Іксджева 70 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИКСДЖЕВА ® (XGEVA ® )

активное вещество: деносумаб; 1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба; 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумаба; вспомогательные вещества: сорбитол (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТХ М05ВХ04.

Механизм действия RANKL существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и при множественной миеломе. Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предотвращая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к снижению количества и ослаблению функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированную раком. Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK остеокластоподобными гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподобные гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз, и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной плотной тканью новой кости.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата Иксджева® каждые 4 недель (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80 % для uNTx/Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предшествующего лечения бифосфонатом или от исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне примерно 80 % поддерживалось вплоть до 49-й недели лечения препаратом Иксджева® (по 120 мг каждые 4 недель (Q4W)).

Иммуногенность

В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к деносумабу у пациентов с развитой стадией рака или гигантоклеточной опухолью костей. При применении иммуноферментного анализа < 1 % пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были позитивными в отношении ненейтрализующих связывающих антител без доказательств нарушенной фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости

Эффективность и безопасность препарата Иксджева® в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недель или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушенной функции почек) после внутривенного введения каждые 4 недель сравнивались в трех рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенно бифосфонат и имевших позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или множественная миелома (исследование 2) и резистентный к кастрации рак предстательной железы (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5931 больного. Пациенты с остеонекрозом челюсти (ОНЧ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не заживали раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в полости рта, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КС). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата Иксджева® по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата Иксджева® в заранее определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КС определялись следующим образом: патологический перелом (позвоночный или непозвоночный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. Препарат Иксджева® снижал риск развития КС и развитие множественных КС (первое и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

Название патологии/ Показатель | Исследование 1, рак молочной железы | Исследование 2, другие солидные опухоли** или множественная миелома | Исследование 3, рак предстательной железы | Распространенный рак (комбинированные данные) Вещество | Иксджева® | золедроновая кислота | Иксджева® | золедроновая кислота | Иксджева® | золедроновая кислота | Иксджева® | золедроновая кислота N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 Первое КС Медиана времени (месяцы) | НД | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 Разница медиан времени (месяцы) | ДВ | 4,2 | 3,5 | 8,2 ОР (95 % ДИ) / СОР (%) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 p-значение не меньшей эффективности/ большей эффективности | < 0,0001 † / 0,0101 † | 0,0007 † / 0,0619 † | 0,0002 † / 0,0085 † | < 0,0001 / < 0,0001 Доля пациентов (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 Первое и последующие КС* Среднее количество / пациенты | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 Коэффициент отношения (95 % ДИ) / СОР (%) | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 p-значение большей эффективности | 0,0012 † | 0,1447 † | 0,0085 † | < 0,0001 ПКС в год | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 Первое КС или ГКЗ Медиана времени (месяцы) | НД | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 ОР (95 % ДИ) /СОР (%) | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 p-значение большей эффективности | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 Первое облучение костей Медиана времени (месяцы) | НД | НД | НД | НД | НД | 28,6 | НД | 33,2 ОР (95 % ДИ) /СОР (%) | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 p-значение большей эффективности | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001

НД – не достигнуто; ДВ – данные отсутствуют; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКС – распространенность костных событий; ОР – отношение рисков; СОР – снижение относительного риска † Скорректированные р-значения представлены из исследований 1, 2 и 3 (первое КС, а также конечные точки первого и последующих КС). * Учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли через ≥ 21 день после предыдущего события. ** Включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Рис. 1. Графики Каплана – Мейера для времени первого КС, возникшего во время исследования

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогрессирование заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в заранее определенном объединенном анализе трех исследований. В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Пост-хок анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) определял общую выживаемость при наличии одного из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легких, множественная миелома и другие). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева® при немелкоклеточном раке легких (отношение рисков [95 % ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при множественной миеломе (отношение рисков [95 % ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и аналогичной в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95 % ДИ] 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностическим факторам и противоопухолевому лечению. В объединенном заранее определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группах препарата Иксджева® и золедроновой кислоты (отношение рисков [95 % ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Влияние на боль

Время до уменьшения боли (то есть снижение на ≥ 2 баллов от исходных значений по шкале оценки боли модифицированного краткого опросника оценки боли [BPI-SF]) было аналогичным для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В пост-хок анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне была больше для препарата Иксджева® по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) (p = 0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой

В международном рандомизированном (1:1) двойном слепом активно контролируемом исследовании препарат Иксджева® сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (исследование 4). В этом исследовании 1718 пациентов с множественной миеломой с по меньшей мере одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата Иксджева® в дозе 120 мг каждые 4 недель (Q4W) или внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недель (коррекция дозы проводилась с учетом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация не меньшей эффективности препарата Иксджева® в отношении появления первого КС по сравнению с золедроновой кислотой. К вторичным конечным точкам относились большая эффективность по времени до первого КС, до первого и последующих КС и общая выживаемость. КС определялись следующим образом: патологический перелом (позвоночный или непозвоночный), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга. В обеих группах исследования 54,5 % пациентов должны были пройти аутологичную трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8 % использовали/планировали использовать новый противомиеломный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первой линии, а 60,7 % уже имели КС ранее. В обеих группах количество пациентов с множественной миеломой на стадии I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент постановки диагноза составляло 32,4 %, 38,2 % и 29,3 % соответственно. Медиана количества введенных доз составила 16 для препарата Иксджева® и 15 – для золедроновой кислоты. Результаты эффективности в исследовании 4 представлены на рисунке 2 и в таблице 2.

Рис. 2. Графики Каплана – Мейера для времени до первого КС, возникшего у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Таблица 2. Результаты эффективности препарата Иксджева® по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Показатель | Иксджева® (N = 859) | Золедроновая кислота (N = 859) Первое КС Количество пациентов с КС (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) Медиана времени до КС (месяцы) | 22,8 (14,7; НО) | 23,98 (16,56; 33,31) Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,98 (0,85; 1,14) Первое и последующие КС Среднее количество событий/пациент | 0,66 | 0,66 Коэффициент отношения (95 % ДИ) | 1,01 (0,89; 1,15) Распространенность костных событий в год | 0,61 | 0,62 Первое КС или ГКЗ Медиана времени (месяцы) | 22,14 (14,26; НО) | 21,32 (13,86; 29,7) Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,98 (0,85; 1,12) Первое облучение костей Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,78 (0,53; 1,14) Общая выживаемость Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,90 (0,70; 1,16)

НО – непригодно для оценивания; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли

Клиническая эффективность и безопасность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости

Безопасность и эффективность препарата Иксджева® исследовались в двух открытых несравнительных исследованиях фазы II (исследования 5 и 6), включавших 554 пациентов, имевших гигантоклеточные нерезектабельные опухоли костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью. Также было проведено проспективное многоцентровое открытое исследование IV фазы (исследование 7), которое предоставило информацию о долгосрочной безопасности для пациентов, завершивших участие в исследовании 6. Препарат Иксджева® вводили подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недель с нагрузочной дозой 120 мг на 8-й и 15-й дни. После прекращения лечения препаратом Иксджева® пациенты переходили к следующей фазе продолжительностью не менее 60 месяцев для дальнейшего наблюдения состояния пациентов с целью оценки безопасности лекарственного средства. Возобновление лечения препаратом Иксджева® в период наблюдения для оценки безопасности допускалось тем участникам исследования, у которых наблюдался начальный ответ на применение препарата Иксджева® (например, в случае рецидива заболевания).

Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Основной конечной точкой исследования был объективный ответ у пациентов, который определялся как элиминация гигантских клеток по меньшей мере на 90 % по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их доля составляла менее 5 % опухолевых клеток), или как отсутствие прогрессирования целевого опухолевого очага, подтвержденное результатами рентгенологического исследования в случае отсутствия данных гистопатологического исследования. Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7 % (95 % ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева®. Критерии ответа на лечение удовлетворяли все 20 пациентов (100 %), у которых были получены данные гистопатологического исследования. Из оставшихся 15 пациентов 10 (67 %) не показали прогрессирования целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 6 включало 535 взрослых или подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости. Возраст 28 пациентов из этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены в одну из трех когорт: в когорту 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, в том числе с метастазами в легкие); в когорту 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, перешедшие в это исследование после участия в исследовании 5. Главная цель заключалась в оценке профиля безопасности деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 – время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя); для когорты 2 – доля пациентов, которым до 6-го месяца не проводили ни одного хирургического вмешательства. По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирование заболевания зафиксировано у 28 из 260 пациентов, получивших лечение (10,8 %). В когорте 2 до месяца 6 не проводили хирургическое вмешательство у 219 из 238 (92,0 % ДИ, 95 % ДИ: 87,8 %, 95,1 %) пациентов, подлежащих оцениванию и получавших лечение препаратом Иксджева®. В когорте 2 у 82 (34,3 %) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство во время исследования не проводилось. В целом полученные результаты эффективности у подростков с созревшей костной системой и взрослых были схожими.

В исследование 7 было привлечено 85 взрослых пациентов, которые ранее участвовали в исследовании 6 и завершили его. Пациентам разрешалось получать деносумаб для лечения гигантоклеточной опухоли кости, все пациенты находились под наблюдением в течение 5 лет. Основной целью было оценить долгосрочный профиль безопасности применения деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Влияние на боль

В заключительном анализе данных в объединенной группе из 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически значимом уменьшении сильной боли (то есть снижении на ≥ 2 баллов от исходного уровня) у 30,8 % пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел наихудший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50 % на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам временно отказалось от обязательства передавать результаты исследований применения препарата Иксджева® во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В исследовании 6 препарат Иксджева® оценивался в подгруппе из 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определялась по завершенному созреванию не менее 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателю массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с неоперабельным заболеванием (N = 14) произошел рецидив во время первоначального лечения. До месяца 6 хирургическое лечение не проходили 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями.

Абсорбция

После подкожного введения биодоступность составляла 62 %.

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путём печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков на отдельные аминокислоты.

Выведение

У пациентов с распространённым раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недель наблюдалось увеличение сывороточной концентрации деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, что соответствует не зависящей от времени фармакокинетике. У лиц с множественной миеломой, получавших 120 мг каждые 4 недель, медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 8 % на 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, получавших 120 мг каждые 4 недель с нагрузочной дозой на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 9 %. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недель, средний период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14–55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых изменений системного воздействия деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (исследованы пациенты с тёмным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы), пола пациента или типов солидных опухолей либо наличия у пациента множественной миеломы. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования были соответствующими в широком диапазоне показателя массы тела.

Линейность/нелинейность

Деносумаб демонстрировал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорциональное увеличение воздействия для доз 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность, вероятнее всего, связана с важным путём выведения, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.

Почечная недостаточность

В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с различной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксджева ® мониторинг функции почек не требуется.

Печеночная недостаточность

Не проводилось специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В целом моноклональные антитела не выводятся путём печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Пациенты пожилого возраста

Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами в целом не наблюдалось различий в отношении безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования препарата Иксджева ® с участием пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей выявили аналогичную эффективность и безопасность как у старших, так и у младших пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Дети

У подростков с созревшей костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, получавших 120 мг каждые 4 недель с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й дни, фармакокинетика деносумаба не отличалась от аналогичных показателей, полученных у взрослых пациентов с гигантоклеточной опухолью костей.

Данные доклинических исследований по безопасности

Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфична, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc. В моделях мышей с костными метастазами эстроген-рецепторпозитивного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака лёгких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное подавление роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или лёгких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных. В исследованиях токсичности однократных и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу и были выше в 2,7–15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не оказывали влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней. В исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в период, эквивалентный первому триместру беременности, дозы деносумаба, приводившие к системному ответу и бывшие выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не вызывали токсического действия на мать или плод в период, эквивалентный первому триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались. В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб во время беременности с системным воздействием, в 12 раз более высоким, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, приводивший к снижению прочности костей, сниженный гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводившая к наблюдаемым нежелательным эффектам, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфатические узлы и прикус осталось, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. У самцов мышей, которые путём генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с подавлением созревания молочных желёз (лобуло-альвеолярное развитие желёз во время беременности) и демонстрировали нарушения образования лимфоузлов. Новорождённые мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорождённых крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг) выше клинической дозы, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики.

Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости (см. подраздел «Фармакодинамика»). Лечение взрослых и подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которую нельзя удалить, или если хирургическая резекция, наиболее вероятно, приведёт к тяжёлым последствиям.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Нелеченая гипокальциемия тяжёлой степени (см. раздел «Особые указания»). Поражения после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, которые не заживают.

Исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева ® применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и при предварительном лечении бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N‑телопептид мочи с поправкой на креатинин, uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии и/или гормональной терапии или при предварительном внутривенном введении бисфосфоната.

Добавка кальция и витамина D. Добавка кальция и витамина D необходима всем пациентам, за исключением пациентов с гиперкальциемией (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипокальциемия. Имеющуюся гипокальциемию необходимо корректировать до начала лечения препаратом Иксджева®. Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение лечения препаратом Иксджева®. Мониторинг уровней кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата Иксджева®, в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемию (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска появления гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента. Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения препаратом Иксджева®, может возникнуть необходимость в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинге уровней кальция. В период пострегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникало в течение первых недель от начала лечения, но могли возникать и позже. Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты на диализе относятся к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровня паратиреоидного гормона увеличивается с увеличением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровней кальция особенно важен для этих пациентов. Остеонекроз челюсти (ОНЧ). У пациентов, получавших препарат Иксджева®, часто сообщалось о возникновении ОНЧ (см. раздел «Побочные реакции»). Начало лечения/новый курс лечения должен быть отложен у пациентов с незаживающими открытыми поражениями мягких тканей в ротовой полости. Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза/риск перед началом применения деносумаба. При оценке риска развития ОНЧ у пациента следует учитывать следующие факторы риска: · эффективность лекарственного средства, вызывающего торможение костной резорбции (более высокий риск при применении сильнодействующих лекарственных средств), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и суммарная доза лекарственных средств, применявшихся для торможения костной резорбции; · рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатия, инфекция), курение табака; · сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; · плохая гигиена ротовой полости, заболевания пародонта, плохо прилегающие зубные протезы, наличие стоматологического заболевания, инвазивное стоматологическое вмешательство (например удаление зуба). Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену ротовой полости, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие или прорывающиеся язвы, во время лечения деносумабом. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры нужно проводить только после тщательного рассмотрения, таких процедур следует избегать непосредственно перед началом введения препарата Иксджева®. План ведения отдельных пациентов, у которых развился ОНЧ, должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащего врача и стоматолога или челюстно-лицевого хирурга, имеющего опыт лечения ОНЧ. Временное прекращение лечения препаратом Иксджева® необходимо рассматривать до момента завершения болезни и по возможности уменьшать провоцирующие факторы. Остеонекроз наружного слухового прохода. При применении деносумаба сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможными факторами риска этого воспаления являются использование стероидов и химиотерапия, а также локальные факторы риска, такие как инфекции и травмы. Вероятность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы со стороны органов слуха, в т.ч. хронические инфекции уха. Атипичные переломы бедра. Об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, получавших деносумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или без нее в субтрохантерной или диафизарной области бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных фармацевтических средств (например бифосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Нужно рассмотреть отмену препарата Иксджева® для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Во время лечения деносумабом пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами следует проверять на наличие неполного перелома бедра. Гиперкальциемия после прекращения применения препарата у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, а также с растущей костной системой. О клинически значимой гиперкальциемии, требовавшей госпитализации и осложнявшейся острым поражением почек, сообщалось при применении препарата Иксджева® у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей через недели или месяцы после прекращения лечения. После прекращения лечения необходимо контролировать пациентов на возникновение признаков и симптомов гиперкальциемии с периодическим определением уровня кальция в сыворотке крови и повторной оценкой необходимости дополнительного применения препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Иксджева® не рекомендуется пациентам с развивающейся костной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось о клинически существенной гиперкальциемии у этой группы пациентов, возникавшей через промежуток времени от недель до месяцев после прекращения применения препарата. Другие патологии. Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом). Пациенты, получающие препарат Иксджева®, не должны одновременно применять бифосфонаты. Злокачественность гигантоклеточной опухоли или прогрессирование метастазированием возникает нечасто и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получающих препарат Иксджева®. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Этот лекарственный препарат содержит сорбитол. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять этот лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Достаточных данных о применении деносумаба беременным женщинам нет. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Препарат Иксджева ® не рекомендуется к применению беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Иксджева ® и не менее 5 месяцев после него. Любые эффекты препарата Иксджева ® , вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела в большем объёме проходят через плаценту по мере развития беременности, при этом наибольшее количество проходит в третьем триместре.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли деносумаб с грудным молоком человека. Не может быть исключён риск для новорождённых/грудных детей. Исследования на мышах с нокаутом гена показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желёз, приводя к нарушению лактации после родов (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Необходимо принять решение либо об отказе от грудного вскармливания, либо об отказе от терапии препаратом Иксджева ® , учитывая пользу грудного вскармливания для новорождённого/грудного ребёнка и пользу лечения препаратом Иксджева ® для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямых или непрямых вредных воздействий на репродуктивную функцию (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Препарат Иксджева ® не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Иксджева ® следует применять под наблюдением врача. Дозирование. Необходимо ежедневное добавление в пищевой рацион не менее 500 мг кальция и 400 МО витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Предупреждение костных событий у взрослых с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости. Рекомендованная доза препарата Иксджева ® составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недель в область бедра, брюшной стенки или плеча. Гигантоклеточная опухоль кости. Рекомендованная доза препарата Иксджева ® 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недель в область бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8 и 15 дни лечения в течение первого месяца лечения. Пациенты в исследовании фазы II, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли кости, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции согласно протоколу исследования. Необходимо регулярно оценивать состояние пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, которое контролируется препаратом Иксджева ® , эффект от прерывания или временного прекращения лечения не оценивался, however ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по проверке уровня кальция, раздел «Побочные реакции» и подраздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность применения деносумаба пациентам с печеночной недостаточностью не исследовались (см. подраздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Для подкожного введения. · Перед введением препарата Иксджева ® раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковоподобных частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет. · Не встряхивать. · Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 °C) и вводить препарат медленно. · Вводить весь содержимое флакона. · Для введения деносумаба рекомендуется игла калибра 27. · Не вводить иглу во флакон повторно. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения препарата Иксджева ® детям (в возрасте до 18 лет) не оценивались, за исключением подростков с созревшей костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости. Препарат Иксджева ® не рекомендуется для применения детям (в возрасте до 18 лет), кроме подростков с созревшей костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости (см. раздел «Особенности применения»). Лечение подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которую нельзя удалить или если хирургическая резекция, вероятно, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых. Подавление лиганда RANK/RANK (RANKL) (лиганд рецептора – активатора нуклеарного фактора каппа В) в исследованиях на животных сочеталось с подавлением роста костей и отсутствием прорезывания зубов; эти изменения были частично обратимыми после прекращения подавления RANKL (см. подраздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Опыта передозировки в клинических исследованиях нет. Препарат Иксджева ® вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недель и 120 мг каждые 3 недель.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности един при всех утвержденных показаниях для лекарственного средства Иксджева®. Очень часто сообщалось о гипокальциемии, возникавшей после введения препарата Иксджева®, главным образом в течение первых двух недель. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций»). Как правило, снижение уровней кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Иксджева® был скелетно‑мышечный боль. У пациентов, получавших препарат Иксджева®, часто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Сводная таблица побочных реакций

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в четырех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы II, а также при пострегистрационном применении (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения и классу систем органов побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, с миеломной болезнью или гигантоклеточной опухолью кости

Класс систем органов по MedDRA | Категория частоты возникновения | Побочные реакции Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы) | Часто | Новое первичное злокачественное новообразование 1 Нарушения со стороны иммунной системы | Редко | Повышенная чувствительность к препарату 1; анафилактическая реакция 1 Нарушения со стороны метаболизма и питания | Очень часто | Гипокальциемия 1, 2 | Часто | Гипофосфатемия | Нечасто | Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости 3 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Диспноэ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея | Часто | Удаление зубов Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Гипергидроз | Нечасто | Лишаевидные высыпания, вызванные лекарственным средством 1 Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто | Скелетно-мышечная боль 1 | Часто | Остеонекроз челюсти 1 | Нечасто | Атипичный перелом бедра 1 | Частота неизвестна | Остеонекроз наружного слухового прохода 3, 4 1

2 См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций». 3 См. подраздел «Другие особые группы пациентов». 4 См. раздел «Особенности применения». Эффект, характерный для данного класса лекарственных средств.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Более высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в клинических исследованиях предотвращения ПК у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с пациентами, получавшими золедроновую кислоту. Наибольшая частота развития гипокальциемии наблюдалась в ходе исследования фазы III у пациентов с миеломной болезнью. Случаи гипокальциемии встречались у 16,9 % больных, получавших препарат Иксджева®, и у 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение уровня сывороточного кальция 3 степени возникало у 1,4 % и 0,6 % пациентов, применявших препарат Иксджева® и золедроновую кислоту соответственно, а 4 степени – у 0,4 % и 0,1 % соответственно. В трех клинических исследованиях фазы III с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось у 9,6 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 5,0 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало у 2,5 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 1,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало у 0,6 % пациентов, получавших препарат Иксджева®, и у 0,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»). В двух клинических исследованиях фазы II с одной группой участников о гипокальциемии сообщалось у 5,7 % пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной. В период пострегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникало в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгацию интервала QT, тетанию, судороги и нарушения психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при более длительном воздействии препарата; ОНЧ также диагностировался после прекращения лечения препаратом Иксджева®, при этом большинство случаев возникало в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, требующими хирургического вмешательства, незажившими ранами после стоматологического/хирургического вмешательства в полости рта или пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований. Более высокая частота возникновения ОНЧ наблюдалась в ходе клинических исследований предотвращения ПК у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с золедроновой кислотой. Наибольшая частота возникновения ОНЧ была в исследовании фазы III у пациентов с миеломной болезнью. В двойном слепом периоде лечения этого исследования ОНЧ был подтвержден у 5,9 % пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. На момент завершения двойного слепого периода терапии исследования скорректированная для показателя пациент‑год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЧ в группе препарата Иксджева® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52) составила 2,0 на 100 пациенто‑лет в течение первого года лечения, 5,0 – второго года и 4,5 в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составила 18,7 месяца (диапазон: 1–44). В первичных периодах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЧ был подтвержден у 1,8 % больных, получавших препарат Иксджева® (средняя продолжительность воздействия 12 месяцев; диапазон: 0,1–40,5), и у 1,3 % больных, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. У большинства пациентов с подтвержденным ОНЧ (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или установка зубных протезов. Большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию. Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или простаты включали расширенный период лечения препаратом Иксджева® (средняя общая продолжительность воздействия 14,9 месяца; диапазон: 0,1–67,2). ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы или простаты во время расширенного периода лечения. Скорректированная для показателя пациент‑год частота возникновения подтвержденных случаев ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто‑лет в течение первого года лечения, 3,7 – во время второго года и 4,6 – в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составила 20,6 месяца (диапазон: 4–53). Данные нерандомизированного ретроспективного обсервационного исследования с участием 2877 пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение препаратом Иксджева® или золедроновой кислотой в Швеции, Дании и Норвегии, показали, что 5-летняя частота возникновения подтвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4, 7,3; медиана времени наблюдения: 20 месяцев [диапазон 0,2–60]) в когорте пациентов, получавших Иксджеву®, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8, 2,3; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,1–60]) в отдельной когорте применения золедроновой кислоты. Пятилетняя частота возникновения ОНЧ у пациентов, перешедших на лечение препаратом Иксджева® после приема золедроновой кислоты, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2, 10,0; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,2–60]). В клиническом исследовании фазы III у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева® не показан к применению) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорректированная для показателя пациент‑год частота подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто‑лет в течение первого года лечения, 3,0 – в течение второго года и 7,1 – в последующие годы. В долгосрочном открытом клиническом исследовании фазы II у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. подраздел «Фармакодинамика») ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, в том числе у одного подростка (медиана количества доз: 34; диапазон: 4–116). На момент завершения исследования медиана продолжительности участия в исследовании, в том числе в фазе последующего наблюдения, составила 60,9 месяца (диапазон: 0–112,6). Скорректированная для показателя пациент‑год общая частота подтвержденного ОНЧ составила 1,5 на 100 пациенто‑лет (0,2 на 100 пациенто‑лет в течение первого года лечения, 1,5 – в течение второго года, 1,8 – третьего года, 2,1 – четвертого года, 1,4 – в течение пятого года и 2,2 – в последующие годы). Медиана времени до возникновения ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11–96). Исследование 7 было проведено для продолжения наблюдения в течение дополнительных 5 или более лет за пациентами с гигантоклеточной опухолью кости, получавшими лечение в рамках исследования 6. ОНЧ был зарегистрирован у 6 пациентов (11,8 %) из 51 пациента, получавших лечение, в котором среднее общее количество деносумаба составило 42 доз. Три из этих случаев ОНЧ были медицински подтверждены.

Реакции повышенной чувствительности, связанные с приемом препарата. В условиях пострегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева®, сообщалось о возникновении повышенной чувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших препарат Иксджева®, нечасто сообщалось об атипичных переломах бедра, риск возникновения которых возрастал с увеличением продолжительности лечения. Эти явления возникали во время лечения и до 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). В программе клинических исследований гигантоклеточной опухоли кости атипичные переломы бедра часто наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Иксджева®. В исследовании 6 частота подтвержденных случаев атипичных переломов бедра составила 0,95 % (5/526) у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. В последующем исследовании 7 частота подтвержденных случаев атипичных переломов бедра составила 3,9 % (2/51) у пациентов, получавших деносумаб.

Скелетно‑мышечная боль. В условиях пострегистрационного применения о скелетно‑мышечной боли, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева®. В клинических исследованиях о скелетно‑мышечной боли очень часто сообщалось в группах деносумаба и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата это приводило нечасто.

Новое первичное злокачественное новообразование. На первичных этапах двойного слепого лечения из четырех активных контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, первичные злокачественные новообразования наблюдались у 54 из 3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Иксджева® (медиана применения 13,8 месяца; диапазон: 1,0–51,7), и 33 из 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана применения 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8). Кумулятивная частота через один год составила 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты. Не было выявлено ни одного явления, связанного с лечением, для отдельных видов рака и рака с распределением по группам. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости частота новых злокачественных новообразований, как в костях, так и вне их, составила 3,8 % (20/526) в исследовании 6. В последующем исследовании 7 частота составила 11,8 % (6/51) у пациентов, получавших деносумаб.

Лишаевидные высыпания, вызванные лекарственным средством. Лишаевидные высыпания, вызванные лекарственным средством (например реакции, похожие на красный плоский лишай), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Дети

Препарат Иксджева® изучался в открытом исследовании с участием 28 подростков с созревшей костной системой, имевших гигантоклеточную опухоль кости. На основании этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным таковому у взрослых. В пострегистрационный период сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии после прекращения лечения у детей (см. раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) или пациентов на диализе наблюдался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения препаратом Иксджева® возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака у 19 % пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) и у 63 % пациентов, находившихся на гемодиализе, возникала гипокальциемия, несмотря на прием кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически существенной гипокальциемии составила 9 %. Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших препарат Иксджева®, и имевших почечную недостаточность тяжелой степени или находившихся на диализе. Мониторинг уровней кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему.

3 лет.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника лекарственное средство Иксджева ® можно хранить при комнатной температуре (до 25 °С) в оригинальной упаковке не более 30 дней и следует использовать в течение этих 30 дней. Несовместимость. Поскольку исследования по совместимости с другими средствами не проводились, это лекарственное средство нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами.

По 1,7 мл (70 мг/мл) раствора для инъекций во флаконе, изготовленном из стекла типа I (соответствует требованиям Европейской фармакопеи), с фторполимерной ламинированной эластомерной пробкой и алюминиевым обжимом с защитным пластиковым колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Амджен Европа Б.В. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.