Іфосфамід 1 г, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИФОСФАМИД (IFOSFAMIDE)

действующее вещество: ифосфамид; 1 флакон содержит 1 г ифосфамида.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белая лиофилизированная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта. Код АТХ L01A A06.

Ифосфамид – цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родствен азотистому ипириту и является синтетическим аналогом циклофосфамида. Ифосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo преимущественно в печени благодаря микросомальным ферментам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболита изоифосфамида-лост. Акролеин вызывает уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным путём метаболизма является окисление и дealкилирование боковых цепей хлорэтила. Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Преимущественная точка атаки – фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования являются разрыв и сшивка поперечных связей нитей ДНК. В клеточном цикле прохождение через фазу G 2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определённой фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла. Нельзя исключать перекрёстную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Существует линейная зависимость между концентрацией в плазме крови и введённой дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови низкое. Объём распределения примерно соответствует объёму жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид обнаруживается в органах и тканях через несколько минут. Ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер в неизменённом виде, в отношении активных метаболитов этот вопрос всё ещё дискутируется. Нет подтверждённых данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Ввиду тератогенности ифосфамида, подтверждённой исследованиями на животных, и его структурного сходства с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов. Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6―2,4 г/м 2 поверхности тела/сутки в течение трёх дней подряд – 57 %, а при введении высокой разовой дозы 3,8―5 г/м 2 поверхности тела – 80 % введённой дозы выводится в форме метаболитов или неизменённого ифосфамида в течение 72 часов. Количество невыведенного метаболизированного ифосфамида достигает 15 % и 53 % соответственно. Клинические характеристики.

Опухоли яичек. В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространёнными опухолями II―IV стадии по классификации TNM (международная классификация злокачественных опухолей) (семиномы и несеминомы), недостаточно отвечавших или совсем не отвечавших на первичную химиотерапию. Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки). Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путём или радиационной терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии. Рак молочной железы. Как паллиативная терапия распространённого резистентного или рецидивирующего рака молочной железы. Немелкоклеточная бронхиальная карцинома. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями. Мелкоклеточная бронхиальная карцинома. В составе комбинированной химиотерапии. Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому). Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургического и радиационного лечения. Саркома Юинга. В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии. Неходжкинские лимфомы. В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, недостаточно отвечавших или совсем не отвечавших на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями. Болезнь Ходжкина. Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее 1 года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

Ифосфамид противопоказан пациентам: с гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов и других компонентов лекарственного средства; с тяжёлым нарушением функции костного мозга (особенно пациентам, которые ранее проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиационную терапию); · с воспалением мочевого пузыря (циститом); · с нарушением функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей; · с острыми инфекциями; в период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Плановое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. Состояние пациентов, получающих такие комбинации, необходимо тщательно контролировать на предмет появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства. Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать на предмет потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата. Следует учитывать усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или лучевой терапией, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом. Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. При введении живых вакцин могут развиться вакциноиндуцированные инфекции. Производные кумарина: о повышении INR (повышении международного нормализованного отношения) сообщали у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровотечения. Одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида. Кумулятивное воздействие на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяется одновременно, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, седативными средствами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью при ифосфамидиндуцированной энцефалопатии, а при возможности вовсе их отменить. Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины. При проведении предшествующего или сопутствующего лечения необходимо учитывать возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов). Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС- и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб. Индукторы печёночных и внепечёночных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома P450). Необходимо учитывать возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), при проведении предшествующего или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут вызвать развитие лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином – цисплатининдуцированная потеря слуха может ухудшиться при сопутствующей терапии ифосфамидом; натализумабом. Повышение кардиотоксичности может быть результатом одновременного действия ифосфамида и, например, антрациклинов, облучения области сердца. Повышение лёгочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов). Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря. Повышенный терапевтический эффект и токсичность при сопутствующем применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус). Потенцирование миорелаксирующего действия суксаметония. Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть ифосфамидиндуцированной тошноты и рвоты. Доцетаксел: о увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщали, когда ифосфамид применяли до инфузии доцетаксела. Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана. Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций во время лучевой терапии. Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. При развитии нежелательных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозирования или прекращении лечения. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение ифосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунных реакций, что может привести к развитию тяжёлых инфекционных заболеваний. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида. Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии. Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается. Развития тяжёлой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, которые ранее получали лечение и/или получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксичные препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении одной высокой дозы по сравнению с фракционным введением препарата. Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов со сниженной функцией почек. Иммуносупрессия тяжёлой степени приводила к развитию серьёзных, иногда с летальным исходом инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщали в связи с применением ифосфамида, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции. Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщали о реактивации различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания необходимо лечить надлежащим образом. В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (на усмотрение лечащего врача) проведение антимикробной профилактики. При развитии нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина необходимо определять перед каждым применением препарата и через определённые промежутки времени после применения препарата. Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с тяжёлыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжёлой степени и при наличии инфекции. Энцефалопатия и токсическое воздействие на ЦНС. Применение ифосфамида может вызвать энцефалопатию и другие нейротоксические эффекты. Токсическое воздействие на ЦНС, вызванное ифосфамидом, может проявляться в течение нескольких часов или дней после приёма и в большинстве случаев проходит в течение 48–72 часов после отмены ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление бывает неполным. Сообщалось о летальных исходах токсического воздействия на ЦНС. Если развивается нейротоксичность, применение ифосфамида следует прекратить. Симптомы нейротоксичности могут включать: спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечёткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи и судороги. Токсическое воздействие на ЦНС, вероятно, зависит от дозы. Факторы риска развития энцефалопатии, вызванной ифосфамидом, включают гипоальбуминемию, нарушение функции почек, снижение работоспособности, заболевания органов малого таза (например, наличие опухоли внизу живота, массивное заболевание органов брюшной полости) и предшествующее или сопутствующее нефротоксическое лечение, в частности цисплатином. При риске токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Ввиду наличия потенциала к развитию дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), и другие вещества, действующие на ЦНС (такие как алкоголь), следует применять с особой осторожностью или, если необходимо, их применение следует прекратить при развитии энцефалопатии, индуцированной ифосфамидом. Пациенты, получающие лечение ифосфамидом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов энцефалопатий, особенно если они имеют повышенный риск развития энцефалопатий. Для лечения и профилактики энцефалопатий, вызванных ифосфамидом, можно применять метиленовый синий. Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями. Проявления кардиотоксичности, о которых сообщали при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа QRS-сегмента и изменения ST-сегмента или Т-волны; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз. Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальными исходами. Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предшествующее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами или лучевой терапией в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек. Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с существующими ранее заболеваниями сердца. Почечная и уротелиальная токсичность. Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие. Клубочковую и тубулярную функции почек необходимо оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения. Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности. Следует применять, как показано, соответствующую заместительную терапию. Нефротоксические эффекты. Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом. Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида очень частые. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых. Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу. При применении ифосфамида сообщали о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут проявиться канальцевые повреждения. Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, оставаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, вторичной по отношению к лечению ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом. Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями почечной функции, существовавшими ранее; предшествующим или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводили облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия. Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с ранее существовавшими нарушениями функции почек или со сниженным резервом нефронов. Уротелиальные эффекты. Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно уменьшить путём профилактического применения месны. Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включают геморрагический цистит (в том числе тяжёлые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжёлой, признаки уротелиального раздражения (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение ёмкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазий, рецидивирующей гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря. Были зарегистрированы случаи пиелита и уретерита вследствие применения циклофосфамида. Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови, в результате применения ифосфамида. При применении циклофосфамида сообщали о случаях уротелиальной токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований. Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться. Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении отдельных высоких доз по сравнению с фракционным введением препарата. Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения разовой дозы ифосфамида. Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения препаратом Ифосфамид, лечение следует прервать до нормализации состояния пациента. Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевыводящих путей (см. раздел «Противопоказания»). С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна. Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей. Лучевая терапия в прошлом или сопутствующе применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом. Если во время проведения лечения наступает беременность, женщина должна пройти генетическое обследование. Продолжительность контрацепции после завершения курса химиотерапии должна определяться прогнозом по основному заболеванию и желанием иметь ребёнка. Также следует провести генетическое обследование. Мужчинам рекомендуется использовать надёжные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии. Мужчин до лечения препаратом Ифосфамид информируют о возможности криоконсервации спермы. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что воздействие препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать при предполагаемом зачатии или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев. Влияние на фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у обоих полов. Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желёз во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой. Пациентки женского пола. У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщали о случаях аменореи. Кроме того, при применении циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщали о случаях олигоменореи. Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста. У девочек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла. У девочек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии восстанавливается способность к зачатию. Девочки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы. Пациенты мужского пола. У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия. Половая функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются. У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия. Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии. Лёгочная токсичность. При лечении ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза лёгких. Также сообщали о других формах лёгочной токсичности. Были зарегистрированы случаи лёгочной токсичности, приводившей к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальным исходам. Вторичные злокачественные новообразования. Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдалённых осложнений. Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщали после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы. Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии. О возникновении злокачественных новообразований также сообщали после воздействия in utero циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов. Веноокклюзионная болезнь печени. При применении химиотерапии, включавшей ифосфамид, сообщали о случаях веноокклюзионной болезни печени; это заболевание также является известным осложнением при применении циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов. Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрёстная чувствительность. В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций. Поступали сообщения о перекрёстной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов. Нарушение заживления ран. Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран. Алопеция. Алопеция является очень распространённым, дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида. Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения. Волосы могут вырасти вновь, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету. Тошнота и рвота. Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту. Для профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо учитывать современные инструкции по применению противорвотных лекарственных средств. Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты. Стоматит. Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта). Для профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо учитывать современные инструкции. Паравенозное введение препарата. Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая происходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низок. В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также следует принять других мер при необходимости. Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов. Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Для пациентов, которым требуется проведение диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа. Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени, особенно тяжёлой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может уменьшить эффективность лечения ифосфамидом. Наличие у пациента нарушения функции печени необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы. Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс необходимо исключить или устранить до начала лечения. Как и все цитотоксические препараты, Ифосфамид в целом следует применять с осторожностью ослабленным пациентам или пациентам пожилого возраста, а также пациентам, ранее получавшим лучевую терапию. Особая осторожность также показана пациентам с ослабленным иммунным барьером, например, при сахарном диабете или хронических нарушениях со стороны печени или почек. Состояние пациентов с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами и/или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.

Беременность. Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам. Существуют лишь очень ограниченные данные о лечении ифосфамидом в период беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорождённых были зарегистрированы после применения в период беременности режимов химиотерапии, включавших ифосфамид. Многочисленные врождённые отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение I триместра беременности. Данные, полученные в ходе исследований на животных циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, подвергавшиеся воздействию препарата на любом из этапов их созревания. Кроме того, сообщалось, что воздействие циклофосфамида приводило к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение I триместра беременности) и таким эффектам у новорождённых, как лейкопения, панцитопения, тяжёлая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит. Ввиду результатов исследований на животных, сообщений о случаях у людей, а также данных о механизме действия вещества применение ифосфамида в период беременности, особенно в I триместре, не рекомендуется. В каждом отдельном случае необходимо взвесить пользу лечения и возможные риски для плода. Обязательно показана консультация врача о прерывании беременности при жизненных показаниях для лечения пациентки в I триместре беременности. После I триместра беременности, если химиотерапия не может быть отложена и ребёнок желаем, необходимо предоставить всю информацию о низком, но не исключённом риске развития врождённых пороков у ребёнка. Если ифосфамид применяется в период беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Кормление грудью. Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан в период кормления грудью. Фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у обоих полов. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойкую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков в препубертатном периоде. Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы. Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное воздействие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом. Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии. Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употреблении алкоголя.

Ифосфамид вводит только опытный врач-онколог, имеющий опыт применения этого препарата. Дозу следует подбирать индивидуально. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учётом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови. В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или увеличение интервалов между проведением лечения. Там, где это показано, применение гемопоэзстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэзстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозирования. Информацию о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»). Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна. Рекомендуемые дозы. Фракционное применение препарата является наиболее распространённым для проведения монотерапии взрослым пациентам. Фракционное введение: 1,2―2,4 г/м 2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение 5 дней подряд в виде внутривенной инфузии. Вводить внутривенной инфузией в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объёма введения. Пролонгированная инфузия: 5 г/м 2 поверхности тела (=125 мг/кг массы тела), в виде высокой разовой дозы обычно следует вводить путём 24-часовой пролонгированной инфузии. Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м 2 поверхности тела (=200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой разовой дозы может привести к более тяжёлой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности. Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамида, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата. Циклы терапии можно повторять каждые 3―4 недели. Интервалы между циклами зависят от восстановления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов. Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследования анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств с учётом всех возможных нежелательных влияний препаратов на ЦНС при их применении в сочетании с ифосфамидом. При появлении лихорадки и/или развитии лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. При появлении нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удалённой почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, ранее получавшим нефротоксичные препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены. Вследствие своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать. Особые рекомендации по дозированию. Пациенты пожилого возраста. Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Необходимо усилить внимание к развитию токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата. Пациенты с нарушенной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата таким пациентам. Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Для пациентов, которым требуется проведение диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа. Пациенты с нарушенной функцией печени. У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведёт к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы. Рекомендации по снижению дозы пациентам с миелосупрессией. Количество лейкоцитов/л Количество тромбоцитов/л Доза > 4 х 10 9 /л > 100 г/л 100 % плановой дозы 4 х 10 9 /л – 2,5 х 10 9 /л 100 г/л – 50 г/л 50 % плановой дозы < 2,5 х 10 9 /л < 50 г/л Лечение откладывать до нормализации показателей или врач принимает индивидуальное решение. При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксичными препаратами режим дозирования необходимо адаптировать при необходимости. Примечание. Учитывая уротоксический эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить до нормализации состояния пациента. Приготовление раствора для инфузий. При приготовлении раствора Ифосфамида следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами. Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда следует использовать водонепроницаемые перчатки. Если произошёл контакт раствора ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно следует промыть кожу водой с мылом или промыть слизистые оболочки большим количеством воды. Для приготовления 4 % готового раствора препарата сухой порошок растворить в 25 мл воды для инъекций. При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение ½―1 минуты после добавления растворителя. Если полного растворения не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут. Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо проверять визуально на присутствие твёрдых частиц и изменение окраски. Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено. Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объём раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительностью 30―60 минут, и до 500 мл для инфузии, продолжительностью 1―2 часов. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы ифосфамида общую дозу (5 г/м 2) рекомендуется разводить в трёх литрах 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора NaCl.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять те же дозы, что рекомендованы для взрослых.

Специфического антидота ифосфамиду не известно, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ. Серьёзные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. раздел «Особенности применения»). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. При тяжёлой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. При тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Тяжёлая форма геморрагического цистита может развиваться при отсутствии или недостаточности профилактических мер. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны. Примечание. Никакого риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксическое действие ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Побочные реакции и частота, приводимые ниже, основаны на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м 2 на курс. Частота развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), ч астота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: часто – инфекции*; нечасто – пневмония; частота неизвестна – сепсис (септический шок)**. Новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы): нечасто – вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна – лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечноклеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия****, лейкопения 1, нейтропения, тромбоцитопения 2, анемия 3; частота неизвестна – гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорождённых, метгемоглобинемия. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна – ангионевротический отёк**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница. Эндокринные расстройства: редко – синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Со стороны обмена веществ и питания: часто – метаболический ацидоз, анорексия; редко – гипонатриемия, задержка воды; очень редко – гипокалиемия; частота неизвестна – синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия. Психические расстройства: нечасто – галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна – панические атаки, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифrenия, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия. Со стороны нервной системы: очень часто – токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто – сонливость, нарушения памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко – мозжечковый синдром, судороги**; очень редко – кома, полинейропатия; частота неизвестна – нейротоксичность 3,4 (дизартрия, эпилептоидный статус, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушения походки, недержание анального сфинктера). Со стороны органов зрения: редко – нарушения зрения; частота неизвестна – нечёткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаза. Со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна – глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах. Со стороны сердца: нечасто – кардиотоксичность 6 (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна – аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, пальпитация, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (сегмент ST, сегмент Т, QRS-комплекс). Со стороны сосудов: нечасто – артериальная гипотензия 7, риск кровотечения; очень редко – флебит 10; частота неизвестна – тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром утечки капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – интерстициальный пневмонит, интерстициальный лёгочный фиброз** (проявляющийся как лёгочный фиброз), отёк лёгких**; частота неизвестна – остановка дыхания**, острый респираторный синдром**, лёгочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; нечасто – диарея, стоматит, запор; очень редко – панкреатит; частота неизвестна – тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, изъязвление слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – нарушения функции печени, гепатотоксичность 8; частота неизвестна – гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; редко – папулёзная сыпь, дерматит; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отёк лица, петехии, высыпания, макулёзные высыпания, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко – рахит, остеомаляция; частота неизвестна – рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто – гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункция 10, нарушения структуры почек; часто – нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто – недержание мочи; редко – гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко – синдром Фанкони; частота неизвестна – острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Беременность, послеродовый период и перинатальное состояние: часто – нарушения сперматогенеза; нечасто – недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко – азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна – бесплодие, преждевременная менопауза, нарушения функции яичников, повышение уровня гонадотропина в крови. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: редко – гипераминоацидурия; частота неизвестна – задержка роста плода. Врождённые, семейные и генетические нарушения: очень редко – повышенная реакция на облучение. Общие расстройства и местные реакции: очень часто – лихорадка; часто – нейтропеническая лихорадка, слабость; нечасто – утомляемость; частота неизвестна – недомогание, полиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отёк, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб. * Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции. ** В том числе с летальным исходом. *** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз. **** Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга. ***** В том числе отёки, воспаление, боль, эритема, болезненность, зуд. 1 Термины, касающиеся побочных реакций, которые были зарегистрированы в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже. 2 Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом. 3 Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита. 4 Сообщалось о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом. 5 Токсическое воздействие на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялось следующими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушения воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая утрата рефлексов ствола мозга, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи. 6 Сообщалось о случаях кардиотоксичности, проявлявшейся в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отёка лёгких. Сообщалось о случаях с летальным исходом. 7 Сообщалось о случаях гипотензии, приводившей к шоку и летальному исходу. 8 Сообщалось о случаях гепатотоксичности, проявлявшейся в виде повышения активности печёночных ферментов, а именно – сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышения уровней билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома. 9 Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и полакиурия. 10 Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышения уровня креатинина в сыворотке крови, увеличения уровня азота мочевины крови, снижения клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышения клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, повреждения паренхимы почек, ферментурии, цилиндрурии, протеинурии. 11 Включает случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок. 12 Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. На данный момент неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут снижать стабильность ифосфамида.

По 1 г лиофилизата во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедиз Лимитед/Venus Remedies Limited.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-I (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.