Єврофеб 120 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЕВРОФЕБ (EUROFEB)

действующее вещество: фебуксостат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 12 0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; лактоза безводная; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт (Е 1203), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол 3350) (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, двояковыпуклые, от бледно-желтого до желтого цвета, с гравировкой «80» или «120» на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

Средства для лечения подагры. Средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путём селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной мере подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и безопасность Подагра Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе 3 трёх основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и поддерживал её на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»). Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным двойным слепым, многоцентровым длительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациентов: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1). Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным двойным слепым, многоцентровым длительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов – фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности. Таблица 1 Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трёх последних ежемесячных визитов Исследование Фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки 1 APEX (28 недель) 48 % * (n=262) 65 % *, # (n=269) 22 % (n=268) FACT (52 недели) 53 % * (n=255) 62 % * (n=250) 21 % (n=251) Объединённые результаты 51 % * (n=517) 63 % *, # (n=519) 22 % (n=519) 1 Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в процессе анализа были объединены. * p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг. При применении фебуксостата снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке было быстрым и длительно сохранялось. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3. Рисунок 1 Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединённых опорных исследований (фаза 3) Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раз превышала максимальную рекомендованную. Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере 65 % пациентов имели нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % – для фебуксостата 80 мг и 42 % – для аллопуринола 300/200 мг соответственно. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек В исследовании APEX оценивали эффективность применения препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (то есть с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группе с фебуксостатом у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелыми нарушениями функции почек). Ассоциированное с этим исследование, проведённое с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек, по данным проспективного анализа CONFIRMS, показало, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести (65 % испытуемых). Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл. Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута в подгруппе с фебуксостатом у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31 % (72/230). Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры. Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 до 55 % пациентов проводили лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24– 28 недель), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо). Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг). Доля пациентов, которые нуждались в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл по сравнению с группами, у которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20 – 24 недели по 49–52 неделю). Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось. Долгосрочные расширенные открытые исследования Исследование EXCEL (C02-021). Исследование EXCEL было трёхлетним открытым многоцентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трёхкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования. Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91 % и 93 % пациентов, которые изначально применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6,0 мг/дл на 36-м месяце). По данным трёхлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, которым требовалось лечение приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (то есть более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует). У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита. Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним открытым многоцентровым расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившимся с участием пациентов, которые завершили 4-недельный приём фебуксостата в двойном слепом дозировании в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые получали изначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81–100 %) для каждой из групп по дозе фебуксостата. В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения показателей печени (5,0 %). Частота данных изменений была сходна с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационные долгосрочные исследования Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные неблагоприятные сердечно-сосудистые события), состоящих из нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией. Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом намерения лечить (ITT), включающим всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования. Всего 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение досрочно, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования. Всего 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092). Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [HR] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [CI] 0,89–1,21). При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ЧСС 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола, то есть нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ЧСС 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ЧСС 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и неотложной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ЧСС 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26). Частота летальности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ЧСС 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе (см. раздел «Особенности применения»). Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимыми для фебуксостата и аллопуринола. Исследование FAST было проспективным рандомизированным открытым исследованием с маскированием конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гипер урикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (то есть пациенты в возрасте от 60 лет и хотя бы с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, которые соответствовали критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если было нужно, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, которые получали максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения или фебуксостатом, или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в составную конечную точку Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), в том числе: - госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры; - нелетальный инсульт; - летальный исход в результате сердечно-сосудистого осложнения. Первичный анализ основывался на подходе, учитывающем данные пациентов, которые получали лечение. Всего были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и 3065 — аллопуринол. В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, с скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95 %, ДИ: 0,70, 1,03), р ˂0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не продемонстрировал существенной разницы между группами лечения: 635 (9,5 %) пациентов с событиями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов с событиями в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74-1.42); р = 0,202. Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением летальности от ССЗ или по другим причинам как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше летальных исходов (62 летальных случаев от ССЗ и 108 летальных случаев по другим причинам), чем в группе аллопуринола (82 летальных случаев от ССЗ и 174 летальных случаев по другим причинам). При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал наилучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола) [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичными конечными точками являлись площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA 1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с первого по восьмой день каждая. В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA 1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приёме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Кроме того, средний уровень мочевой кислоты в сыворотке был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учётом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтверждённого СЛП не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома лизиса опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острой тяжелой ГПМ, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют. Фармакокинетика У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часов накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Всасывание. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по меньшей мере на 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC – на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объём распределения в равновесном состоянии (V ss /F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9. Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %). Почечная недостаточность При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений C max фебуксостата у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: с 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений C max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводили.

Возраст При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол При многократном пероральном применении фебуксостата C max и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше соответственно, чем у мужчин. Однако C max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожими для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики Показания ЕВРОФЕБ в дозе 80 мг и 120 мг Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

ЕВРОФЕБ в дозе 120 мг Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

ЕВРОФЕБ показан взрослым пациентам.

Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн

Согласно механизму своего действия февуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызывать миелотоксическую реакцию. В случае одновременного введения февуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»). Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, которые получали азатиоприн 100 мг отдельно и сниженную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с февуксостатом (40 или 120 мг).

Исследование взаимодействия февуксостата во время цитотоксической химиотерапии не проводилось. В ходе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался февуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействие лекарственный препарат–лекарственный препарат и лекарственный препарат–заболевание не изучали. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, назначаемыми совместно, исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Февуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг февуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что февуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение февуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов. Теофиллин

Проведено исследование взаимодействия febuxostat с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении febuxostat в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, febuxostat в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных о дозе febuxostat 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм febuxostat зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение febuxostat. У здоровых добровольцев при одновременном применении febuxostat и напроксена по 250 мг 2 раз в сутки наблюдалось усиление действия febuxostat (C max (максимальная концентрация) составляет 28 %, AUC (площадь под кривой) – 41 %, t 1/2 (период полувыведения) – 26 %). В процессе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Febuxostat можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность febuxostat. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недель одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня febuxostat в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Febuxostat можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII. Дезипрамин/субстраты CYP2D6 По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, которые получали 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы. Антацидные средства При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение С max на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами. Особенности применения Сердечно-сосудистые заболевания Лечение хронической гиперурикемии В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с уже имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений с летальным исходом по сравнению с аллопуринолом. Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений. Лечение этой группы пациентов следует проводить осторожно и с регулярным наблюдением. Подробнее о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. Побочные реакции

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственные средства

В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего для жизни синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов наблюдались нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса–Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса–Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие выхода уратов из депо.

Фармакодинамика На начальном этапе лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно необходимо проводить соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются. Отложение ксантинов У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. Ввиду ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша–Нихана. Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее ранее назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов Опыта применения фебуксостата у данной категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано. Теофиллин Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет. Заболевания печени В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний. Заболевания щитовидной железы У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственный препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы. Лактоза Лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат не показан. Натрий Это и л екарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять в период беременности. Период кормления грудью Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью. Фертильность Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг в сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Сообщалось о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим фебуксостат, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций. Способ применения и дозы Дозирование Подагра Рекомендованная доза ЕВРОФЕБА составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы ЕВРОФЕБА до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Рекомендованная доза ЕВРОФЕБА составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Применение ЕВРОФЕБА следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценкой. Пациенты пожилого возраста Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд–Пью) не проводились. Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен. СЛО. Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печени не требуется. Способ применения Для перорального применения. ЕВРОФЕБ применять перорально, независимо от приема пищи. Дети Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, которые принимали дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 субъект, который получал по меньшей мере дозу от 80 мг до 120 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, высыпания и отеки, головокружение, одышка, зуд, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями, и о редких явлениях внезапной сердечной смерти. В нижеприведенной таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата пациентами, и классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на исследованиях и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 2 Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения пациентов с подагрой Со стороны крови и лимфатической системы Редко Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия # Со стороны иммунной системы Редко Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату* Со стороны эндокринной системы Нечасто Повышение уровня тиреотропного гормона крови, гипотиреоз # Со стороны органов зрения Нечасто Затуманенное зрение Редко Окклюзия артерии сетчатки # Со стороны питания и обмена веществ Часто*** Обострения (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия Со стороны психики Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность, угнетенное настроение #, расстройство сна # Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Парестезии, гемипарез, сонливость, летargia #, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния Редко Агевзия #, ощущение жжения # Со стороны органов слуха и лабиринта Нечасто Шум в ушах Редко Вертиго # Со стороны сердечной системы Нечасто Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), аритмия # Редко Внезапная сердечная смерть* Со стороны сосудистой системы Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко Циркуляторный коллапс # Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Нечасто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей #, кашель, ринорея # Редко Пневмония # Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые опорожнения, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, боль в верхних отделах живота #, язвы в области рта, отек губ #, панкреатит Редко Перфорация желудочно-кишечного тракта #, стоматит # Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Нарушение функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*, холецистит # Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки Часто Высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже), зуд Нечасто Дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, повышенное потоотделение, алопеция, экзема #, эритема, ночная потливость #, псориаз #, зудящие высыпания # Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса–Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, эритематозные высыпания, розоподобные высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто Боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях# Нечасто Артрит, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, отек суставов #, боль в спине #, скелетно-мышечная скованность #, скованность суставов Редко Рабдомиолиз*, синдром сдавления ротатора плеча #, ревматическая полимиалгия # Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полакиурия, протеинурия, неудержимые позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевыводящих путей # Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Эректильная дисфункция Общие нарушения Часто Отеки, повышенная утомляемость Нечасто Боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль #, недомогание # Редко Жажда, ощущение жара # Дополнительные методы исследований Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение уровня международного нормализованного отношения (МНО)# Редко Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Травмы, интоксикации и осложнения процедур Нечасто Ушиб #

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения. ** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином. *** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований. # Побочные реакции, о которых сообщается в ходе пострегистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций В рамках постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит). Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО) Резюме профиля безопасности В ходе рандомизированного двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно — у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. В целом в ходе исследования FLORENCE никаких дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2). Нарушения со стороны сердечной системы. Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Нарушения со стороны сосудистой системы. Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Генефарм СА.

18-й км проспекта Марафонос, Паллини Аттики, 15351, Греция.