Ярина плюс, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЯРИНА® ПЛЮС (YARINA® PLUS)

Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция; 1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета); 1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0,03 мг, дроспиренона 3 мг и левомефолата кальция 0,451 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172); 1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: - таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны которых выбито «Y + » в правильном шестиугольнике; - таблетки, содержащие только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых выбито «М+» в правильном шестиугольнике.

Половые гормоны и модуляторы функции половых органов. Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G 03А A 12 .

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путём подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым затрудняется проникновение спермы, а также изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон – аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Ярина® Плюс – это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Ярина® Плюс не проводили.

Фолатная добавка

В ходе двух исследований изучали влияние препарата Ярина® Плюс на уровень фолатов в плазме и эритроцитах. В рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем в параллельных группах сравнивались уровни фолатов в плазме и эритроцитах у женщин (пациенток) из США во время 24-недельного лечения 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола (препарат «Джаз») + 0,451 мг кальция левомефолата и во время лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивалось в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (Ярина®) с последующим немаскированным применением в течение 20 недель только препарата Ярина® (фаза элиминации).

Фармакокинетика

Препараты Ярина® Плюс и Ярина® являются биоэквивалентными в отношении дроспиренона и этинилэстрадиола. Абсолютная биодоступность дроспиренона при приёме таблетки, содержащей только дроспиренон, составляет около 76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола – примерно 40 %, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютная биодоступность препарата Ярина® Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированную бетадекса клатратом (молекулярный комплекс), не исследовалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде комплекса с бетадекса клатратом и при приёме в виде свободного стероида. Концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигают максимального уровня через 1-2 часа после приёма препарата Ярина® Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приёма однократных доз от 1 до 10 мг носит дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата «Ярина®» равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдалось почти 2-3-кратное повышение показателей Cmax и AUC (0-24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного применения препарата «Ярина®» (см. таблицу 1). Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Ярина®, показатели сывороточного уровня Cmax и AUC (0-24 часа) этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболиту витамина B9. Средняя исходная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащённые фолиевой кислотой, но имеющих нормальный пищевой рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном приёме кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови, которая на 50 нмоль/л выше исходного уровня, достигается через 0,5-1,5 часа после однократного перорального приёма кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приёма 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов – 120 дней.

Таблица 1 Фармакокинетические параметры препарата «Ярина®» (3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола)

Дроспиренон. Средние значения (%) Курс/сутки | Количество пациентов | Cmax (нг/мл) | Tmax (час) | AUC (0-24 час) (нг*час/мл) | T1/2 (час) | 1/1 | 12 | 36,9 (13) | 1,7 (47) | 288 (25) | Не применяется | 1/21 | 12 | 87,5 (59) | 1,7 (20) | 827 (23) | 30,9 (44) | 6/21 | 12 | 84,2 (19) | 1,8 (19) | 930 (19) | 32,5 (38) | 9/21 | 12 | 81,3 (19) | 1,6 (38) | 957 (23) | 31,4 (39) | 13/21 | 12 | 78,7 (18) | 1,6 (26) | 968 (24) | 31,1 (36)

Этинилэстрадиол. Средние значения (%) Курс/сутки | Количество пациентов | Cmax (нг/мл) | Tmax (час) | AUC (0-24 час) (нг*час/мл) | T1/2 (час) | 1/1 | 11 | 53,5 (43) | 1,9 (45) | 280 (87) | Не применяется | 1/21 | 11 | 92,1 (35) | 1,5 (40) | 461 (94) | Не применяется | 6/21 | 11 | 99,1 (45) | 1,5 (47) | 346 (74) | Не применяется | 9/21 | 11 | 87 (43) | 1,5 (42) | 485 (92) | Не применяется | 13/21 | 10 | 90,5 (45) | 1,6 (38) | 469 (83) | Не применяется

Влияние пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Ярина® Плюс, была ниже при приёме после пищи (богатой жирами), при этом средняя концентрация в сыворотке (Cmax) обоих веществ снизилась почти на 40 %. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Напротив, степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшилась почти на 20 % при применении после пищи. Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Ярина® Плюс не изучалось.

Распределение

Снижение концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови происходит в два этапа. Кажущийся объём распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола – около 4-5 л/кг. Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или с глобулином, связывающим кортизол (ГСК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 курсов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Сообщается, что этинилэстрадиол активно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (около 98,5 %) и стимулирует повышение сывороточных концентраций как ГСПГ, так и ГСК. Такое влияние на ГСПГ и ГСК, обусловленное действием этинилэстрадиола, не менялось при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Сообщалось о двухфазной кинетике фолатов с быстрым и медленным обновлением их запасов. Быстрое обновление запасов, которое, возможно, отражает недавно абсорбированные фолаты, соответствует конечному периоду полувыведения, составляющему примерно 4-5 часов после однократного перорального приёма кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Для медленного обновления запасов, отражающего метаболизм полиглютамата фолата, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме человека, – это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, являющийся результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путём конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, которое является основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит подвергается дальнейшей трансформации при метилировании и глюкуронидации, прежде чем быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метил-ТГФ – преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое в физиологических условиях и при применении фолиевой кислоты и кальция левомефолата.

Выведение

Концентрация дроспиренона в сыворотке крови характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и после многократного применения. Выведение дроспиренона из организма было почти полным через 10 дней, при этом выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подвергается активному метаболизму, и с мочой и калом выводятся лишь незначительные количества неизменённого дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47 % метаболитов в моче – конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20 % метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола, по сообщениям, составлял около 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизменённом виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в форме неизменённых фолатов и продуктов катаболизма и с калом в процессе двухфазной кинетики.

Применение в особых группах пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Ярина® Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет демонстрировать аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и пациенток в возрасте от 18 лет. Данный лекарственный препарат не назначать до начала менструаций.

Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Ярина® Плюс у женщин постменопаузального возраста не изучалось; препарат не назначают пациенткам данной группы.

Расовые различия. Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, в течение 21 суток. Специальные исследования особенностей в других этнических группах не проводились.

Нарушение функции почек. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучали в трёх отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В ходе исследования 7 лиц продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 лиц, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя концентрация калия в сыворотке повысилась до 0,33 ммоль/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина® Плюс не изучался у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментных изменениях следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

Влияние других лекарственных средств на КОК. Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определённые ферменты, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и определённых КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, вследствие подавления конъюгации.

В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проведённого с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90 % ДИ: 2,44, 2,95) и в 1,4 раза (90 % ДИ: 1,31, 1,49). Показатель Cmax претерпел 1,97-кратное повышение (90 % ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратное повышение (90 % ДИ: 1,28, 1,52) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в данном исследовании субъекты изучались лишь в течение 10 дней. Клинические последствия приёма КОК с содержанием дроспиренона одновременно с продолжительным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В отдельных случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты. КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, вследствие индукции глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно снижение контроля над судорогами, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментных изменениях просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печёночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В ходе двух исследований in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучали в ходе исследования клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В ходе исследования с участием 24 женщин постменопаузального возраста (12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образующегося под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значимого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образующегося с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют о том, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo.

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых участвовали 24 здоровые женщины постменопаузального возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сутки, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, получающие заместительную гормональную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»).

Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постменопаузального возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, принимавших эналаприла малеат в дозе 10 мг два раза в сутки. Уровень калия проверяли у всех участниц исследования через день в течение 2 недель. Средняя концентрация калия в сыворотке крови в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 ммоль/л выше исходного уровня в группе плацебо. Кроме того, уровень калия в сыворотке крови измерялся в отдельных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день. К 14-му дню соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и группе плацебо составило соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914, 0,999) и 1,010 (90 % ДИ: 0,944, 1,08). У ни одной пациентки в обеих группах лечения не отмечено развития гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л).

Влияние фолатов на другие препараты. Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства определённых антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат).

Влияние других препаратов на фолаты. Сообщалось, что отдельные препараты (метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические препараты) вызывают снижение уровня фолатов.

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности на животных, длившегося 24 месяцев, при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 1+0,01, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2-кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, установлено увеличение случаев развития карциномы молочной железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В аналогичном исследовании на животных другого вида при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8-10-кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, выявлено увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона.

Исследования мутагенности дроспиренона, проведённые in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности. Долгосрочных исследований на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводили. Исследования мутагенности левомефолата, проведённые in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности.

Клинические характеристики.

· Пероральная контрацепция. Препарат Ярина Ò Плюс предназначен для применения женщинами с целью предотвращения беременности. · Обеспечение фолатного статуса. Препарат Ярина Ò Плюс назначать женщинам, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Препарат Ярина® Плюс не назначать женщинам при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний. · Нарушение функции почек. · Недостаточность коры надпочечников. · Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые: - курят и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»); - имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»); - имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»); - больны ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»); - имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например, подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»)); - больны наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»); - больны неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»); - больны сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»); - страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигренью с аурой или без нее и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»). · Аномальное маточное кровотечение неясной этиологии (см. раздел «Особенности применения»). · Рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогенам или прогестинам, в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). · Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). · Беременность (ввиду отсутствия необходимости в применении КОК во время беременности) (см. раздел «Особенности применения», «Применение в period беременности или кормления грудью»). · Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира вследствие потенциального повышения уровня АЛТ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством. Влияние других препаратов на КОК Вещества, вызывающие снижение эффективности КОК Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе цитохром Р450 3А4 (CYP 3 A 4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампицин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный методы контрацепции следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции. Вещества, вызывающие увеличение концентрации КОК в плазме крови При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за подавления конъюгации. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP 3 A 4, к которым относятся азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина либо обоих веществ. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводившемся с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP 3 A 4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) концентрации эстрогена и прогестина в плазме крови. Антибактериальные средства Есть сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови. Влияние КОК на другие препараты КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индукции глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством. КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP 450 в плазме крови В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов CYP 3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP 2 C 19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP 1 A 2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени. Клинические исследования не указывают на наличие ингибирующего потенциала у дроспиренона относительно CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия У женщин, принимающих препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Влияние фолатов на другие лекарственные средства Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов. Влияние других лекарственных средств на фолаты Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем подавления фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или посредством неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота). Влияние на результаты лабораторных исследований Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Курение и серьёзные сердечно-сосудистые осложнения. Курение повышает риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом и с количеством выкуриваемых за день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам старше 35 лет, которые курят (см. раздел «Противопоказания»). Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания. Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений. Исходя из имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВТЭ, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина® Плюс у женщины, которая ранее не применяла КОК, и у женщины, переходящей с другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона с учётом вероятности развития ВТЭ. Помимо других факторов, по которым применение КОК является противопоказанным, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и ВТЭ в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимающих препарат Ярина® (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, применявших другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводившихся по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2. Таблица 2. Расчётные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат Ярина®, по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов. Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации). Популяция исследования. Препарат сравнения (все препараты – низкодозированные КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0,04 мг). Относительный риск (ОР) (95% ДИ) i 3. Ingenix (Seeger 2007). Женщины, начинающие применение. Все КОК, имевшиеся в США во время проведения исследования b. ОР: 0,9 (0,5-1,6). EURAS (Dinger 2007). Женщины, начинающие применение. а. Все КОК, имевшиеся в Европе во время проведения исследования с. Левоноргестрел/ЭЭ. ОР: 0,9 (0,6-1,4). ОР: 1,0 (0,6-1,8). Исследование при финансировании FDA (2011). Женщины, не использовавшие комбинированные гормональные контрацептивы не менее предыдущих 6 месяцев а. Все женщины, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы а (в том числе те, которые начинают и продолжают применение комбинированного гормонального контрацептива, изучаемого в исследовании). Другие КОК, имевшиеся во время проведения исследования d. Левоноргестрел/0,03 мг ЭЭ. Другие КОК, имевшиеся во время проведения исследования d. Левоноргестрел/0,03 мг ЭЭ. ОР: 1,8 (1,3-2,4). ОР: 1,6 (1,1-2,2). ОР: 1,7 (1,4-2,1). ОР: 1,5 (1,2-1,8). а) в том числе женщины, не использовавшие комбинированные гормональные контрацептивы не менее предыдущих 6 месяцев. b) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиола диацетат. с) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норэтиндрон. d) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон или левоноргестрел. Помимо вышеназванных «регуляторных исследований», проводились и другие исследования с различными целями. Всего было проведено два проспективных когортных исследования (см. таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, Долговременном активном мониторинговом исследовании (LASS), дополнительных лиц не привлекали, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США при финансировании FDA (см. таблицу 2) и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме того, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). Дополнительно проводилось два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на Рис. 1. Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск #). Отношения рисков отображены на логарифмической шкале; отношение рисков <1 означает более низкий риск развития ВТЭ при применении дроспиренона, а >1 означает повышенный риск развития ВТЭ дроспиренона. *Препарат сравнения «другие КОК», в том числе с содержанием левоноргестрела. † LASS – продолжение исследования EURAS. #Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; i) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; р) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место (Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долговременное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование при финансировании FDA (Sidney 2011), Датское исследование (Lidegaard 2009), Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)10). Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, не применявшими их, частота возникновения ВТЭ в период беременности ещё выше, особенно в послеродовой период (см. рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, использующих КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщино-лет. Наивысший риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные крупного проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют предположить, что такое повышение риска по сравнению с лицами, не принимающими КОК, является наибольшим в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приёма (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого). После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, обусловленный приёмом оральных контрацептивов, постепенно исчезает. На рис. 2 отображён риск развития ВТЭ у женщин, которые не беременны и не используют оральные контрацептивы; для женщин, принимающих оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10000 женщин, которые не беременны и не принимают оральные контрацептивы, в течение 1 года, окажется, что ВТЭ возникнет у 1-5 из таких женщин. Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ. * Данные о беременных рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7 - 27 случаев на 10000 женщино-лет. По возможности необходимо прекратить применение препарата Ярина® Плюс не менее чем за 4 недель до крупных операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 недель после таких операций. Женщины, не кормящие грудью, могут начинать приём препарата Ярина® Плюс не раньше чем через 4 недель после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 недель после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается. Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в том числе инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития указанных расстройств. Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (>35 лет), больных артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также повышает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска. Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности. Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить при потере зрения неясной этиологии, проптозе, диплопии, отёке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо незамедлительно провести обследование для выявления возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»). Гиперкалиемия. Препарат Ярина® Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Данное свойство дроспиренона аналогично действию спironолактона в дозе 25 мг. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушения функции почек, нарушения функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, необходимо в течение курса лечения контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, получающих сопутствующую длительную терапию мощным ингибитором цитохрома CYP 3A4. Мощные ингибиторы CYP 3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВГС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рак молочной железы и репродуктивных органов. Женщинам, которые болеют или ранее болели раком молочной железы, не следует принимать препарат Ярина® Плюс, поскольку рак молочной железы – это гормонозависимая опухоль. Существуют убедительные доказательства того, что КОК не повышают частоту развития рака молочных желёз. Несмотря на то что в отдельных исследованиях высказывалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочных желёз, данные последних исследований этот факт не подтверждают. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами. Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека. Заболевания печени. При появлении желтухи применение препарата Ярина® Плюс прекращают. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить приём КОК, пока показатели функции печени не вернутся к норме и не будет исключена причинная связь с приёмом КОК. Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчётам, этот риск составляет 3,3 случаев на 100000 женщин, принимающих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальные последствия из-за внутрибрюшинного кровотечения. Исследования показали повышение риска развития печёночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (>8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек. В единичных случаях у женщин, применявших КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему для жизни внутрибрюшинному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшинного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК. У женщин, имевших в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, ассоциированного с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, обусловленным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК. Риск повышения уровня печёночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С. В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), включая некоторые случаи повышения более чем в 20 раза выше ВГН, наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить перед началом терапии комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с/без добавления дасабувира (см. раздел «Противопоказания»). Возобновить применение препарата Ярина® Плюс можно примерно через 2 недель после завершения курса применения лекарственных средств для терапии вирусного гепатита С. Повышение артериального давления. У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение препарата Ярина® Плюс при их значительном повышении. Женщины с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с сопутствующими другими сосудистыми заболеваниями не должны принимать КОК. У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота возникновения артериальной гипертензии возрастает с увеличением концентрации прогестина. Заболевания желчного пузыря. Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, применяющих КОК. Влияние на углеводный и липидный обмен. Женщины с предрасположенностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением во время применения препарата Ярина® Плюс. КОК могут вызывать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе. Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У небольшой части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена. У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита. Головная боль. Если у женщины, принимающей препарат Ярина® Плюс, возникают головные боли, имеющие рецидивирующий характер, стойкие или интенсивные, следует тщательно изучить случай и, при необходимости, отменить применение препарата Ярина® Плюс. Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне применения КОК (что может быть предвестником цереброваскулярного расстройства) может являться основанием для немедленной отмены КОК. Нерегулярные кровотечения. На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или межменструальные) кровотечения и кровянистые выделения, особенно в течение первых трёх месяцев приёма. При стойких кровотечениях или появлении кровотечения после предыдущего регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК. Данные десяти клинических исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина® (N = 2467) показали, что количество женщин, применявших препарат Ярина®, у которых были незапланированные кровотечения, уменьшилось с 12% в цикле 2 до 6% (цикл 13). 25 пациенток из 3009 в ходе исследований применения препарата Ярина® и препарата Ярина® Плюс (<1%) прекратили участие в исследованиях из-за жалоб на кровотечения. Жалобы описаны как метроррагия, вагинальное кровотечение, меноррагия, аномальные кровотечения отмены и менометроррагия. Среднее количество дней кровотечения у большинства пациенток (86-88%) составило 4-7 дней. У пациенток, применяющих препарат Ярина® Плюс, может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям пациенток в дневниках, проанализированным в ходе исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина®, в течение 2-13 циклов, от 6 до 10% имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приёмом противозачаточных таблеток, особенно если такие расстройства отмечались ранее. При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть возможность наличия беременности. Если пациентка не соблюдала предписанный режим применения препарата (пропустила приём одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать вероятность беременности и провести необходимые диагностические мероприятия. Если пациентка соблюдала предписанный режим применения препарата и у неё отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность. Применение КОК перед беременностью или на ранних сроках беременности. Расширенные эпидемиологические исследования не показали какого-либо повышения риска появления врождённых пороков развития плода у женщин, принимавших оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлено признаков тератогенного эффекта, в том числе не определено аномалий развития сердца и дефектов редукции конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности необходимо прекратить приём препарата Ярина® Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов. Оральные контрацептивы не следует применять для индукции кровотечения отмены как тест на беременность (см. раздел «Способ применения и дозы»). Депрессия. Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжёлой степени препарат Ярина® Плюс следует отменить. Влияние на результаты лабораторных исследований. Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина B12. Мониторинг. Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать своего врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований. Другие состояния. У женщин с наследственным ангиоотёком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангиоотёка. В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазму беременных. Женщины, склонные к появлению хлоазмы, должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приёма КОК. Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК. Каждая таблетка оранжевого цвета препарата содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Беременность. У женщин, которые непреднамеренно принимали КОК на ранних сроках беременности, риск возникновения пороков развития у младенцев повышается незначительно или вообще не повышается. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения врождённых пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов редукции конечностей) после приёма низкодозовых КОК перед зачатием или на ранних сроках беременности. Применение КОК с целью стимулирования кровотечения отмены не следует использовать как тест на беременность. Не следует принимать КОК во время беременности для лечения угрозы выкидыша или повторных выкидышей. Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение КОК не ранее чем через 4 недель после родов. Женщины, которые кормят грудью. Женщинам, которые кормят грудью, следует порекомендовать по возможности применять другие средства контрацепции до прекращения грудного вскармливания. КОК с содержанием эстрогенов могут снижать выработку молока у женщин, которые кормят грудью. После налаживания грудного вскармливания такое подавление выработки маловероятно, однако у отдельных женщин оно может возникать в любое время. Стероидные гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов, или их метаболиты в незначительных количествах проникают в грудное молоко. После перорального применения таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат Ярина®), около 0,02 % дозы дроспиренона было обнаружено в течение 24 часов в грудном молоке женщин после родов. Таким образом, максимальная суточная доза, которую получает младенец, составляет около 0,003 мг дроспиренона. Имеющиеся результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолатов на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или механизмами. Не проводились исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом или механизмами. Не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы.

Как принимать препарат Ярина® Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждый день. При пропуске приёма таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться. Для достижения максимального контрацептивного эффекта препарат Ярина® Плюс следует применять согласно назначению и с соблюдением указаний, указанных на блистерной упаковке. В случае пропуска приёма 1 таблетки её следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Ярина® Плюс

Начинать приём препарата Ярина® Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало на 1-й день цикла) или в первое воскресенье после начала менструального цикла (начало в воскресенье).

· Начало на 1-й день цикла

В течение первого цикла применения препарата Ярина® Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке препарата ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации – это 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 оранжевой таблетке препарата Ярина® Плюс в день в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки.

Препарат Ярина® Плюс следует принимать согласно указаниям, содержащимся на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, при необходимости. Приём препарата Ярина® Плюс не зависит от приёма пищи.

В случае первого приёма таблеток Ярина® Плюс не в 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

· Начало в воскресенье

В течение первого цикла применения препарата Ярина® Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке Ярина® Плюс ежедневно в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки.

Препарат Ярина® Плюс следует принимать согласно указаниям, указанным на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, при необходимости. Приём препарата Ярина® Плюс не зависит от приёма пищи.

Контрацептивная эффективность препарата Ярина® Плюс наступает не раньше чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приёма препарата Ярина® Плюс в тот же день недели, что и первый курс, и соблюдать одинаковую схему применения. Приём оранжевых таблеток начинать на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила ли менструация или её ещё ожидают.

Каждый раз, когда следующий курс препарата Ярина® Плюс начинается не на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приёма оранжевых таблеток препарата Ярина® Плюс не составит 7 дней подряд.

Переход с других противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Ярина® Плюс начинать в день, когда необходимо было бы начать приём таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе с трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день наступления срока следующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Ярина® Плюс начинают применять в день, когда должна была быть проведена следующая инъекция. При переходе с внутриматочного средства или импланта препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приёма последней оранжевой таблетки. В случае появления кровянистых выделений или прорывного кровотечения во время приёма препарата Ярина® Плюс необходимо продолжение его применения согласно режиму, приведённому выше. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или длительного кровотечения женщину должен осмотреть врач.

Несмотря на то, что частота беременности при применении препарата Ярина® Плюс согласно инструкции низка, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приёма 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже) при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и провести соответствующие диагностические мероприятия. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у неё отсутствуют два кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Ярина® Плюс нужно прекратить.

Риск наступления беременности возрастает с каждой пропущенной активной таблеткой оранжевого цвета.

Что делать в случае пропуска приёма таблетки

Пропущен приём 1 оранжевой таблетки в упаковке. Принять таблетку, как только пациентка вспомнит о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в таком случае возможен приём 2 таблеток в один день. В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

Пропущен приём 2 оранжевых таблеток в ряду «Неделя 1» или «Неделя 2» блистерной упаковки. Принять 2 таблетки в день, в который вспомнили о пропуске, и 2 таблетки на следующий день. Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки. Если в течение следующих 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней.

Пропущен приём 2 оранжевых таблеток в ряду «Неделя 3» блистерной упаковки. Если применение препарата Ярина® Плюс было начато на 1-й день цикла, прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если в течение следующих 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней. Ожидается, что в данном цикле кровотечение отмены будет отсутствовать. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём 3 или более оранжевых таблеток в ряду в течение любой недели. Если применение препарата Ярина® Плюс было начато на 1-й день цикла, следует прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если в течение следующих 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней. Ожидается, что в данном цикле кровотечение отмены будет отсутствовать. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём любой из 7 светло-оранжевых таблеток в ряду «Неделя 4». Извлечь пропущенную таблетку из блистерной упаковки. Продолжать приём по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке. Потребности в дополнительных методах контрацепции нет.

Если, несмотря на приведённые выше рекомендации, пациентка не уверена в том, как действовать в случае пропуска приёма таблеток: использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) во время полового акта. Обратиться за консультацией к врачу и продолжать приём препарата по 1 активной оранжевой таблетке 1 раз в день, если не получены другие рекомендации.

Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приёма таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. В случае пропуска пациенткой приёма одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнёт новый курс приёма таблеток оранжевого цвета.

Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщинам в послеродовом периоде, которые не кормят грудью, и женщинам после аборта во втором триместре беременности необходимо начинать приём препарата Ярина® Плюс не раньше чем через 4 недель после родов. Если женщина начинает применение препарата Ярина® Плюс после родов и ещё не имела менструального кровотечения, следует проверить её на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приёма таблеток Ярина® Плюс не составит 7 дней.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. В случае тяжёлой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3-4 часов после приёма таблетки Ярина® Плюс, эта ситуация похожа на пропуск приёма препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций на случай пропуска приёма таблеток.

Фолаты. Рабочая группа США по профилактическим мероприятиям рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион не менее 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Ярина® Плюс необходимо выяснить, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Ярина® Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.

Применение пожилым людям. Применение препарата Ярина® Плюс у женщин постменопаузального возраста не исследовалось; препарат не назначать пациенткам этой возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучались в трёх отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В ходе исследования 7 лиц продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалось гиперкалиемии, у 5 из 7 лиц, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентки с нарушением функции печени. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина® Плюс не исследовался у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Расовые различия. Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальных исследований об особенностях в других этнических группах не проводили.

Безопасность и эффективность применения препарата Ярина® Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат проявляет аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста, до 18 лет и у пациенток в возрасте от 18 лет. Данное лекарственное средство не назначать до начала менструаций.

Сообщения о серьёзных нежелательных последствиях передозировки, в том числе при приёме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты. Дроспиренон – это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует проводить мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза. Кальция левомефолат в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз выше, чем доза кальция левомефолата в препарате Ярина Ò Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

• серьёзные сердечно-сосудистые расстройства и инсульт (см. раздел «Особенности применения»);
• сосудистые события (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»).

• нерегулярные маточные кровотечения;
• тошнота;
• болезненность молочных желёз;
• головная боль.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Поскольку условия проведения клинических исследований существенно различаются, частота побочных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную частоту, встречающуюся на практике.

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия и обеспечению фолатного статуса

Данные отражают опыт применения препарата «Ярина®» (3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол) в адекватном контролируемом исследовании контрацептивного действия (N = 2837) и обеспечения фолатного статуса (N = 172). Относительно контрацептивного действия (N = 326) в США проведено многоцентровое открытое исследование с участием здоровых женщин в возрасте от 18 до 35 лет, применявших препарат «Ярина®» до 13 циклов. Второе регистрационное клиническое исследование (N = 442) – многоцентровое, рандомизированное, открытое сравнительное Европейское исследование применения препарата «Ярина®» по сравнению с 0,150 мг дезогестрела/0,03 мг этинилэстрадиола у здоровых женщин в возрасте от 17 до 40 лет, которые получали препараты до 26 циклов. Для исследования первичной эффективности с применением препарата Ярина® Плюс для обеспечения фолатного статуса было проведено рандомизированное одноцентровое Европейское исследование с участием 172 здоровых женщин в возрасте от 18 до 40 лет для сравнения фармакодинамических эффектов препарата «Ярина®» + 0,451 мг левомефолата кальция и совместного применения препарата «Ярина®» с фолиевой кислотой в течение 24 недель лечения с последующим 20-недельным открытым исследованием применения препарата «Ярина®».

Побочные реакции, отмеченные при применении по двум показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты согласно объединённым массивам данных. Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 2 %) были: предменструальный синдром (12,4 %), головная боль/мигрень (10,3 %), болезненность/чувствительность молочных желёз/ощущение дискомфорта в молочных железах (8,1 %), тошнота/рвота (4,4 %), изменения настроения (депрессия, депрессивное состояние, раздражительность, изменения настроения, изменения настроения и аффективная лабильность (2,3 %)), абдоминальная боль/дискомфорт/болезненность (2,2 %).

Побочные реакции (≥1%), требовавшие прекращения участия в исследованиях

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия. Из 2837 женщин 6,7 % прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространёнными из которых были головные боли/мигрень (1,5 %).

Клинические исследования по изучению эффективности добавления фолатов. Не наблюдалось реакций, приводивших к прекращению участия в исследованиях.

Серьёзные побочные реакции

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: депрессия, лёгочная эмболия, токсичная кожная сыпь, лейомиома матки. Клиническое исследование по изучению эффективности добавления фолатов: не отмечено никаких серьёзных побочных реакций.

Опыт пострегистрационного применения

Приведённые далее побочные реакции были выявлены при пострегистрационном применении препарата «Ярина®». Поскольку сообщения о этих реакциях поступали добровольно и касались популяций неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны сосудов: венозные и артериальные тромбоэмболические явления (в том числе лёгочная эмболия, тромбоз глубоких вен, интракардиальный тромбоз, тромбоз интракраниального венозного синуса, тромбоз сагиттального синуса твёрдой мозговой оболочки, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия.

Гепатобилиарные расстройства: заболевания желчного пузыря.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Со стороны питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны кожи и подкожной основы: хлоазма.

36 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25° С.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере с календарной шкалой, по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Ваша фраза «За рецептом» — это лишь указание на отпуск по рецепту, поэтому переводить её как отдельный фрагмент инструкции нет смысла, но вот точный перевод:

По рецепту.

Байер АГ / Bayer AG. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.