Янувія 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЯНУВИЯ (JANUVIA)

действующее вещество: ситаглиптин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата гидрата в пересчете на 100 мг ситаглиптина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, пропилгаллат; оболочка таблетки: краситель Опадрай® II бежевый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с «277» с одной стороны и гладкие с другой.

Гипогликемизирующие средства, за исключением инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4. Код АТХ А10В Н01.

Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. При низкой концентрации глюкозы крови указанные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A 1c (HbA 1c ) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы. Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма сульфонилмочевины, которая увеличивает секрецию инсулина даже при низких уровнях глюкозы, и может приводить к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует тесно связанные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях. В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев применяемый отдельно ситаглиптин увеличивал концентрации активного ГПП-1, тогда как применяемый отдельно метформин увеличивал активные и общие концентрации ГПП-1 в сходных степенях. Сопутствующее применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал активные концентрации ГИП. Клиническая эффективность и безопасность Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. таблицу 1). Таблица 1. Результаты HbА 1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*. Исследование Средняя величина HbА 1c исходного уровня (%) Средняя изменение HbА 1c от исходного уровня (%) † Плацебо-скорректированное среднее изменение HbА 1c (%) † (95 % CI) Исследования монотерапии Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки § (N = 193) 8,0 - 0,5 - 0, 6 ‡ (- 0,8, - 0,4) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки || (N = 229) 8,0 - 0,6 - 0,8 ‡ (- 1,0, - 0,6) Исследования комбинированной терапии Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению метформином || (N=453) 8,0 - 0,7 - 0, 7 ‡ (- 0,8, - 0,5) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению пиоглитазоном || (N=163) 8,1 - 0,9 - 0, 7 ‡ (- 0,9, - 0,5) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению глимепиридом || (N=102) 8,4 - 0,3 - 0, 6 ‡ (- 0,8, - 0,3) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению глимепиридом + лечению метформином || (N=115) 8,3 - 0,6 - 0,9 ‡ (- 1,1, - 0,7) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению пиоглитазоном + лечению метформином # (N=152) 8,8 - 1,2 - 0, 7 ‡ (- 1,0, - 0,5) Начальная терапия (два раза в сутки) || : ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (N=183) 8,8 - 1,4 - 1,6 ‡ (- 1,8, - 1,3) Начальная терапия (два раза в сутки) || : ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (N=178) 8,8 - 1,9 - 2,1 ‡ (- 2,3, - 1,8) Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению инсулином (+/- метформин) || (N=305) 8,7 - 0,6 ¶ - 0, 6 ‡, ¶ (- 0,7, - 0,4) * Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение). † Средние величины наименьших квадратов, скорректированные на предшествующий статус антигипергликемической терапии и величину исходного уровня. ‡ p < 0,001 по сравнению с плацебо или с плацебо + комбинированное лечение. § HbА 1c (%) на 18 неделе. || HbA 1c (%) на 24 неделе. # HbА 1c (%) на 26 неделе. ¶ Средняя величина наименьших квадратов, скорректированная на применение метформина на Визите 1 (да/нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный против предварительно несмешанного [промежуточного или длительного действия]) и величину исходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не были значимыми (p > 0,10). Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) – рандомизированное исследование с участием 14671 пациентов с HbA 1c от ≥ 6,5 до 8,0 % и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл мл/мин/1,73 м 2) или плацебо (7339) в дополнение к стандартной терапии, ориентирующейся на региональные стандарты факторов риска для HbA 1c и для сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рСКФ < 30 мл мл/мин/1,73 м 2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациентов в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м 2). В ходе исследования по оценкам средняя (SD) разница HbA 1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (- 0,32, - 0,27); p < 0,001. Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; и госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности. После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа (таблица 2). Таблица 2. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек. Ситаглиптин 100 мг Плацебо N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет* N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет* Относительный риск (95 % ДИ) p-значение † Анализ популяции всех пациентов, начавших получать лечение Количество пациентов 7332 7339 Первичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89 - 1,08) <0,001 Вторичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89 - 1,10) <0,001 Вторичная конечная точка Сердечно-сосудистая смерть 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89 - 1,19) 0,711 Все случаи инфаркта миокарда (с летальными исходами и без них) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81 - 1,11) 0,487 Все случаи инсульта (с летальными исходами и без них) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79 - 1,19) 0,760 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70 - 1,16) 0,419 Смерть по любой причине 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90 - 1,14) 0,875 Госпитализация по поводу сердечной недостаточности ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83 - 1,20) 0,983 * Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение приемлемого периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения). † На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях риска. ‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом данных о сердечной недостаточности в анамнезе. Дети Проведено 54-недельное двойное слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения 100 мг ситаглиптина один раз в сутки детям (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемической терапии в течение по меньшей мере 12 недель (с HbА 1c 6,5 – 10 %) или получали стабильную дозу инсулина в течение по меньшей мере 12 недель (с HbА 1c 7 – 10 %). Пациенты были рандомизированы в группы для приема 100 мг ситаглиптина один раз в сутки или плацебо в течение 20 недель. Средняя величина HbА 1c исходного уровня составляла 7,5 %. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг не обеспечило значимого улучшения уровня HbА 1c в течение 20 недель. Снижение HbА 1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N = 95), составило 0,0 % по сравнению с 0,2 % у пациентов, получавших плацебо (N = 95), разница -0,2 % (95 % ДИ: -0,7, 0,3) (см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика ситаглиптина была в целом схожа у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (C max ) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, C max составила 950 нМ, средний период полувыведения – 12,4 часа. Абсорбция Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87 %. Поскольку совместный прием препарата Янувия и жирной пищи не влияет на фармакокинетику, то препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи. Распределение Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38 %. Метаболизм Примерно 79 % ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется лишь незначительная часть препарата, поступившего в организм. После применения пероральной дозы [ 14 C] ситаглиптина примерно 16 % радиоактивности экскретировалось с метаболитами ситаглиптина. На следовых уровнях было обнаружено шесть метаболитов, которые, как ожидают, не будут влиять на активность ситаглиптина по ингибированию DPP-4 в плазме. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP3A4 и частично − CYP2C8. Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимов CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2. Выведение После введения внутрь [ 14 C]-меченого ситаглиптина здоровым добровольцам примерно 100 % введенного препарата выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13 % − через кишечник, 87 % − почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа; почечный клиренс − примерно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Открытое исследование однократных доз было проведено для оценки фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН), находящихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью (включая тХПН) оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа. По сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы, показатели AUC ситаглиптина в плазме были большими примерно в 1,2 раза и 1,6 раза у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥ 60 до < 90 мл мл/мин) и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 45 до < 60 мл мл/мин) соответственно. Поскольку увеличение этой величины не является клинически значимым, не требуется корректировать дозу этим пациентам. Показатели AUC ситаглиптина в плазме были большими примерно в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до < 45 мл мл/мин) и примерно в 4 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл мл/мин), включая пациентов с тХПН на гемодиализе. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5 % в течение 3 ˗ 4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4 часа после применения дозы). Для достижения концентрации ситаглиптина в плазме, подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с СКФ < 45 мл мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы Янувии не требуется пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (≤ 9 баллов по шкале Чайлд˗Пью). Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (> 9 баллов по шкале Чайлд ˗ Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина. Пациенты пожилого возраста Возраст пациентов не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65 ˗ 80 лет) концентрация ситаглиптина примерно на 19 % выше. Корректировка дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Дети Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции показатели AUC ситаглиптина при применении скорректированной дозы были примерно на 18 % ниже по сравнению с таковыми у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении дозы 100 мг. Это не считается клинически значимой разницей ввиду прямой фармакокинетической/фармакодинамической зависимости между дозами 50 мг и 100 мг. Исследования применения ситаглиптина детям в возрасте до 10 лет не проводились. Другие пациенты Не требуется корректировка доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела, поскольку эти характеристики не оказывали никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Клинические характеристики.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии: в виде монотерапии: - когда состояние больного не контролируется должным образом только с помощью диеты и физических нагрузок и когда нельзя применять метформин из-за противопоказаний или непереносимости; в виде двойной пероральной терапии в комбинации с: - метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним только метформином не обеспечивают должного контроля гликемии; - сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимальной переносимой дозой одной только сульфонилмочевины не обеспечивают должного контроля гликемии и когда нельзя применять метформин из-за противопоказаний или непереносимости; - агонистом гамма-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) (то есть тиазолидиндионом), когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним только агонистом PPARγ не обеспечивают должного контроля гликемии; в виде тройной пероральной терапии в комбинации с: - сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными препаратами не обеспечивают должного контроля гликемии; - агонистом PPARγ и метформином, когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными препаратами не обеспечивают должного контроля гликемии. Препарат Янувия также показан в качестве дополнения к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают должного контроля гликемии.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Сахарный диабет 1 типа. Диабетический кетоацидоз.

Метформин. Одновременное применение в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина дважды в сутки существенно не изменяло фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Циклоспорин. Было проведено исследование влияния циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Сопутствующее применение однократной пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и однократной пероральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивало площадь под кривой концентрация-время AUC и C max ситаглиптина приблизительно на 29 % и 68 % соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами. CYP3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин). In vitro изучение показало, что главным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 и частично˗CYP2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у больных с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН). В связи с этим CYP3A4-ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с тХПН. Исследования транспортировки in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованная транспортировка ситаглиптина ингибировалась in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Сопутствующее применение ингибиторов OAT3 не оценивалось in vivo. Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты. Данные in vitro предполагают возможность того, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, предоставляя in vivo подтверждение низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo. Дигоксин. Ситаглиптин оказывает небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После сопутствующего применения 0,25 мг дигоксина с 100 мг препарата Янувия в сутки в течение 10 дней площадь под кривой концентрация в плазме-время для дигоксина увеличивалась в среднем на 11 %, а C max в плазме − в среднем на 18 %. Коррекция дозировки дигоксина не рекомендуется. Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.

Острый панкреатит

Приём ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось об остром панкреатите, таком как некротический или геморрагический панкреатит, и/или смерть (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянной, тяжёлой боли в животе. После прекращения применения ситагиптина (с поддерживающей терапией или без неё) симптомы панкреатита исчезали. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Янувия; если острый панкреатит подтверждён, не следует возобновлять приём лекарственного средства. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует проявлять осторожность.

Гипогликемия

Во время клинических исследований применение лекарственного средства Янувия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндион) частота развития гипогликемии была схожей с таковой при применении плацебо. Как и при применении других антигипергликемических средств, при приёме Янувии эпизоды гипогликемии наблюдались при её применении в составе комбинированной терапии с инсулином или с препаратом сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

Лекарственное средство Янувия экскретируется почками. Для достижения концентрации ситагиптина в плазме, подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с СКФ < 45 мл мл/мин, а также пациентам с ТХПН, требующими гемодиализа или перитонеального диализа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). При рассмотрении вопроса о применении ситагиптина в комбинации с другим антидиабетическим средством следует проверить особенности его применения пациентам с почечной недостаточностью.

Реакции повышенной чувствительности

В постмаркетинговый период при применении лекарственного средства Янувия сообщалось о серьёзных аллергических реакциях. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отёк и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения лекарственным средством Янувия, а иногда — после применения первой дозы. При подозрении на аллергическую реакцию следует прекратить применение лекарственного средства Янувия, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.

Буллёзный пемфигоид

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов при применении ингибиторов ДПП-4, включая ситагиптин, были зарегистрированы случаи буллёзного пемфигоида. При возникновении подозрения на буллёзный пемфигоид приём лекарственного средства Янувия следует отменить.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть является практически свободным от натрия.

Контролируемые клинические исследования препарата Янувия с участием беременных женщин не проводились, поэтому препарат не рекомендован к применению во время беременности. Данные о экскреции ситаглиптина в грудное молоко отсутствуют, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении препарата в больших дозах. Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость). Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Янувия в составе комбинированного лечения.

Рекомендуется принимать лекарственный препарат Янувия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ (например, тиазолидиндионом). При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза препарата сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»). Если пациент пропустил приём лекарственного препарата, дозу следует принять как можно скорее после того, как пациент вспомнил о пропущенном приёме лекарственного препарата. Недопустимо принимать двойную дозу лекарственного препарата Янувия в один и тот же день. Янувию можно принимать независимо от приёма пищи. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приёма лекарственного препарата и периодически во время лечения. Пациентам с лёгкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] от ≥ 60 до < 90 мл мл/мин) коррекция дозы лекарственного препарата Янувия не требуется. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл мл/мин) коррекция дозы лекарственного препарата Янувия не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 30 до < 45 мл мл/мин) или с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 15 до < 30 мл мл/мин), или с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл мл/мин), в том числе для тех, кому требуется гемодиализ или перитониальный диализ, рекомендуются более низкие дозы ситаглиптина. Пациенты с печёночной недостаточностью Коррекция дозирования лекарственного препарата Янувия для пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью не требуется. Применение препарата пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью не исследовалось, поэтому необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозирования лекарственного препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

Ситаглиптин не следует применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет из-за недостаточной эффективности. На данный момент имеющиеся данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства: Фармакодинамика и Фармакокинетика». Исследования применения ситаглиптина детям в возрасте до 10 лет не проводились.

Во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая доза 800 мг препарата Янувия в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки. Применение дозы более 800 мг в сутки не изучалось. В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если это необходимо. Ситагиптин слабо диализируется. В ходе клинических исследований только 13,5 % дозы выводилось из организма в течение 3˗4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситагиптина путем перитонеального диализа нет.

Сообщалось о серьёзных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (4,7 ˗ 13,8 %) и инсулином (9,6 %) (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции представлены по классам систем органов и абсолютной частоте (таблица 3). Частота возникновения определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Таблица 3. Частота возникновения побочных реакций определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. Побочная реакция Частота возникновения побочных реакций Нарушения со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции *, † частота неизвестна Нарушения метаболизма гипогликемия † часто Нарушения со стороны нервной системы головная боль часто головокружение нечасто Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения интерстициальное заболевание легких * частота неизвестна Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта запор нечасто рвота * частота неизвестна острый панкреатит * , † , ‡ частота неизвестна летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит * , † частота неизвестна Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки зуд * нечасто ангионевротический отек *,† частота неизвестна сыпь *,† частота неизвестна крапивница *,† частота неизвестна кожный васкулит *,† частота неизвестна эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона *,† частота неизвестна буллёзный пемфигоид * частота неизвестна Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани артралгия * частота неизвестна миалгия * частота неизвестна боль в спине * частота неизвестна артропатия * частота неизвестна Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы ухудшение функции почек * частота неизвестна острая почечная недостаточность * частота неизвестна *Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения. † См. раздел «Особенности применения». ‡См. ниже «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS». Описание отдельных побочных реакций Нижеперечисленные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, наблюдались по меньшей мере у 5 % случаев применения препарата пациентами, а также чаще: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, нечасто сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (на 0,5 % больше у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой). Некоторые побочные реакции чаще наблюдались при комбинированном применении ситаглиптина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при монотерапии ситаглиптином: - гипогликемия (очень часто) – в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином; - грипп (часто) – с инсулином (с метформином или без); - тошнота или рвота (часто) – с метформином; - метеоризм (часто) – с метформином или пиоглитазоном; - запор (часто) – в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином; - периферический отек (часто) – с пиоглитазоном или в комбинации пиоглитазона с метформином; - сонливость и диарея (нечасто) – с метформином; - сухость во рту (нечасто) – с инсулином (с метформином или без). Дети В клинических исследованиях применения ситаглиптина детям в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых. Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) охватило 7332 пациентов, получавших Янувию в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, в популяции всех пациентов, начавших лечение. Оба препарата были добавлены к основной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учётом уровней HbA 1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Всего в исследование было включено 2004 пациентов в возрасте ≥ 75 лет (970 получали Янувию и 1034 – плацебо). Общая частота серьёзных побочных реакций у пациентов, получавших Янувию, была схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо. В популяции всех пациентов, начавших лечение, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, при первом обследовании частота эпизодов тяжёлой гипогликемии составила 2,7 % у пациентов, получавших Янувию, и 2,5 % у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, при первом обследовании частота эпизодов тяжёлой гипогликемии составила 1,0 % у пациентов, получавших Янувию, и 0,7 % в группе плацебо. Постмаркетинговый опыт В ходе постмаркетингового применения препарата Янувия в качестве монотерапии и/или в комбинации с другими гипогликемическими средствами были выявлены следующие побочные реакции: тубулоинтерстициальный нефрит.

2 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпускается по рецепту врача), и вы не предоставили текст инструкции, который нужно перевести. Если пришлите полный текст секции инструкции на украинском языке с плейсхолдерами в прежнем виде, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.