Грегорел 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГРЕГОРЕЛ (GREGOREL)

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка содержит тикагрелора 90 мг; вспомогательные вещества: маннитол; целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят; гипромеллоза, тип 2910, 5cp; магния стеарат; пленочное покрытие «Opadry® 03F38056 yellow»: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, без тиснения.

Кровь и кроворазрывающие органы. Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Тикагрелор. Код АТХ B01AC24. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Тикагрелор относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимым антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия. Он предотвращает опосредованные аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск таких сердечно-сосудистых (СС) явлений, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). У здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие индуцированные аденозином эффекты: вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока), головную боль, подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость, смертность) чётко не установлена. Фармакодинамические эффекты. Начало действия. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро, о чём свидетельствует средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 % с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70 %. Конец действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры. Переход с одного лекарственного средства на другое. Переход с приёма клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая эффективность и безопасность. Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы: исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Подавление тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией; исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профилактика вторичных тромботических явлений у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК. Исследование PLATO (острый коронарный синдром). В исследовании PLATO участвовали 18624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 ч, которых лечили медикаментозно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) или АКШ. Клиническая эффективность. В комбинации с АСК применение тикагрелора 90 мг два раза в сутки было более эффективным, чем клопидогрель 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), охватывающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ — возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения со снижением абсолютного риска (СAR) на 1,9 % в год и снижением относительного риска (ОР) на 16 %. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботическое явление, а у 91 пациента — 1 СС смерть. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) явлений ПККТ было в пользу тикагрелора в различных странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Лечение тикагрелором уменьшало частоту достижения ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС/ИМбпST/ИМпST). Итак, тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ПКВ или АКШ. Генетическое исследование PLATO. Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьёзных СС явлений не зависели в значительной мере от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений по определению исследования PLATO не различалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей. Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями крупных кровотечений (СAR — 1,4 %, ОР — 8 %, ОР — 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность. Холтеровское исследование в PLATO. По данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в остром периоде ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или потребности в установке кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе). Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических явлений применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 лет до рандомизации) и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения были: запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или крупное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней. Клиническая эффективность. Применение тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических явлений по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) с стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОР на 16 % и СAR на 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических явлений (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических явлений. По сравнению с монотерапией АСК тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК значимо снижал частоту достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты достижения ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОР СС смерти на 17 %, ОР ИМ на 16 % и ОР инсульта на 25 %). ОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОР на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений) применения тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки клинически стабильным пациентам более чем через 2 лет после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42 %), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте >75 лет. Дети. В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований тикагрелора во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (относительно применения детям см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика. Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональны дозе до 1260 мг. Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро с медианой t max примерно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой t max примерно 2,5 ч. После перорального применения здоровым добровольцам разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак C max составляет 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг⋅ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг⋅ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. C max тикагрелора 90 мг составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг⋅ч/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сравнимую с таковой целых таблеток, учитывая показатели AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная концентрация (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная концентрация целых таблеток, а далее (через 2–48 ч) наблюдался преимущественно одинаковый профиль концентраций. Распределение. Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до подавления. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение. Основным путём выведения тикагрелора является печёночный метаболизм. При применении меченного радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятнее всего, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составлял примерно 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как C max, так и AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные по применению тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг⋅ч/мл до 1458 нг⋅ч/мл, а среднее значение C max — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН на гемодиализе значения AUC и C max тикагрелора 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC на 13–14 % и C max на 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ИАТ тикагрелора был сходным в обеих группах. Коррекция дозы пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось, информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была сходной с таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики

Применение лекарственного средства Грегорел одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предотвращения атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с: - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических осложнений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому могут применяться одновременно с тикагрелором. После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Ожидается, что такое увеличение экспозиции не будет иметь клинического значения для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данных об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, нет. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью. Другие Исследования клинической фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y 12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение воздействия тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и возникать также с другими опиоидными средствами. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, которые получают тикагрелор и морфин одновременно. Для пациентов с ОКС, для которых нельзя отложить применение морфина, а быстрое ингибирование P2Y 12 считается жизненно важным, стоит рассмотреть возможность парентерального введения ингибитора P2Y 12. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, поэтому следует взвешивать риск и ожидаемую пользу. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется. Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Однако такое увеличение не считают клинически значимым. Другие статины: нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в частности, дигоксин и циклоспорин): одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 % и AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались приблизительно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9: одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что он будет влиять на опосредованный CYP2C9 метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид. Розувастатин (субстрат BCRP) Было показано, что сопутствующее применение тикагрелора повышает концентрацию розувастатина в плазме крови, что может увеличить риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. При назначении такой комбинации следует взвешивать преимущества профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий с помощью розувастатина на фоне потенциальных рисков, связанных с повышением его концентрации в плазме.

Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не выявлено клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, которые вводили внутривенно, в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять ИОЗС с тикагрелором, поскольку это будет повышать риск кровотечения. Особенности применения Риск кровотечения Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства для профилактики атеротромботических осложнений (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: Пациентам с склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства). В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенёсших процедуру ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приёма АСК через 3 месяцев после начала двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) тикагрелором и АСК и продолжение применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без повышения риска возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением применения ДАТТ. Решение о прекращении приёма АСК через 3 месяцев после начала ДАТТ и продолжении применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 месяцев для пациентов с повышенным риском кровотечения должно основываться на клинической оценке с учётом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»). Переливание тромбоцитарной массы не уменьшало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора и десмопрессина не уменьшало стандартизированное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным в лечении кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам нужно порекомендовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, при применении тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем при применении клопидогрела, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но, если терапия была прекращена не менее чем за 2 суток до хирургического вмешательства, частота развития крупных кровотечений была сходной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту необходимо плановое хирургическое вмешательство и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, ввиду отсутствия данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2 или 3 степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, ввиду ограниченного клинического опыта, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью >3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или установка кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, были случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения нужно оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдалась одышка. Одышка обычно была лёгкой или умеренно выраженной и часто проходила без прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора будет повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует выполнить полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства — прекратить лечение тикагрелором. Подробно см. в разделе «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, в том числе дыхании Чейна — Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. Если есть подозрение на центральное апноэ во сне, следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек в соответствии с рутинной клинической практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек средней/тяжёлой степени и пациентам, получающим сопутствующее лечение БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне применения тикагрелора. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией и сопровождается неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепаринИндуцированной тромбоцитопении

В тесте гепаринИндуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепаринИндуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4 / гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, принимавших тикагрелор, получали ложноотрицательные результаты анализов функции тромбоцитов (в том числе теста ГИАТ) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностику ГИТ необходимо принимать во внимание одновременное лечение тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, следует провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором.

Прочее

Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе тикагрелора, повышает риск СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Лекарственный препарат Грегорел содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие. Применение в период беременности и грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Беременность Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности. Грудное вскармливание Имеющиеся данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Репродуктивная функция Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Известны случаи головокружения и спутанности сознания при лечении тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Способ применения и дозы Дозирование Пациентам, принимающим лекарственный препарат Грегорел, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний. Острый коронарный синдром Лечение начинать с однократной нагрузочной дозы лекарственного препарата Грегорел 180 мг (две таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг 2 раз/сутки. Рекомендуемая продолжительность применения лекарственного средства Грегорел 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев, если нет клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). У пациентов с ОКС, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, возможность прекращения приёма АСК можно рассматривать через 3 месяцев после начала приёма АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»). Инфаркт миокарда в анамнезе Рекомендуемая доза лекарственного средства Грегорел для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесённым не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических осложнений, когда требуется длительное лечение, составляет 60 мг 2 раза/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с ОКС и с высоким риском атеротромботических осложнений можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного применения лекарственного средства Грегорел 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Если нужно перейти с другого препарата на лекарственное средство Грегорел, первую дозу лекарственного средства Грегорел следует принять через 24 ч после применения последней дозы другого антитромботического препарата. Пропуск приёма дозы Следует избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил приём дозы лекарственного средства Грегорел, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Нарушение функции почек Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Нарушение функции печени Действие тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не исследовалось, поэтому применение пациентам с таким нарушением противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Лекарственное средство Грегорел предназначено для перорального применения. Можно применять независимо от приёма пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Затем промыть стакан, налив ещё пол-стакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси. Дети Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Детям с серповидноклеточной анемией тикагрелор не применяется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Передозировка Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующим фактором в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми проявлениями передозировки являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому в случае передозировки следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить согласно действующим стандартам медицинской практики. Ожидаемым последствием передозировки тикагрелора является удлинение длительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует предпринять других соответствующих поддерживающих мер.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), у более чем 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Нижеперечисленные побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (см. таблицу 1). Побочные реакции приведены по системам органов в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Частота побочных реакций определяется по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Таблица 1 Системы органов Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Кровотечения из опухоли a Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Кровотечения на фоне нарушения свёртывания крови б Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отёк в Метаболические и алиментарные нарушения Гиперурикемия г Подагра/подагрический артрит Психические нарушения Спутанность сознания Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, синкопе, головная боль Внутричерепное кровоизлияние ї Нарушения со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз ґ Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Системное головокружение (вертиго) Кровотечение из уха Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада в Нарушения со стороны сосудов Гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы Диспное Кровотечения из органов дыхания д Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение е , тошнота, диарея, диспепсия, запор Ретроперитонеальное кровотечение Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу є , высыпания, зуд Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Кровоизлияния в мышцы ж Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Кровотечения из мочевыводящих путей з Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Кровотечения в репродуктивной системе и Нарушения, выявленные по результатам обследования Повышенный уровень креатинина в крови г Травмы, отравления, осложнения процедур Кровотечение после проведения процедуры, травматическое кровотечение і a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. в Выявлено в пострегистрационный период. г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина >50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательном явлении. ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. д Например, носовое кровотечение, кровохарканье. е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. з Например, гематурия, геморрагический цистит. и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния. Описание отдельных нежелательных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие данные о частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2. Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Случаи кровотечений: Тикагрелор 90 мг, два раза в сутки N = 9235; Клопидогрел N = 9186; p-значение*

Большие кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988

Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264

Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058

Большие + малые кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084

Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001

Большие кровотечения по критериям TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction — тромболизис при инфаркте миокарда) 7,9 7,7 0,5669

Большие + малые кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272

Определение типов кровотечений

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с геповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Прочие большие кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности. Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

* p-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, представлено для группы лечения исключительно как исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте крупных летальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общему количеству крупных кровотечений, частоте крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных крупных и мелких кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты крупных кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Поэтому ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом не было статистической разницы между терапевтическими группами. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте не связанных с АКШ летальных / угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота крупных кровотечений по критериям TIMI и общая частота крупных + мелких кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Так же, если не учитывать все связанные с процедурами кровотечения, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелем (1,2 %; p < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние. При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 27 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Разницы в общей частоте летальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие данные о частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3. Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера (КМ) за 36 месяцев (PEGASUS) Конечные точки безопасности Тикагрелор, 60 мг, два раза в сутки + АСК N = 6958 Только АСК N = 6996 p-значение % КМ Соотношение рисков (95 % ДИ [доверительный интервал]) % КМ Типы кровотечений по критериям TIMI Крупные кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001 Летальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Другие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001 Крупные + малые кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001 Крупные или малые кровотечения по критериям TIMI или такие, что требуют медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Крупные кровотечения 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001 Летальные / угрожающие для жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001 Другие крупные кровотечения 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001 Крупные + малые кровотечения 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001 Определение типов кровотечений Крупные кровотечения по критериям TIMI: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, либо кровоизлияния, сопровождающиеся клиническими проявлениями, связанные с падением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %. Летальные кровотечения: случаи кровотечений, непосредственно приведших к смерти в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные крупные кровотечения по критериям TIMI. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л. Кровотечения, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: кровотечения, требующие вмешательства или госпитализации, или обследования. Крупные летальные / угрожающие для жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца, или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные кровотечения со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы. Другие крупные кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой утрате трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или с переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы. Малые кровотечения по критериям PLATO: требующие медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS частота возникновения крупных кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг два раза в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК, повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось, и наблюдалось лишь незначительное увеличение риска ВЧК. В ходе исследования произошло немного летальных кровотечений: 11 (0,3 %) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3 %) в группе лечения только АСК. Увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдавшееся в группе лечения тикагрелором 60 мг, было прежде всего обусловлено большей частотой возникновения других крупных кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для следующих типов кровотечений: крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI, крупные кровотечения по критериям PLATO, крупные или мелкие кровотечения по критериям PLATO (см. таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечений происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей тяжести (классифицированы как требующие медицинской помощи по критериям TIMI), например: носовое кровотечение, синяки и гематомы. Профиль кровотечений в группе приёма тикагрелора 60 мг был стабильным среди многих предварительно определённых подгрупп (то есть по возрасту, полу, весу, расе, географическому региону, сопутствующим заболеваниям и анамнезу) для случаев крупных кровотечений по критериям TIMI, крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI, а также крупных кровотечений по критериям PLATO. Внутричерепное кровоизлияние О спонтанных ВЧК сообщалось с похожей частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n = 15, 0,2 %) против группы лечения только АСК (n = 10, 0,1 %). В ходе исследования произошло 6 летальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 летальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учётом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов СС риска в популяции исследования. Одышка У пациентов, принимавших тикагрелор, наблюдалась одышка, ощущение нехватки воздуха. В исследовании PLATO такая побочная реакция, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом возникала у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов группы тикагрелора и у 0,6 % пациентов группы клопидогрела исследователи сочли одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который возникал вскоре после начала лечения. По сравнению с применением клопидогрела, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьезных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Приблизительно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследовании PLATO участвовали пациенты с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная СН, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования легочной функции. Данные лабораторных исследований. Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов группы тикагрелора против 13 % пациентов группы клопидогрела. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % в группе тикагрелора и 0,1 % в группе клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и в группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в пачке из картона.

По рецепту

Атлантик Фарма Продусоеш Фармасеутикаш С.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ул. Тапада Гранде 2, Абрунейра, Синтра, 2710-228, Португалия.