Грастим 0,3 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГРАСТИМ ® ( GRASTIM TM )

активное вещество: филграстим; 1 мл раствора содержит человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ME или 300 мкг); вспомогательные вещества: сорбитол (E420), полисорбат 80, натрия ацетата тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, свободный от видимых частиц и посторонних включений.

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Код АТХ L 03А A 02.

Активным веществом препарата является филграстим – рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий G-CSF, и отличается от последнего только тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в генетический аппарат которой введён ген, кодирующий белок G-CSF. Эндогенный G-CSF представляет собой синтезируемый моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами фактор роста. На секрецию G-CSF этими клетками влияют колебания концентраций нейтрофилов крови и стимуляция клеток, индуцированных посредниками воспалительных реакций. Сам фактор роста непосредственно связывается с высокоаффинными рецепторами на поверхности гранулоцитов, таким образом стимулируя их пролиферацию, дифференцировку и активацию. Препарат действует только на те гемопоэтические клетки, которые могут стать нейтрофилами, поэтому он известен как линейно-специфический агент. Физиологические действия колониестимулирующих факторов многочисленны и сложны, и последствия действия этих факторов не были полностью изучены. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – гликопротеин – регулирует создание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении препарата в диапазоне рекомендованных доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальны или усилены, о чём свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1 – 2 дней и до нормального уровня – в течение 1 – 7 дней. Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы. У детей и взрослых с тяжёлой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений. Применение филграстима пациентам с нейтропенией, связанной с химиотерапией, приводит к уменьшению лихорадки и риска возникновения инфекции, связанной с тяжёлой нейтропенией, к стимуляции пролиферации, дифференцировки и созревания клеток-предшественников нейтрофилов и потенцированию влияния зрелых нейтрофилов, в частности антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), инфильтрации, фагоцитоза и хемотаксиса. Клинический ответ на терапию филграстимом может быть сниженным у пациентов, ранее получавших курс широкой лучевой терапии или длительную химиотерапию, поскольку у этих пациентов может быть уменьшено количество целевых клеток-предшественников.

При как внутривенном, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендованных доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8 – 16 часов; объём распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часов, а скорость клиренса — примерно 0,6 мл/мин/кг. Непрерывное введение путём инфузии в течение 28 дней больным, восстанавливающимся после аутологичной трансплантации костного мозга, не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата. Клинические характеристики.

– Сокращение продолжительности и снижение частоты возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома); – сокращение продолжительности нейтропении и её клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга; – мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии; – долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжёлой врождённой, периодической или идиопатической нейтропенией и абсолютным количеством нейтрофилов ≤ 0,5 х 10 9 /л и тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе; – снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1 х 10 9 /л) у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении; – мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

– Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующим факторам, Escherichia coli или к любым вспомогательным веществам. – Тяжёлая врождённая нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения. – Терминальная стадия хронической почечной недостаточности. – Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Не установлены безопасность и эффективность введения препарата в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток не рекомендуется назначать Грастим ® в интервале 24 часа до или после введения препаратов для миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии. При одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно. Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата при комбинированном введении. Ввиду фармацевтической несовместимости нельзя смешивать препарат с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Не следует превышать установленную дозу препарата при химиотерапии цитотоксическими препаратами. Препарат не следует назначать пациентам с тяжёлой врождённой нейтропенией, у которых развилась лейкемия или есть признаки её развития. У пациентов, получавших терапию филграстимом, отмечались реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, возникавшие в начале применения препарата или при последующем приёме. Пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью следует полностью отменить применение филграстима. Не применять филграстим пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе. Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал иммуногенности. Обычно частота образования антител к филграстиму низкая. Связывание антител, как и ожидается, происходит со всеми биологическими препаратами; однако в настоящее время они не связаны с нейтрализующей активностью. Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией Безопасность и эффективность филграстима при одновременном применении с цитотоксической химиотерапией не установлены. Из-за потенциальной чувствительности к цитотоксической химиотерапии быстро делящихся миелоидных клеток не следует применять филграстим в течение 24 часов до или 24 часов после проведения цитотоксической химиотерапии. Эффективность филграстима не оценивалась у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с отсроченной миелосупрессией (например, нитрозомочевиной), или с митомицином-С, или с миелосупрессивными дозами таких антиметаболитов, как 5-фторурацил. Безопасность и эффективность филграстима не оценивались у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию; в связи с этим следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией. Потенциальное влияние на злокачественные клетки Филграстим — это фактор роста, который в первую очередь стимулирует нейтрофилы. Однако нельзя исключить возможность того, что филграстим может действовать как фактор роста для любого типа опухоли. В рандомизированном исследовании, оценивавшем эффекты филграстима против плацебо у пациентов, прошедших индукцию ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), не наблюдалось существенной разницы в частоте ремиссий, безрецидивной или общей выживаемости. Когда филграстим используется для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, клетки опухоли могут быть выделены из костного мозга или, впоследствии, собираться в продукт лейкофереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, а доступные ограниченные данные не являются убедительными. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может способствовать росту миелоидных клеток in vitro, а аналогичные эффекты могут наблюдаться в некоторых немиелоидных клетках in vitro. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелоидным лейкозом не установлены. Филграстим не показан для применения при этих состояниях. Особое внимание следует уделять тому, чтобы отличить бластную трансформацию хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза. Ввиду ограниченных данных о безопасности и эффективности у пациентов со вторичной формой ОМЛ филграстим следует применять с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима пациентам в возрасте до 55 лет, ранее не болевшим ОМЛ, при прогностически благоприятных цитогенетических факторах{t(8;21), t(15;17) и inv(16)} не установлены. Другие специальные меры предосторожности Мониторинг плотности костной ткани может быть показан пациентам с остеопоротическими поражениями костей, которые в течение более 6 месяцев проходят постоянную терапию филграстимом. После применения G-CSF были зарегистрированы побочные эффекты со стороны лёгких, в том числе интерстициальное заболевание лёгких. Пациенты, у которых недавно были лёгочные инфильтраты или пневмония, могут подвергаться более высокому риску. Появление лёгочных симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в лёгких и ухудшением функции лёгких, может быть начальными признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При развитии ОРДС филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о возникновении синдрома повышенной капиллярной проницаемости, характеризующегося гипотензией, гипоальбуминемией, отёком и гемоконцентрацией, после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. За состоянием пациентов, у которых развиваются симптомы повышенной капиллярной проницаемости, необходимо тщательно наблюдать и проводить стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость проведения интенсивной терапии. Сообщалось о случаях возникновения гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Как правило, проявления гломерулонефрита исчезали после снижения дозы или отмены филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется контролировать показатели анализа мочи. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца может содержать сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции. Пациенты с раком, получающие миелосупрессивную химиотерапию Случаи спленомегалии и разрыва селезёнки после применения филграстима сообщались редко. Некоторые случаи разрыва селезёнки были летальными. Лиц, получающих филграстим и сообщающих о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части плеча, следует оценивать на предмет увеличения селезёнки или её разрыва. Лейкоцитоз Количество лейкоцитов 100 х 10 9 /л или более наблюдается менее чем у 5 % пациентов, получавших филграстим в дозах более 0,3 млн ЕД/кг в сутки (3 мкг/кг в сутки). Не сообщалось о нежелательных реакциях, непосредственно связанных с такой степенью лейкоцитоза. Ввиду потенциального риска, связанного с тяжёлым лейкоцитозом, во время терапии филграстимом подсчёт количества лейкоцитов следует проводить через регулярные промежутки времени. Если количество лейкоцитов превышает 50 х 10 9 /л после ожидаемого минимума, применение филграстима следует немедленно отменить. Однако в период применения филграстима для мобилизации КПГПК (клеток-предшественников гемопоэза периферической крови) его следует отменить или уменьшить дозировку, если количество лейкоцитов увеличивается до уровня > 70 х 10 9 /л. Риски, связанные с повышенными дозами химиотерапевтических препаратов Лечение пациентов высокодозной химиотерапией следует проводить с особой осторожностью, поскольку улучшения ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, тогда как повышенные дозы химиотерапевтических препаратов могут привести к повышению токсичности, в том числе к возникновению сердечных, лёгочных, неврологических и дерматологических проявлений (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов). Лечение одним филграстимом не исключает возникновения тромбоцитопении и анемии вследствие миелосупрессивной химиотерапии. Из-за возможности применения более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полные дозы по назначенному графику) у пациента повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Особое внимание следует уделять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые могут вызвать серьёзную тромбоцитопению. Другие специальные меры предосторожности Эффекты филграстима у пациентов с существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучены. Филграстим действует преимущественно на клетки-предшественники нейтрофилов, что приводит к повышению количества нейтрофилов. Поэтому у пациентов с уменьшенным количеством клеток-предшественников нейтрофильная реакция может быть сниженной (например, у пациентов, получавших обширную лучевую терапию или химиотерапию, или у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолью). Иногда у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией, сообщают о сосудистых заболеваниях, в том числе о веноокклюзионной болезни и нарушениях водно-электролитного обмена. Сообщалось о реакциях трансплантат против хозяина (РТПХ) и летальных случаях у пациентов, получавших G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию фактором роста была связана с временными патологическими изменениями, выявленными при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов снимков костей. Особые меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией Часто сообщалось о случаях спленомегалии после применения филграстима. Поэтому состояние пациентов, получающих филграстим и сообщающих о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части левого плеча, следует контролировать на предмет увеличения селезёнки или её разрыва. Общий анализ крови Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов может наблюдаться очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов на введение начальной дозы филграстима. Рекомендуется определять АКН ежедневно в течение первых 2–3 дней после введения филграстима. После этого рекомендуется определять АКН не менее двух раз в неделю в течение первых двух недель, а затем — 1 раз в неделю или через 1 неделю в период поддерживающей терапии. В период прерывистого введения филграстима в дозе 30 млн ЕД/сутки (300 мкг/сутки) могут наблюдаться широкие колебания АКН у пациента. Для определения у пациента минимального или наименьшего АКН рекомендуется взять образцы крови для такого определения непосредственно перед любым плановым применением филграстима. Риск, связанный с повышенными дозами миелосупрессивных препаратов При монотерапии филграстимом у пациентов, получающих миелотоксическую терапию, сохраняется риск развития тромбоцитопении и анемии. Из-за потенциального применения химиотерапии в высоких дозах пациент может иметь больший риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг показателей анализа крови. Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию Нейтропения может быть связана с такими инфильтративными оппортунистическими инфекциями костного мозга, как Mycobacterium avium complex, или со злокачественными опухолями, в том числе с лимфомой. У пациентов с инфильтративными инфекциями или злокачественными опухолями костного мозга, помимо лечения филграстимом нейтропении, следует учитывать соответствующую терапию для лечения основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, возникшую вследствие инфильтративной инфекции костного мозга или малигнизации, достаточно не установлено. Особые меры предосторожности при серповидноклеточной аномалии эритроцитов и серповидноклеточной анемии Серповидноклеточный криз, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдался при применении филграстима у лиц с серповидноклеточной аномалией или серповидноклеточной анемией. Врачи должны проявлять осторожность при решении вопроса о назначении филграстима пациентам с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией. Все пациенты Препарат содержит сорбит (Е 420). Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать этот препарат. Филграстим содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 0,6 мг/мл, то есть практически не содержит натрия. Аортит Случаи аортита наблюдались после применения колониестимулирующего фактора здоровым добровольцам и онкологическим больным. Симптомы включали: лихорадку, боль в животе, спине, недомогание и повышенный уровень маркеров воспаления — например, С-реактивный белок и количество белых кровяных телец. В большинстве случаев аортит был диагностирован КТ-сканированием и вообще исчезал после отмены колониестимулирующего фактора.

Беременность

Применение филграстима беременным женщинам данных недостаточно. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Повышенная частота случаев потери плода и материнская токсичность наблюдались у кроликов. Опубликованы данные о трансплацентарном проникновении филграстима при применении беременным женщинам. Применение филграстима во время беременности не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко. Риск для новорожденного / плода не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании / прекращении приема препарата принимают, принимая во внимание соотношение риска для ребенка и пользы для матери, получающей лечение препаратом. Применять его в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность

Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность у крыс.

Не сообщалось о случаях нежелательного влияния препарата Грастим ® на скорость психомоторных реакций. Не установлено влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Терапию препаратом Грастим ® можно проводить в лечебных учреждениях, где имеется необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), и лечения больных с гематологическими заболеваниями. Процедуры мобилизации и афереза следует проводить при взаимодействии с врачами, имеющими соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 0,5 млн ME/кг (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы применяемой цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1 – 2 суток после начала лечения препаратом Грастим ®. Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум. Способ введения. Препарат Грастим ® применять 1 раз в сутки в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий после разведения 5% раствором глюкозы в течение 30 минут. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного отдельно. Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Рекомендуемая начальная доза препарата Грастим ® – 1 млн ME/кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга. Коррекция дозы. После максимального снижения количества нейтрофилов суточную дозу препарата необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. таблицу 1). Таблица 1 Подбор дозы препарата Грастим ® после достижения самого низкого уровня количества нейтрофилов. Количество нейтрофилов Корректировка дозы препарата Грастим ® > 1 x 1 0 9 /л в течение 3 суток подряд Снижение дозы до 0,5 млн ME /кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки Если > 1 x 1 0 9 /л в течение следующих 3 суток подряд Отмена препарата Если в ходе лечения АКН снижается до уровня <1 x 10 9 /л, дозу препарата увеличивать в соответствии с вышеуказанной схемой. Способ введения. Препарат разводить в 20 мл 5 % растворе глюкозы и применять в виде непродолжительной внутривенной инфузии в течение 30 минут или продолжительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов. Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК. Для мобилизации ПСКК при применении препарата Грастим ® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ME/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 5 – 7 суток подряд в виде продолжительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1 – 2 сеанса лейкафереза на 5-е и 6-е сутки. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Грастим ® составляет 0,5 млн ME/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН с <0,5х10 9 /л до >5х10 9 /л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, следует проводить 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Грастим ® составляет 1 млн ME/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки в течение 4 – 5 суток подряд. Лейкаферез проводить с 5 суток и при необходимости продолжать до 6 суток с целью получения 4 x 10 6 CD 34+ клеток /кг массы тела реципиента. Способ введения. Препарат следует вводить путем подкожной инъекции. Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией. Наследственная нейтропения. Рекомендуемая начальная доза – 1,2 млн ME/кг (12 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократной подкожной инъекции или разделив на несколько введений. Идиопатическая или периодическая нейтропения. Рекомендуемая начальная доза – 0,5 млн ME/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки однократно или мелкими дозами подкожно. Подбор дозы. Препарат Грастим ® вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5х10 9 /л. После достижения терапевтического эффекта следует определять минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1 – 2 недель лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. Далее каждые 1 – 2 недель проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10 9 /л до 10 х 10 9 /л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных дозами свыше 2,4 млн ME (24 мкг /кг) в сутки не установлена. Снижение риска бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции. Восстановление количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза препарата – 0,1 млн ME/кг (1 мкг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0,4 млн ME (4 мкг/кг) массы тела в сутки путем однократной подкожной инъекции до нормализации количества нейтрофилов (АКН >2,0 x 10 9 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 суток. В редких случаях (<1 % пациентов) для восстановления количества нейтрофилов доза препарата может быть увеличена до 1 млн ME/кг (10 мкг/кг массы тела в сутки). Поддержание нормального количества нейтрофилов. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 30 млн ME (300 мкг) в сутки 2 – 3 раза в неделю по альтернативной схеме (через день). Далее может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов > 2х10 9 /л. Особые категории больных. Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались подобными таковым у здоровых добровольцев. Особых рекомендаций по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. Рекомендации по разведению препарата. Препарат Грастим ® можно вводить в разведенном виде в 5 % растворе глюкозы. Разведение до концентрации менее 0,2 млн ME/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется. При разведении до концентрации 1,5 млн ME/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин для достижения концентрации 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл и общей дозе филграстима 30 млн ME (300 мкг) необходимо дополнительное введение 0,2 мл 20 % (200 мг/мл) раствора альбумина. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения. Неиспользованное лекарственное средство следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Запрещено использовать раствор натрия хлорида для разведения препарата. Рекомендации перед применением. Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого флакона или предварительно заполненного шприца. Приготовление раствора следует проводить в асептических условиях. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Физическая и химическая стабильность разведенного раствора сохраняется до 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. В известных случаях кратковременного воздействия низких температур не выявлено негативного влияния на стабильность препарата. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу. Если приготовленный раствор не использован сразу, ответственность за его состояние после приготовления несет пользователь. Флаконы и предварительно заполненные шприцы с препаратом предназначены только для однократного использования. Предпочтительные участки тела для подкожного введения препарата показаны на рисунке:

Безопасность и эффективность применения препарата новорождённым не установлены. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пациентам с онкологическими заболеваниями, которые получают филграстим в качестве дополнения к миелосупрессивной химиотерапии, рекомендуется избегать потенциального риска возникновения чрезмерного лейкоцитоза; терапию филграстимом следует прекратить, если АНК превысит 10 000/мм 3 после самого низкого уровня АНК, вызванного химиотерапией. Дозы филграстима, повышающие АНК до уровня свыше 10 000/мм 3, могут не давать дополнительных клинических преимуществ. Максимально допустимая доза филграстима не определена. Эффективность наблюдалась при дозах 4–8 мкг/кг в сутки при немиелоаблативной химиотерапии. Пациенты с трансплантатом костного мозга получали до 138 мкг/кг в сутки без появления токсических эффектов, хотя и наблюдалась менее заметная реакция при превышении суточной дозы > 10 мкг/кг в сутки. Через 1 – 2 дней после прекращения лечения препаратом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50 %, а через 1-7 дней возвращается к норме.

Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах від низького до середнього ступеня тяжкості. Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів. Алергічні реакції у пацієнтів спостерігаються частіше при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У разі серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід. А. Резюме профілю безпеки Відомо, що у клінічних дослідженнях найчастішим небажаним ефектом у хворих на рак був кістково-м'язовий біль: легкий або помірний у 10 % хворих, та важкий — у 3 % хворих. Синдром підвищеної капілярної проникності, який може становити загрозу життю у разі відкладення лікування, спостерігався рідко (від ≥ 1/1000 до < 1/100) — у хворих на рак, що проходять хіміотерапію, та у здорових донорів, які перенесли мобілізацію клітин попередників периферичної крові після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора; див. розділи «Особливості застосування» та підрозділ Б розділу «Побічні реакції». У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВІЛ єдиними небажаними ефектами, які, як вважається, пов'язані зі введенням філграстиму, були болі в суглобах, болі в кістках та міалгія. Б. Зведена таблиця небажаних реакцій - дані в наведених нижче таблицях описують небажані реакції, про які повідомлялось у клінічних дослідженнях та спонтанних повідомленнях. У межах кожного частотного угруповання небажанні явища представлені в порядку зменшення важливості. Дані представлені окремо для онкологічних хворих та пацієнтів з ВІЛ, відображаючи різні профілі несприятливих реакцій у цих групах хворих. Пацієнти з онкологічними захворюваннями Клас системної органної класифікації за MedDRA Небажані реакції Дуже часто (≥ 1/10) Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) Дуже рідко (< 1/10000) Частота невідома Розлади з боку крово-носної та лімфатичної системи Тромбо-цитопенія, анемія Спленомегалія а, ґ Понижений рівень гемоглобіну Розрив селезінки а Серповидноклітин-ний криз а Розлади з боку імунної системи Реакція трансплантат проти хазяїна б Гіперчутливість до препарату a Анафілактичні реакції Алергічні реакції, у тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротич-ний набряк; задишка та артеріальна гіпотензія Розлади з боку обміну речовин та харчування Підвищення рівня лактатдегідроге-нази крові Зниження апетиту a Підвищення рівня сечової кислоти крові Псевдоподагра а (хондрокальциноз, пірофосфатна артропатія) Зниження рівня глюкози Порушення водно-електролітного обміну Підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансфе-рази (ГГТ). У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігалися порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було. Розлади з боку нервової системи Головний біль a Запаморочення Гіпоестезія Парестезія Психіатричні розлади Безсоння Розлади з боку судин Гіпотензія Гіпертензія Венооклюзивна хвороба г Синдром підвищеної проникності капілярів а Аортит Синдром підвищеної проникності капілярів Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Кровохаркання ґ Біль в ротоглотці Кашель а Задишка Гострий респіраторний дистрес-синдром а Дихальна недостатність а Набряк легень а Інтерстиціальне захворювання легень а Інфільтрація легень Легенева кровотеча Гіпоксія Розлади з боку шлунково-кишкового тракту Діарея а Блювання а Нудота а Закреп а Біль у роті Розлади з боку печінки та жовчовивід - них шляхів Гепатомегалія Підвищення рівня лужної фосфатази крові Підвищення рівня гамма-глутамілтрансфе-рази Підвищення рівня аспартат-амінотрансферази Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин Алопеція a Висип a Еритема Макулопапулярний висип Синдром Світа Шкірний васкуліт a Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Скелетно-м'язові болі в Спазми м'язів Остеопороз Загострення ревматоїдного артриту Зниження щільності кісткової тканини Розлади з боку нирок і сечовивід-них шляхів Дизурія Протеїнурія Гломерулонефрит Патологічні зміни сечі Загальні розлади та реакції в місці введення препарату Слабкість a Запалення слизових оболонок a Пірексія Біль у грудях а Біль, астенія a Нездужання, Периферичні набряки Реакції в місці введення Трансфузійні реакції а) Див. розділ Б) б) Повідомлялося про випадки РТПХ (реакція трансплантат проти хазяїна) та летальні випадки після аллогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділ Б). в) Включає біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, скелетно-м'язовий біль у грудній клітці, біль у шиї . г) Виявлені випадки спостерігалися в післяреєстраційний період у пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку або мобілізацію клітин-попередників периферичної крові ґ) Виявлені випадки спостерігались при проведенні клінічних досліджень. Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН. Клас системної органної класифікації за MedDRA Небажані реакції Дуже часто (≥ 1/10) Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) Дуже рідко (< 1/10000) Частота невідома Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи Спленомегалія а, ґ Анемія Розрив селезінки а Тромбоцито-пенія Серповидноклітинний криз а Порушення функцій селезінки Розлади з боку обміну речовин та харчування Підвищення рівня сечової кислоти в крові Підвищення рівня лактатдегідроге-нази крові Зниження рівня глюкози Підвищення концентрації у крові лужної фосфатази Розлади з боку нервової системи Головний біль Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Носова кровотеча Розлади з боку шлунково-кишкового тракту Діарея Розлади з боку печінки та жовчовивід-них шляхів Гепатомегалія Підвищення рівня лужної фосфатази крові Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання Шкірний васкуліт Алопеція Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Скелетно-м'язові болі в Артралгія Остеопороз Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів Гломеруло-нефрит Гематурія Протеїнурія Загальні розлади та реакції в місці введення препарату Реакція у місці введення Біль у місці введення Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили мобілізацію ПСКК. Клас системної органної класифікації за MedDRA Небажані реакції Дуже часто (≥ 1/10) Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) Дуже рідко (< 1/10000) Частота невідома Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи Тромбоцито-пенія Лейкоцитоз Сплено-мегалія a Розрив селезінки а Спленомегалія а, ґ Серповидноклітинний криз а Порушення функції селезінки Розлади з боку імунної системи Анафілактичні реакції Ангіоневротичний набряк, кропив'янка, висипання на шкірі Розлади з боку обміну речовин та харчування Підвищення рівня лактатдегідро-генази крові Підвищення рівня сечової кислоти в крові Підвищення концентрації в крові аспартатаміно-трансферази (АСТ), підвищення концентрації в крові лужної фосфатази Розлади з боку нервової системи Головний біль Розлади з боку судин Синдром підвищеної проникності капілярів Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін - ня Диспное Легеневі крововиливи Гемоптизіс Інфільтрація легень Гіпоксія Задишка У деяких випадках спостерігались побічні явища з боку легень, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), інколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легень (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легень, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів. Гепато-біліарні розлади Підвищення рівня лужної фосфатази Підвищення рівня амінотрансферази Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Скелетно-м'язові болі в Загострення ревматоїдного артриту Загострення симптомів артриту Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів Гломерулонефрит Пацієнти з ВІЛ Клас системної органної класифікації за MedDRA Небажані реакції Дуже часто (≥ 1/10) Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) Дуже рідко (< 1/10000) Частота невідома Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи Спленомегалія a Серповидноклітинний криз а Порушення функцій селезінки Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини Скелетно-м'язові болі б За результатами лікарського обстеження, в усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим. Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів Гломерулонефрит а) Див. розділ Б) б) Включає біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, скелетно-м'язовий біль у грудній клітці, біль у шиї Опис окремих небажаних реакцій Повідомлялося про РТПХ і летальні випадки у пацієнтів, які отримують G - CSF після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Випадки синдрому підвищеної капілярної проникності повідомлялися у пацієнтів після використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Це, як правило, траплялося у пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних захворювань, сепсисом, застосуванням кількох хіміотерапевтичних лікарських засобів або при аферезі (див.розділ «Особливості застосування»). Пацієнти з онкологічними захворюваннями Відомо, що у клінічних дослідженнях філграстим не збільшує частоту небажаних ефектів, пов'язаних із цитотоксичною хіміотерапією. У цих клінічних дослідженнях небажані ефекти, про які повідомляли з однаковою частотою як у пацієнтів, які отримували філграстим та хіміотерапію, так і у пацієнтів, що отримували плацебо та хіміотерапію, включали нудоту та блювання, алопецію, діарею, втому, анорексію (знижений апетит), запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висип, біль у грудях, астенію, фаринголарингеальний (орофарингеальний) біль, закреп і біль. У післяреєстраційному періоді повідомлялось про випадки шкірного васкуліту у пацієнтів, які отримували терапію філграстимом. Механізм виникнення васкуліту у пацієнтів, які отримували філграстим, наразі невідомий. За даними клінічних досліджень частота їх виникнення оцінюється як «нечасто». Випадки синдрому Світа (гострий фебрильний дерматоз) повідомлялися в післяреєстраційному періоді. За даними клінічних досліджень частота його виникнення оцінюється як «нечасто». У клінічних дослідженнях та в післяреєстраційному періоді повідомлялося про небажані явища з боку дихальної системи, зокрема інтерстиціальне захворювання легень, набряк легень та легеневу інфільтрацію, а в деяких випадках — розвиток дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), які можуть бути фатальними (див. розділ «Особливості застосування»). Про випадки спленомегалії та розриву селезінки після введення філграстиму повідомлялось рідко. Деякі випадки розриву селезінки були летальними (див. розділ «Особливості застосування»). Реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, задишка та гіпотензія, які виникають при початковій або наступній терапії, були зареєстровані в клінічних дослідженнях та післяреєстраційному періоді. Загалом, реакції були більш поширені після в/в введення. У деяких випадках симптоми повторюються при повторному призначенні препарату, що припускає причинно-наслідковий зв'язок. Філграстим слід повністю відмінити пацієнтам, що мають серйозні алергічні реакції. У післяреєстраційному періоді повідомлялося про окремі випадки серповидно-клітинних кризів у пацієнтів із серповидноклітинною анемією (див.розділ «Особливості застосування»). За даними клінічних досліджень частота їх виникнення оцінюється як «нечасто». Псевдоподагра повідомлялась у пацієнтів з раком, що лікувалися філграстимом. За даними клінічних досліджень частота її виникнення оцінюється як «нечасто». ВІЛ-інфіковані пацієнти Пов'язана з прийомом філграстиму спленомегалія спостерігалась у < 3 % хворих. У всіх випадках фізикального обстеження вона була легкою або помірною, а клінічний перебіг був доброякісним; у жодного пацієнта не спостерігалося гіперспленізму та жодному пацієнту не проводилась спленектомія. Оскільки спленомегалія часто зустрічається у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та в тій чи іншій мірі у більшості хворих на СНІД, зв'язок з лікуванням філграстимом нез'ясований (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти дитячого віку Наявні дані пацієнтів дитячого віку вказують на те, що безпека та ефективність філграстиму є подібними як у дорослих, так і у дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що говорить про відсутність вікових відмінностей у фармакокінетиці філграстиму. Єдиним небажаним явищем, про яке постійно повідомлялося, були скелетно-м'язові болі, що не відрізнялися від таких у дорослій популяції. Недостатньо даних для подальшої оцінки використання філграстиму у дітей. Інші спеціальні популяції Пацієнти літнього віку Жодних загальних відмінностей у безпеці та ефективності не спостерігалося між особами старше 65 років та молодими (старше 18 років) пацієнтами, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, а клінічна практика не виявила відмінностей у відповідях на терапію між літніми та молодшими дорослими пацієнтами. Недостатньо даних для оцінки застосування філграстиму при інших клінічних показаннях пацієнтам літнього віку.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2 – 8 °С. Не замораживать.

По 1 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке. По 1 мл в предварительно заполненном шприце, по 1 шприцу в картонной коробке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» — это лишь указание на отпуск препарата по рецепту, но вы не передали сам текст секции инструкции, который нужно перевести. Пришлите, пожалуйста, полный фрагмент инструкции на украинском языке (с плейсхолдерами в том виде, в каком они есть), и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Д-р Редди'с Лабораториз Лтд, Индия.

Биолоджикс, Участок №47 и 44 p, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкаджгири, 500090, штат Телангана, Индия.