Глофтринід 1 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЛОФТРИНИД GLOFTRINID

действующее вещество: бортезомиб ; 1 флакон содержит 1 мг бортезомиба (в форме маннитолового борного эфира); после разведения 1 мл раствора для внутривенных инъекций содержит 1 мг бортезомиба; вспомогательное вещество: маннитол (E 421).

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: масса или порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным белковым комплексом, который участвует в расщеплении белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, приводящий к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным по отношению к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к ферментам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения (t 1/2) 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных опухолей человека, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на моделях на животных указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали поздней стадией остеолитического заболевания и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина выше 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 нг/мл до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 нг/мл до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Максимальная концентрация (C max) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUC last составило 0,99 и 90 %, доверительный интервал составил 80,18-122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения (V d) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это указывает на то, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и экспрессированной кДНК метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Бортезомибдеборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение. Средний t 1 /2 бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 л/ч и 112 л/ч после применения первой дозы 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 л/ч до 32 л/ч и от 18 л/ч до 32 л/ч после применения последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно.

Особые группы больных. Нарушение функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 мг/м 2 до 1,3 мг/м 2. Нарушения функции печени легкой степени не изменяли AUC бортезомиба по сравнению с таковыми при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: пациенты без нарушений функции почек (CrCL ≥60 мл /мин/ 1, 73 м 2, n=12), с нарушениями функции почек легкой степени (CrCL=40-59 мл/мин/ 1, 73 м 2, n=10), средней степени (CrCL=20-39 мл/мин/ 1, 73 м 2, n=9) и тяжелой степени (CrCL<20 мл/мин/ 1, 73 м 2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу препарата после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м 2 2 раз в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max) было сравнимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раз в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м 2, t 1/2 – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сравнимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым не могут проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, к бору или к вспомогательному веществу лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний. Особые меры безопасности. Общие предупреждения. Глофтринид – цитотоксический препарат, поэтому следует соблюдать осторожность при его разведении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с бортезомибом, поскольку он не содержит консервантов. Сообщалось о летальных исходах в результате ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Глофтринид следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ГЛОФТРИНИД ИНТРАТЕКАЛЬНО. Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованное лекарственное средство или его остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), показали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (CI 90 % [от 1,032 до 1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не показали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании. В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов. Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента показали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным. В процессе клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание нужно уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологические осложнения. Очень часто при применении бортезомиба наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло примерно 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациентов количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата бортезомиб. Необходимо приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений. В ходе терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать пациентов на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизолон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на предмет клинических признаков и лабораторных показателей в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировалось в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ пациента следует направить к врачу, имеющему опыт лечения прогрессирующей ПМЛ, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить. Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения бортезомибом. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на симптомы нейропатии, такие как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами. Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); также следует рассмотреть необходимость снижения дозы бортезомиба или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в течение всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и принимающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях PRES у пациентов, получавших бортезомиб. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения, нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом необходимо прекратить. Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Задержка жидкости в организме может вызвать развитие признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под медицинским наблюдением. Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причина которых не была установлена. Нарушение функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциальных нарушений функции легких, вызванных лечением. При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и применить соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом. В клинических исследованиях два пациента (из двух), получавших высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелолейкозе, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться, поэтому таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят прежде всего пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг таких пациентов и принимать необходимые меры. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом применения лекарственного средства Глофтринид необходимо скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства. Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. В доклинических исследованиях бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в процессе лечения бортезомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности (для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида). Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом. Фертильность Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а при появлении указанных симптомов воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение бортезомибом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение бортезомибом под наблюдением медицинского работника с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особые меры безопасности»). Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора составляет 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если имеются частицы или изменился цвет, раствор не применять. Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии) Монотерапия Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 уменьшить до 1 мг/м 2, дозу 1 мг/м 2 уменьшить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Таблица 1 Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Отменить применение бортезомиба * На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, принятие пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, постельный режим. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Таблица 2 Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- -- Перерыв -- -- -- -- Перерыв Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- -- 8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв M – мелфалан, P – преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов составляет ≥ 70×10 9/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0×10 9/л; негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Таблица 3 Коррекция дозы в ходе последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность в течение цикла: если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развились в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле, если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) Отложить введение дозы бортезомиба, если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ III степени Лечение бортезомибом следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно вновь вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). При зависимой от бортезомиба нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. Для дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Применять 4 цикла лечения данной комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Рекомендовано 4 цикла лечения. Пациентам с как минимум частичным ответом на лечение рекомендовано пройти 2 дополнительных цикла терапии. Таблица 4 Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток В+Dx Циклы 1-4 Неделя 1 2 3 В (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - В+Dx+Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 В (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2-4 b В (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - B=бортезомиб, Dx – дексаметазон, Т – талидомид. а – Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b – Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. рекомендации по корректировке дозы при применении бортезомиба в виде монотерапии. При необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Рекомендовано 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано пройти 2 дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид – 750 мг/м 2, доксорубицин – 50 мг/м 2. Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов составляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл, количество тромбоцитов составляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл, негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, нужно рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Таблица 5 Коррекция дозы в ходе терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения), отложить введение дозы бортезомиба. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба. Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно вновь вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). При зависимой от бортезомиба нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. Если бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста До настоящего времени нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя давать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65-74 лет и 10,4 % пациентов – ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP). Пациенты с нарушениями функции печени Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом. Таблица 6 Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровень АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0х ВГН > ВГН Не требуется > 1,0 х -1,5х ВГН любой Не требуется Средняя > 1,5х-3х ВГН любой Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата. Тяжелая > 3х ВГН любой АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, средняя и тяжелая). Пациенты с нарушениями функции почек На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения Лекарственное средство Глофтринид 1 мг, порошок для раствора для инъекций, предназначен только для внутривенного введения. Глофтринид 3,5 мг, порошок для раствора для инъекций, предназначен для внутривенного или подкожного введения. Глофтринид нельзя вводить другими способами. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенная инъекция Глофтринид, 1 мг порошок для раствора для инъекций, предназначен только для внутривенного введения. Раствор непосредственно после приготовления ввести путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный внутривенный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз лекарственного средства Глофтринид должно пройти не менее 72 часов.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжелых побочных реакций в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных нарушениях, редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в процессе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпания, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в клинических испытаниях, и все побочные реакции в постмаркетинговом периоде независимо от показаний

Система органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая disseminated и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* | Нечасто | Инфекция*, бактериальная инфекция*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекция кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* | Часто | Лейкопения*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # | Редко | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отек #, гиперчувствительность* | Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона | Редко | Гипотиреоз Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* | Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, отклонения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения и чувствования*, тревожное расстройство*, расстройства сна* | Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* | Нечасто | Тремор, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия | Редко | Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре #, демиелинизирующая полиневропатия # Со стороны органов зрения | Часто | Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* | Нечасто | Глазные кровотечения*, инфекции век*, халязион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезотечения, выделения из глаз | Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоцистит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени нарушения зрения (вплоть до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Вертиго* | Нечасто | Дизакузия (в т. ч. тиниттус)*, снижение слуха (вплоть до глухоты), дискомфорт в ушах* | Редко | Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия | Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудов | Часто | Гипотония*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* | Нечасто | Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. перинефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* | Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы | Часто | Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекция нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* | Нечасто | Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | Редко | Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта*, метеоризм | Нечасто | Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язва в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечения из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез* | Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, проктальгия, аномальные испражнения Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Нарушения уровня печеночных ферментов* | Нечасто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени), гепатит*, холестаз | Редко | Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи | Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса-Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения кожи* | Редко | Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое livedo, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, кожные расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто | Мышечно-скелетная боль* | Часто | Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость | Нечасто | Подергивание мышц, отек суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, ощущение тяжести | Редко | Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Почечная недостаточность* | Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия | Редко | Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция | Редко | Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы Врожденные, семейные и генетические расстройства | Редко | Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие осложнения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* | Нечасто | Нарушения общего физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, заболевания слизистой оболочки*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, жажда*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* | Редко | Летальный исход (в т. ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровоизлияние в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, нарушения заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения лабораторных показателей | Часто | Снижение массы тела | Нечасто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение С-реактивного белка | Редко | Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на ЭКГ (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вируса в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения | Нечасто | Падение, спутанность сознания | Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрывы кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов

* Группирование более одного термина MedDRA. # Из постмаркетинговых источников. ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон R-CHOP, в целом был подобен профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (<1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, с учетом опыта применения в ходе исследований пациентам с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

Побочные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших BR-CAP в клиническом исследовании

Система органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* | Часто | Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая disseminated и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | Нечасто | Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения* Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* | Нечасто | Анафилактическая реакция Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Нечасто | Синдром лизиса опухоли Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Нейропатия*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | Нечасто | Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения | Часто | Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в т. ч. тиниттус)* | Нечасто | Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты) Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* | Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудов | Часто | Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны дыхательной системы | Часто | Диспноэ*, кашель*, икота | Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта* | Нечасто | Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени) | Нечасто | Печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Заболевания волос* | Часто | Зуд*, дерматит*, высыпания* Со стороны опорно-двигательного аппарата | Часто | Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечности Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Инфекции мочевыводящих путей* Общие осложнения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отеки (включая периферические), озноб, реакция в месте инъекции*, лихорадка* Изменения лабораторных показателей | Часто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белка от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела*

*Группирование более одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса опоясывающего герпеса

Множественная миелома

Противовирусная профилактика проводилась 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусная профилактика проводилась 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в процессе комбинированного лечения

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии | IFM-2005-01 | | MMY-3010 | | VDDx (N=239) | BDx (N=239) | TDx (N=126) | BTDx (N=130) Частота ПН (%) | | | | Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 ≥ II степень ПН | 1 | 10 | 2 | 31 ≥ III степень ПН | <1 | 5 | 0 | 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) | <1 | 2 | 1 | 5

VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx=бортезомиб, дексаметазон; TDx=талидомид, дексаметазон; BTDx=бортезомиб, талидомид, дексаметазон. Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полиневропатию.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии | BR-CAP (N=240) | R-CHOP (N=242) Частота ПН (%) | | Все степени ПН | 30 | 29 ≥ II степень ПН | 18 | 9 ≥ III степень ПН | 8 | 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) | 2 | <1

BR-CAP=бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон; R-CHOP=ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; ПН=периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме BR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте 65-74 лет, а 10,4 % пациентов — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68 % в группе BR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12-15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У 2 пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота случаев летальных исходов в ходе лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 %, в группе внутривенного введения — 9 %.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее наблюдался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, включали преимущественно тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

Закрытый флакон 3 лет. Готовый раствор Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе использования в течение 8 часов при 25 °C/60 % влажности в темноте как во флаконе, так и в полипропиленовом шприце. С микробиологической точки зрения, если метод растворения/разведения не исключает риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует применить немедленно. Если его не использовать немедленно, за время и условия хранения во время использования отвечает пользователь.

Флакон следует хранить во внешней картонной упаковке для защиты от попадания света. Данное лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Для получения информации об условиях хранения после разведения лекарственного средства см. раздел «Срок годности». Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы» («Инструкция по приготовлению раствора»).

По 1 мг порошка для раствора для инъекций во флаконе из стекла с резиновой пробкой и открывающейся крышечкой. Каждая картонная коробка содержит один флакон для однократного использования.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только слова «За рецептом», а текста для перевода нет.

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.