Глівек 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЛИВЕК ® (GLIVEC ® )

действующее вещество: imatinib; 1 таблетка содержит иматиниба мезилата в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг; вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), макрогол, тальк, гипромеллоза.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с риской с одной стороны, с надписью «NVR» с одной стороны и «SA» (риска между буквами) – с другой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной стороне надпись «400», риска на другой стороне с надписью « SL » (по каждой стороне от риски).

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. Код АТХ L01E A01.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit-рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в свежеполученных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) Ph+ и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit, и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации Kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выступающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий деактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы. Эффективность препарата Гливек® основывается на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСО и неоперабельной DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Действие препарата изучалось при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % C max и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с приемом натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось. Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином). Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИК 50 50 мкмоль) и флуконазол (ИК 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение. Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ки на человеческих печеночных микросомах составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2 – 4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом. Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14 С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов. Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t 1/2 составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5 – 2,5 раза большим в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки. Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к снижению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозирования. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма. Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о пациентах с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет возрастать до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено. Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м 2 /сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки. На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м 2 один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м 2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день. Нарушения функции органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph-позитивным (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелолейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии; · лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания; · в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированным Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы; · в виде монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или с трудно поддающимся лечению; · лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР); · лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα; Эффект от применения Гливека® при трансплантации костного мозга недостаточно изучен. Показан также для: · лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); · адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию; · лечение взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (средние C max и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек ® одновременно с ингибиторами CYP3A4. Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным назначением препарата Гливек ® в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C max) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC 0-∞) на 54 % и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, которые принимали Гливек ® во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Гливек ® Иматиниб повышает среднее значение C max и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек ® и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Гливек ® может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины и др.). Ввиду известного повышенного риска кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Гливек ® ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, сходных с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее действие на метаболизм, опосредованный CYP2D6, метопролола с повышением C max и AUC метопролола приблизительно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге. In vitro Гливек ® ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (значения K i 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Гливека ® и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Гливека ® и парацетамола не изучались. Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека ® и парацетамола необходима осторожность. У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме может снижаться при одновременном введении Гливека ®. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данный момент неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения Гливека ® с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека ® в составе комбинации требует мер предосторожности.

При назначении препарата Гливек ® одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При одновременном применении Гливека ® с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует быть осторожными при применении Гливека ® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция Гливека ® может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать. Гипотиреоз Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Гливек ® . У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм Гливека ® осуществляется в основном в печени и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии Гливеком ® с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать её дисфункцию. Задержка жидкости О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, применявших Гливек ® . Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с заболеваниями сердца Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию. У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, проведении мероприятий для поддержки кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЛЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЛЛ и пациентов с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Учитывая имеющиеся данные, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и её локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Гливек ® . Синдром лизиса опухоли В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Гливеком ® . Реактивация гепатита B Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, требующий трансплантации печени или приводивший к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении препаратом Гливек ® , следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фototoxicity Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приёмом иматиниба. Пациентов следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приёме препарата Гливек ® (смотри раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих препарат Гливек ® , появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Гливек ® продолжать не следует. Лабораторные тесты Во время терапии Гливеком ® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение Гливеком ® пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопений зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Гливеком ® при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (смотри раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих Гливек ® , необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающего иматиниб. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (смотри раздел «Способ применения и дозы»). Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями. Дети Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяцев лечения у двух небольших подгрупп независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб. У взрослых и детей эффективность Гливека ® оценивается на основании данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD, частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЛЛ и частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения Гливека ® у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось. Применение в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и по меньшей мере 15 дней после прекращения терапии лекарственным средством Гливек ® . Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Гливек ® беременным. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врождённых дефектах у новорождённых, матери которых применяли препарат Гливек ® . Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Гливек ® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Кормление грудью. Информация о экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормящих грудью, выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Соотношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединённую концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Гливек ® , не должны кормить грудью в течение периода лечения и по меньшей мере 15 дней после прекращения терапии лекарственным средством Гливек ® . Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Гливек ® , для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Гливек ® на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечёткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии. Для доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся). Для доз препарата, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться. Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов Рекомендованная доза препарата Гливек® для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 × 10 9 /л. Рекомендованная доза Гливека® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и промиелоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 × 10 9 /л независимо от лечения. Рекомендованная доза Гливека® для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге либо имеются экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался. Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемой по 400 мг два раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендованная доза составляет 340 мг/м2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендованные дозы на данный момент установлены ввиду опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек® детям в возрасте до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге ввиду вероятности повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для взрослых пациентов Рекомендованная доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения. Схема лечения: на основании имеющихся данных доказаны эффективность и безопасность препарата Гливек® при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Гливеком® может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека® дает лучшие результаты. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия Гливеком® в дозе 600 мг/сутки безопасна, эффективна и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать. Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендованная суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м2 (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD) Рекомендованная доза препарата Гливек® для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дней – 60 месяцев). Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) Рекомендованная доза препарата Гливек® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Рекомендованная доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены. Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными гастроинтестинальными опухолями лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендованная доза Гливека® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных гастроинтестинальных опухолей составляет 400 мг/сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев. Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем. Рекомендованная доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозы при развитии побочных эффектов Негематологические побочные эффекты При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Гливек® следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущем дозировании. При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение препарата Гливек® до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек® можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или 600 до 400 мг/сутки, или с 800 мг до 600 мг/сутки, а для детей – с 340 до 260 мг/м2 в сутки. Гематологические побочные эффекты При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1. Таблица 1 Показание Показатели Рекомендации ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Гливек® до тех пор, пока не будет достигнут уровень АЧН ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСО (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Гливек® до тех пор, пока не будет достигнут уровень АЧН ³ 1,5 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить прием Гливека® в уменьшенной дозе 300 мг. Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Гливек®, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 260 мг/м2. Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или тромбоциты < 10 × 10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Гливек® до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Гливек® до достижения уровня АЧН ³ 1 × 10 9 /л и тромбоцитов ³ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг. Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2) АЧН a < 0,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л 1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Гливека® до 260 мг/м2. 3. Если цитопения длится в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2. 4. Если цитопения длится в течение 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить прием Гливека®, пока АЧН не вернется к значениям ≥ 1 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов – до ≥ 20 × 10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2. Неоперабельная выступающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг) АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л 1. Прекратить лечение препаратом Гливек®, пока АЧН не составит ³ 1,5 × 10 9 /л и количество тромбоцитов ³ 75 × 10 9 /л. 2. Возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АЧН < 1,0 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 400 мг. АЧН – абсолютное число нейтрофилов a наблюдается не менее чем через месяц лечения Особые популяции Нарушение функции печени Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить. Классификация нарушения функции печени Таблица 2 Нарушение функции печени Печеночные функциональные тесты Легкое Общий билирубин – 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) Умеренное Общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение Тяжелое Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любое значение ВГН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении. АСТ – аспартатаминотрансфераза. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Нет опыта применения препарата Гливек® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выступающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЕС/ХЕЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЕС/ХЕЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодняшний день опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.

Информация о случаях приёма препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об отдельных случаях передозировки препарата Гливек ® . В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз. Передозировка у взрослых . От 1200 до 1600 мг (длительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. От 1800 до 3200 мг (длительностью 6 дней при приёме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз. От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль. Передозировка у детей . У трёхлетнего мальчика, который принял однократно 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трёхлетнего мальчика после однократного приёма препарата в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея. В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов. В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов. Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациентов) или и то, и другое (1 пациент). Локализация ЖКТ опухоли может быть источником ЖКТ-кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть тяжёлыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отёк был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путём уменьшения дозы Гливека®. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, нежелательные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов по безопасности выявлено не было. Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без, могут вместе описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временной приостановки приёма Гливека® или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев. Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3. Таблица 3 Инфекции и паразитарные заболевания Нечасто Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис Редко Грибковая инфекция Частота неизвестна Реактивация гепатита В* Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Частота неизвестна Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактический шок* Нарушения функции крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Панцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия Редко Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия Нарушения метаболизма и питания Часто Анорексия Нечасто Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редко Гиперкалиемия, гипомагниемия Нарушения психики Часто Бессонница Нечасто Депрессия, снижение либидо, тревожность Редко Спутанность сознания Нарушения функции нервной системы Очень часто Головная боль 2 Часто Головокружение, парестезия, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия Нечасто Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг Редко Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Частота неизвестна Отёк головного мозга* Нарушения функции органов зрения Часто Отёк век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затуманивание зрения Нечасто Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отёк Редко Катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва Частота неизвестна Кровоизлияние в стекловидное тело* Нарушения функции органа слуха и равновесия Нечасто Вертиго, шум в ушах, потеря слуха Нарушения функции сердца Нечасто Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отёк лёгких Редко Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Частота неизвестна Перикардит*, тампонада сердца* Нарушения функции сосудистой системы 4 Часто Гиперемия, кровотечение Нечасто Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно Частота неизвестна Тромбоз/эмболия* Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Одышка, носовое кровотечение, кашель Нечасто Плевральный выпот 5, боль в глотке и гортани, фарингит Редко Плевральная боль, фиброз лёгких, лёгочная гипертензия, лёгочное кровотечение Частота неизвестна Острая дыхательная недостаточность 11*, интерстициальная болезнь лёгких* Нарушения функции ЖКТ Очень часто Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6 Часто Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит Нечасто Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит Редко Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника Частота неизвестна Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка* Нарушения функции печени и желчевыводящих путей Часто Повышение уровня печёночных ферментов Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха Редко Печёночная недостаточность 8, некроз печени Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Периорбитальный отёк, дерматит/экзема/высыпания Часто Зуд, отёк лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности Нечасто Пустулёзная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллёзные высыпания, паникулит 12 Редко Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отёк, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса – Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулёз, тяжёлые кожные реакции и кожные высыпания, пузырчатка* Частота неизвестна Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 10 Часто Отёк суставов Нечасто Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* Редко Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия Частота неизвестна Задержка роста у детей* Нарушения функции почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания Частота неизвестна Хроническая почечная недостаточность Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Гинекомастия, эректильная дисфункция, menorrhagia, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки Редко Геморрагическая киста жёлтого тела/геморрагическая киста яичника Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Очень часто Задержка жидкости и отёк, утомляемость Часто Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, тремор Нечасто Боль в груди, общее недомогание Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования Очень часто Увеличение массы тела Часто Уменьшение массы тела Нечасто Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови Редко Повышенный уровень амилазы крови * Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения Гливека®. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьёзные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утверждённых показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределённой численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба. 1 О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 3 На основе расчёта пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ. 4 Ощущение приливов крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС). 5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ. 6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печёночной недостаточности и некроза печени. 9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась во время постмаркетинговых исследований. 10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. 11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжёлыми инфекциями, тяжёлой нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими расстройствами. 12 Включая узловатую эритему. Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования Общий анализ крови При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и наблюдались с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет чёткую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АНК < 1,0 х 10 9 /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АНК < 0,5 × 10 9 /л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10 9 /л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путём уменьшения дозы или перерыва в приёме Гливека®, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степени 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 – у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путём уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений от нормы в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола. Описание отдельных нежелательных реакций Реактивация гепатита В Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приёма ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печёночную недостаточность или фульминантный гепатит, требовавший трансплантации печени или приводивший к летальному исходу. Сообщение о подозрении на возникновение нежелательных реакций Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

3 лет.

Таблетки по 100 мг. Хранить при температуре не выше 30 o C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Таблетки по 400 мг. Хранить при температуре не выше 25 o C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в коробке. Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

1. Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (полный производственный цикл) 2. Новартис Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH (полный производственный цикл) 3. Лек Фармасьютикалс д.д., производственный участок Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии)

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland 2. Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия/ Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany . 3. Трмлини 2Д, Лендава/лендва, 9220, Словения/ Trimlini 2d, Lendava/ lendva , 9220, Slovenia