Гетиглор 60 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕТИГЛОР (HETIGLOR)

Действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor); одна таблетка содержит 1 или 60 мг или 90 мг тикагрелора в вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; «Instacoat Universal Brown A05E04420» [гипромеллоза (Е 464), полиэтиленгликоль 400 (Е 1521), полиэтиленгликоль 6000 (Е 1521), тальк (Е 553b), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)] — для таблеток 60 мг, «Instacoat Universal White A05R03281» [гипромеллоза (Е 464), полиэтиленгликоль 400 (Е 1521), полиэтиленгликоль 6000 (Е 1521), тальк (Е 553b), титана диоксид (Е 171)] — для таблеток 90 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от персикового до светло-коричневого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «68» с одной стороны и «V1» — с другой; таблетки 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «70» с одной стороны и «V1» — с другой.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATХ B01A C24. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Тикагрелор принадлежит к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращающим опосредованные аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск таких сердечно-сосудистых (СС) явлений, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость — смертность) четко не установлена. Фармакодинамические эффекты Начало действия. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 %, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70 %. Конец действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры. Переход с одного лекарственного средства на другое. Переход с приема клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки вызывает абсолютное увеличение ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая эффективность и безопасность Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы: исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — подавление тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of Second Ary Thrombotic Events in High-RiSk Acute Coronary Syndrome Patients — профилактика вторичных тромботических явлений у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК. Исследование PLATO (острый коронарный синдром). В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которых изначально лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), АКШ. Клиническая эффективность. На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем клопидогрел 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, со снижением абсолютного риска (СAР) на 1,9 % в год и снижением относительного риска (СОР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволило предотвратить 1 атеротромботическое явление; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 СС смерть. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в различных странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Гетиглор должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Лечение тикагрелором снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелом у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Итак, лекарственное средство Гетиглор 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначено пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), в частности пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ. Генетическое подисследование PLATO. Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьезных СС явлений не зависели в значительной мере от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогрела, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сходной с таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей. Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями крупных кровотечений (СAР — 1,4 %, СОР — 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность. Холтеровское дополнительное исследование. По данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или потребность в установке кардиостимулятора), обусловленных таким различием, в этой популяции пациентов не наблюдалось. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе). Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических явлений с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 лет до рандомизации) и хотя бы один из нижеуказанных факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предшествующих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предшествующих 30 дней. Клиническая эффективность. Применение тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических явлений по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, СОР на 16 % и СAР на 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических явлений (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических явлений. По сравнению с приемом только АСК, тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (СОР СС смерти на 17 %, СОР ИМ на 16 % и СОР инсульта на 25 %). СОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (на 17 %) и с 361-го дня и далее (на 16 %) было практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений) применения тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 лет после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами более молодого возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо свыше 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет. Дети. В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составила 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазookклюзионных кризов. Фармакокинетика. Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональны дозе до 1260 мг. Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро с медианой t max приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой t max приблизительно 2,5 ч. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C max составила 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг•ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе в целом была подобна таковой, наблюдавшейся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C max тикагрелора составила 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг•ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C max составила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг•ч/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Биодоступность тикагрелора в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок сопоставима с таковой целых таблеток с точки зрения AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, но, как правило, с одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 ч). Распределение. Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до подавления. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение. Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченного радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составило менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, по-видимому, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составил примерно 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для C max, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг•ч/мл до 1458 нг•ч/мл, а среднее значение C max — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии. Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, которые проходят гемодиализ, значения AUC и C max тикагрелора 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были соответственно на 38 % и 51 % выше по сравнению со значениями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC — на 13–14 %, C max — на 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы».) Нарушение функции печени. С max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был сходным в обеих группах. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с показателями у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность тикагрелора на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была сходной с таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики Показания Лекарственное средство Гетиглор применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для предотвращения атеротромботических явлений у взрослых пациентов с: - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических явлений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»). Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

· Мощные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

· Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому их можно применять одновременно с тикагрелором. После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут вызывать снижение экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данных о одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с верапамилом, хинидином) и могут вызывать рост экспозиции тикагрелора, нет. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью. Прочие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдались задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y 12 , в частности тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение воздействия тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и касаться других опиоидных средств. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, которые получают тикагрелор и морфин одновременно. Если применение морфина пациенту с ОКС нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y 12 считается жизненно важным, целесообразно будет рассмотреть применение ингибитора P2Y 12 с парентеральным введением. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин — одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставить с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым. · Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид. Розувастатин. Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию. Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин). Другая сопутствующая терапия. В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это повышает риск кровотечения. Особенности применения Риск кровотечения Целесообразность применения тикагрелора пациентам с повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства в профилактике атеротромботических явлений (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: · Пациентам с склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). · Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, повышающие риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства). Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам нужно порекомендовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, но крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии не менее чем за 2 суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 суток до операции (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт. Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому из-за отсутствия данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых НР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 с в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторирования эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелом не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновение необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, были случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства — прекратить лечение тикагрелором. Подробно см. раздел «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна — Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек средней/тяжёлой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) В ходе применения тикагрелора очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с результатами неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза. Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностирования ГИТ, антитела к комплексу «антитромбоцитарный фактор 4 / гепарин» в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдались ложноотрицательные результаты анализов функции тромбоцитов (в частности, теста ГИАТ) для диагностирования ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностирование ГИТ необходима информация о одновременном лечении тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе лекарственного препарата Гетиглор, повышает риск СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Беременность Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности. Грудное вскармливание Данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Репродуктивная функция Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Тикагрелор не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Способ применения и дозы Дозирование Пациентам, принимающим лекарственный препарат Гетиглор, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний. Острый коронарный синдром Применение лекарственного препарата Гетиглор следует начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг 2 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность приема лекарственного препарата Гетиглор в дозе 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). Инфаркт миокарда в анамнезе Рекомендуемая доза лекарственного средства Гетиглор для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и высоким риском развития атеротромботических явлений при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических явлений лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первичного применения лекарственного средства Гетиглор 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Гетиглор первую дозу лекарственного средства Гетиглор следует принять через 24 ч после применения последней дозы другого антитромбоцитарного лекарственного средства. Пропуск приема дозы Следует также избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Гетиглор, ему нужно принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Нарушение функции почек Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Нарушение функции печени Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось, а потому применение лекарственного средства таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Для перорального применения. Лекарственное средство Гетиглор можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав ещё полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси. Дети. Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»). Передозировка. Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием передозировки тикагрелора является удлинение длительности кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять других соответствующих поддерживающих мер. Побочные реакции Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых участвовали более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми НР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»). Приведённые ниже побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (таблица 1). Побочные реакции приведены по системам органов согласно MedDRA [ Медицинский словарь для регуляторной деятельности ]. В пределах каждой системы органов побочные реакции распределены по частоте. Частота определяется по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Таблица 1. Побочные реакции по системам органов и по частоте Системы органов Очень частые Частые Нечастые Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Кровотечения из опухоли a Кровь и лимфатическая система Кровотечения на фоне нарушения свертывания крови б Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в Иммунная система Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек в Обмен веществ и питание Гиперурикемия г Подагра / подагрический артрит Психика Спутанность сознания Нервная система Головокружение, синкопе, головная боль Внутричерепное кровоизлияние ї Органы зрения Кровоизлияние в глаз ґ Органы слуха и равновесия Вертиго Ушное кровотечение Сердечно-сосудистая система Артериальная гипотензия Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада в Дыхательная система Одышка Кровотечения из органов дыхания д Желудочно-кишечный тракт Желудочно-кишечное кровотечение е , диарея, тошнота, диспепсия, запор Ретроперитонеальное кровоизлияние Кожа и подкожная клетчатка Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу є , высыпания, зуд Костно-мышечная система и соединительная ткань Кровоизлияния в мышцы ж Почки и мочевыделительная система Кровотечения из мочевыводящих путей з Репродуктивная система и молочные железы Кровотечения из половых органов и Результаты лабораторных исследований Повышенный уровень креатинина в крови г Травмы, отравления и осложнения процедур Кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения і a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. в Выявлено в постмаркетинговом периоде. г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты больше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении. Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. д Например, носовое кровотечение, кровохарканье. е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. з Например, гематурия, геморрагический цистит. и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния. Описание отдельных побочных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2. Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана—Мейера за 12 месяцев (PLATO) Случаи кровотечений Тикагрелор 90 мг, 2 раз в сутки N = 9235 Клопидогрел N = 9186 p-значение* Большие кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Большие + малые кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Большие кровотечения по критериям TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction — тромболизис при инфаркте миокарда] 7,9 7,7 0,5669 Большие + малые кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типов кровотечений: Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с геморрагическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующей применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Другие крупные кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности. Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Крупные кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л. * p -значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрель не отличались частотой крупных летальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общим количеством крупных кровотечений, частотой крупных или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота совокупных крупных и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты крупных кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ: в исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым проводилась процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), имели крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистической разницы между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных / угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям исследования PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота крупных кровотечений по критериям TIMI и общая частота крупных и мелких кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелем (1,2 %; p < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3. Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана—Мейера за 36 месяцев (PEGASUS). Конечные точки безопасности. Тикагрелор 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958. Только АСК N = 6996. p-значение, %. Отношение рисков (95 % ДИ), %. Типы кровотечений по критериям TIMI. Крупные кровотечения по критериям TIMI. 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001. Летальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000. ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130. Другие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001. Крупные + малые кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001. Крупные или малые кровотечения по критериям TIMI или такие, что требуют медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001. Типы кровотечений по критериям PLATO. Крупные кровотечения 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001. Летальные / угрожающие жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001. Другие крупные кровотечения 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001. Крупные + малые кровотечения 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001. Определение типа кровотечений: Крупные кровотечения по критериям TIMI: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, либо кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное с падением уровня гемоглобина (Hb) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Hb недоступны, со снижением гематокрита (Hct) на 15 %. Летальные кровотечения: случаи кровотечения, непосредственно приведшие к смерти в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: нелетальные крупные кровотечения по критериям TIMI, не связанные с ВЧК. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Hb на 30–50 г/л. Требующие медицинской помощи по критериям TIMI: кровотечения, требующие вмешательства или госпитализации, либо требующие обследования. Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, либо внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; либо с геморрагическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, либо клинически выраженные со снижением уровня Hb на 50 г г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы. Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой утрате трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Hb на 30–50 г г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы. Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме того, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, схожая с таковой для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно ТИМИ как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематомы. Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был соответствующим во всех предварительно определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) в отношении случаев крупных по критериям ТИМИ, крупных или мелких по критериям ТИМИ и крупных по критериям PLATO кровотечений. Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции. Одышка Пациенты, которых лечили тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такая НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и у 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; чаще всего сообщалось об однократном приступе, который возник вскоре после начала лечения. По сравнению с пациентами, получающими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Приблизительно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции. В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне. Данные лабораторных исследований. Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты превысила верхнюю границу нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры / подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и в группе плацебо соответственно. Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Аннора Фарма Прайвит Лимитед / Annora Pharma Private Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Сы. № 261, Аннарам Виллидж, Гуммадидала Мандал, Сангаредди Дистрикт, Телангана Стейт - 502313, Индия / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.