Герцептин 600 мг/5 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕРЦЕПТИН ® ( HERCEPTIN ® )

действующее вещество: трастузумаб; 1 флакон (5 мл) содержит трастузумаба 600 мг; вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека). Код АТХ L01F D01.

Препарат Герцептин® для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для подкожного применения. Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое относится к классу Ig G1, к рецептору2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в20–30% случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность безболезненной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может отщепляться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови. Механизм действия Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандозависимую передачу HER2-сигнала и предотвращает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2. Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы Герцептин® следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]) блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин® следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окрашивание должно оцениваться на3+) или положительными результатами FISH или CISH. Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследование следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов. Рекомендуемая система оценки окрашивания с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице1. Таблица1 Баллы Варианты окрашивания Оценка гиперэкспрессии HER2 0 Окрашивание отсутствует или окрашивание мембраны менее чем у10% клеток опухоли Результат отрицательный 1+ Слабое окрашивание мембраны более чем у10% клеток опухоли. Мембраны клеток окрашены лишь частично Результат отрицательный 2+ Полное (слабое или умеренное) окрашивание мембран более чем у10% клеток опухоли Результат сомнительный 3+ Выраженное полное окрашивание мембран более чем у10% клеток опухоли Результат положительный В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы17 превышает или равно2 или если наблюдается более4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома17 в качестве контроля. В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более5 копий гена HER2 на ядро более чем у50% клеток опухоли. Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестированию. Относительно других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с надлежащим образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недель, сравнивалась с таковой у трастузумаба для внутривенного введения (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недель) в исследовании III фазы. Фармакокинетические результаты для co-первичной конечной точки, минимальной концентрации предыдущей дозы курса 8 (C min ), продемонстрировали аналогичность подкожного препарата Герцептин ® и препарата Герцептин ® для внутривенного введения с поправкой на массу тела. Средняя минимальная концентрация в фазе неоадъювантной терапии на момент предыдущей дозы курса 8 была выше в группе применения подкожного препарата Герцептин ® (78,7 мкг/мл), чем в группе применения препарата Герцептин ® для внутривенного введения (57,8 мкг/мл). В фазе адъювантной терапии на момент предыдущей дозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 мкг/мл и 62,1 мкг/мл соответственно. Как следует из данных, полученных в исследовании BO 22227, равновесное состояние при внутривенном введении препарата достигалось в течение 8-го цикла терапии. При подкожном введении препарата Герцептин ® концентрации его достигали приблизительно равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением очередной дозы препарата в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (< 15 %) до 13-го цикла терапии. Средняя минимальная концентрация на момент предыдущей дозы курса 18 для подкожного введения составляла 90,7 мкг/мл и была подобна таковой на момент 13 курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13 курса. Медиана T max после подкожного введения составляла примерно 3 дня, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1–14 дней). Средняя максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата Герцептин ® (149 мкг/мл), чем в группе внутривенного введения трастузумаба (значение на момент окончания инфузии – 221 мкг/мл). Средняя AUC 0-21 день после введения дозы 7 курса была примерно на 10 % выше в группе подкожного введения препарата Герцептин ® , чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин ® , при этом средняя AUC составляла 2268 мкг•сутки/л и 2056 мкг•сутки/л соответственно. AUC 0-21 день после введения дозы 12 курса была примерно на 20 % выше в группе подкожного введения препарата Герцептин ® , чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин ® , при этом средняя AUC составляла 2610 мкг•сутки/л и 2179 мкг•сутки/л соответственно. В связи с существенным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и применением фиксированной дозы для подкожного введения разница между экспозициями при подкожном и внутривенном введениях зависела от массы тела: у пациентов с массой тела < 51 кг равновесная AUC трастузумаба в равновесном состоянии была примерно на 80 % выше в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с наибольшей массой тела (>90 кг) AUC была на 20 % ниже в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения. Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным характером выведения из центральной камеры была построена с использованием объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследовании фазы III BO 22227 при подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин ® , для описания фармакокинетических концентраций, наблюдавшихся у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин ® . Биодоступность подкожно вводимого трастузумаба составляла 77,1 %; константа скорости абсорбции первого порядка – 0,4 суток - 1. Линейный клиренс равнялся 0,111 л/сутки; объем распределения центральной камеры (V c ) – 2,91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса – Ментен составляли 11,9 мг/сутки и 33,9 мкг/мл для V max и K m соответственно. Масса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ) статистически значимо влияли на фармакокинетику препарата, однако использование фармакокинетических моделей показало, что никакой коррекции дозы препарата не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана 5 – 95-й процентиль) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозирования препарата Герцептин ® при подкожном введении приведены в таблице 2. Таблица 2. Тип первичной опухоли и режим дозирования Цикл N C min (мкг/мл) C max (мкг/мл) AUC 0-21 день (мкг.сутки/мл) Ранние стадии рака молочной железы; Герцептин ® , подкожная форма введения, в дозе 600 мг 1 раз в 3 недель Цикл 1 297 28,2 (14,8 – 40,9) 79,3 (56,1 – 109) 1065 (718 – 1504) Цикл 7 (равновесное состояние) 297 75,0 (35,1 – 123) 149 (86,1 – 214) 2337 (1258 – 3478) Выведение трастузумаба из организма Период выведения трастузумаба из организма оценивался после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что не менее чем у 95 % пациентов в период до 7-го месяца будут достигаться концентрации < 1 мкг/мл (прогнозируется, что примерно у 3 % популяции будут наблюдаться минимальные концентрации (C min , ss ) препарата или выведение из организма составит примерно 97 %). Клинические характеристики.

• в виде монотерапии для пациентов, которые уже получили не менее двух схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предшествующая химиотерапия должна включать не менее антрациклина и таксана, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является нецелесообразным); а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является нецелесообразным;
• в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинов не показано;
• в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы для пациенток в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонопозитивным рецепторным статусом, которые еще не получали лечение трастузумабом.

• после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это может быть применено) лучевой терапии (см. раздел «Фармакодинамика»);
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин® для адъювантной терапии местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав». Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями вследствие прогрессирования злокачественного заболевания, или одышка, требующая применения дополнительной оксигенотерапии. Особые меры безопасности. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин® с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении между препаратом Герцептин® и лекарственными средствами, применявшимися в клинических исследованиях, не наблюдалось. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств. Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935, M77004 у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов – 6-α-гидроксипаклитаксела, POH, и доксорубицинола, DOL) не изменялась в присутствии трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недель или 2 мг/кг каждую неделю внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинона, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения этого метаболита были неясными. Данные, полученные в одногрупповом исследовании JP16003 препарата Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно) у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение препарата Герцептин® не влияло на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. В ходе подисследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом Герцептин® или без него. Результаты этого подисследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина или при сопутствующем применении цисплатина и препарата Герцептин®. Однако капецитабин продемонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при сопутствующем применении с препаратом Герцептин®. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата Герцептин®. Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-позитивным раком, позволил предположить, что трастузумаб не оказывал никакого влияния на фармакокинетику карбоплатина. Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба. При сравнении смоделированной концентрации препарата Герцептин® в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг каждую неделю внутривенно) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы JP16003 не наблюдалось фармакокинетического влияния при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба. Сравнение результатов фармакокинетических исследований фазы II (BO15935 и M77004) и одного исследования фазы III (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин® и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых Герцептин® применялся в режиме монотерапии (W016229 и MO16982), у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Сравнительный по отношению к ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследования M77004, в ходе которого женщины с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно препаратом Герцептин®, паклитакселом и доксорубицином, с данными о фармакокинетике трастузумаба, полученными в ходе исследований, где Герцептин® применяли как монотерапию (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305, позволил предположить, что карбоплатин никоим образом не влиял на фармакокинетику трастузумаба. Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов торговое наименование и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы. HER 2-тестирование необходимо проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»). На сегодняшний день нет данных, полученных в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин ® пациентам, которые ранее получали лечение препаратом Герцептин ® в составе адъювантной терапии. Кардиальная дисфункция У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин ®, наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомной кардиальной дисфункции. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ® как монотерапию или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени и ассоциировались с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском, то есть пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка < 55 %, пациентов пожилого возраста. Всем пациентам, которым планируется назначение препарата Герцептин ®, особенно тем, кто ранее получал препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, необходимо сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA), или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась кардиологическая дисфункция. Оценку функции сердца, проводившуюся до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ®. До начала лечения препаратом Герцептин ® следует провести тщательную оценку его пользы и риска. Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может сохраняться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин ® (см. раздел «Фармакологические свойства»). Больным, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин ®, может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин ®. Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать функцию сердца пациентов. Вопрос о формальном исследовании функции сердца следует рассмотреть в отношении пациентов, у которых выявлены сердечно-сосудистые риски после первоначального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с кардиальной дисфункцией. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин ®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин ® для пациентов, у которых развилась кардиальная дисфункция, проспективно не изучалась. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от исходного значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин ® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недель. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, ещё ухудшается либо развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин ® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин ® необходимо назначить стандартное лечение застойной сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность или бессимптомная кардиальная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии застойной сердечной недостаточности, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторы. Большинство пациенток с кардиальными симптомами и доказательствами клинической пользы препарата Герцептин ® терапию продолжали без дополнительных клинических явлений со стороны сердца. Метастатический рак молочной железы Комбинацию препарата Герцептин ® и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы. У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения препаратом Герцептин ®, хотя этот риск меньше, чем при одновременном применении препарата Герцептин ® и антрациклинов. Ранний рак молочной железы У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, проводившуюся до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ®. Пациентам, получающим химиотерапию, включающую антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата Герцептин ® или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка. Из основных клинических исследований препарата Герцептин ® для адъювантного и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 55%, другими кардиопатиями, аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (допускалось включение в исследования пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически эффективным перикардиальным экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин ® таким пациентам не рекомендуется. Адъювантная терапия Комбинацию препарата Герцептин ® и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии. У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин ® (форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, не включавших антрациклин, и это было более выражено при применении препарата Герцептин ® (форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от применявшейся схемы, большинство симптоматических кардиальных событий произошло в течение первых 18 месяцев. В одном из трех основных исследований (BCIRG 006), в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечался у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин ® сопутствующе с таксаном после терапии антрациклинами, и приблизительно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением соответственно таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин ®). Факторами риска возникновения кардиальных событий, идентифицированными в четырех масштабных исследованиях адъювантной терапии, были пожилой возраст (старше 50 лет), низкий исходный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%) до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, снижение фракции выброса левого желудочка на 10–15 процентных пункта, предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин ® после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применявшегося до начала лечения препаратом Герцептин ®, и высоким индексом массы тела (>25 кг/м 2). Неоадъювантная/адъювантная терапия Пациентам с ранним раком молочной железы, соответствующим критериям назначения неоадъювантно-адъювантной терапии, Герцептин ® следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие больные не получали химиотерапии; антрациклин необходимо применять только в низких дозах, то есть максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2. Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин ® в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основе индивидуальных факторов. Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащими антрациклины в низких дозах, на данный момент ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227). В ходе основного исследования MO16432 Герцептин ® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 3 циклов доксорубицина (кумулятивная доза которого составила 180 мг/м 2). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составила 1,7% в группе лечения препаратом Герцептин ®. В ходе базового исследования BO22227 Герцептин ® применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 4 циклов эпирубицина (кумулятивная доза которого составила 300 мг/м 2); при средней продолжительности последующего наблюдения, превысившей 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составила 0,3% при применении препарата Герцептин ® для внутривенного введения и 0,7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) применение фиксированной дозы препарата Герцептин ® для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском событий со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка. Клинический опыт применения пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен. Реакции, связанные с введением Реакции, связанные с введением препарата, возникают при подкожном введении препарата Герцептин ®. Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата. Хотя о серьезных реакциях, связанных с введением препарата, включая одышку, артериальную гипотензию, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, сниженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин ® для подкожного введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин ® для внутривенного введения. За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет реакций, связанных с введением препарата, в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций. При возникновении связанных с введением препарата реакций легкой степени тяжести следует применять анальгетики/антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, возникавшие при применении препарата Герцептин ® для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальными клиническими исходами. У пациентов, у которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин ® (см. раздел «Противопоказания»). Реакции со стороны легких Следует проявлять осторожность при применении препарата Герцептин ® для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались при применении препарата Герцептин ® для внутривенного введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предшествующее или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, страдающим одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, грозит риск легочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом Герцептин ® (см. раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанами. Натрий Препарат Герцептин ® содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной дозе, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Герцептин ® и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность

Влияние на репродуктивную функцию изучалось у животных при применении препарата в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела трастузумаба для внутривенного введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях отмечено не было. Было отмечено прохождение трастузумаба через плаценту на ранних (20–50 день беременности) и поздних (120–150 день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, может ли Герцептин ® повлиять на репродуктивную функцию. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека, применение препарата Герцептин ® следует избегать во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода. В период пострегистрационного применения препарата Герцептин ® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом; некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала Герцептин ® в период беременности. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вреда для плода. Если беременная женщина получает лечение препаратом Герцептин ® или если пациентка забеременела во время лечения препаратом Герцептин ® или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата Герцептин ®, рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Грудное вскармливание

Во время исследований применения препарата на обезьянах Cynomolgus в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела препарата Герцептин ® для внутривенного введения, с 120 по 150 день беременности было установлено, что трастузумаб секретируется в грудное молоко после родов. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови родившихся обезьянок не выявляли какого-либо нежелательного влияния на их рост или развитие в период от дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку IgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а возможное вредное действие на ребенка неизвестно, женщинам не следует кормить грудью в период терапии препаратом Герцептин ® и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данных о фертильности нет.

Герцептин ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Герцептин ® могут возникать головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не утихнут.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER 2 до начала лечения препаратом Герцептин ® является обязательным (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Лечение препаратом Герцептин ® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Особые указания»), и препарат должен вводиться только медицинским работником. Важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (для внутривенного введения или фиксированная доза для подкожного введения) согласно назначению. Форма выпуска для подкожного введения не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно. Переход с препарата Герцептин ® внутривенной формы на препарат Герцептин ® подкожной формы и наоборот с использованием трехнедельного режима дозирования (1 раз каждые 3 недель) был изучен в исследовании MO 22982 (см. раздел «Побочные реакции»). Во избежание медицинских ошибок важно проверять этикетки флакона, чтобы убедиться, что готовимый и вводимый лекарственный препарат является препаратом Герцептин ® (трастузумаб), а не другим продуктом, содержащим трастузумаб (например, трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан). Способ применения и дозы Рекомендуемая доза препарата Герцептин ® для подкожного введения составляет 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Не требуется вводить нагрузочную дозу. Рекомендуемую дозу следует вводить подкожно в течение 2 – 5 минут каждые 3 недель. В основном исследовании (ВО22227) форма выпуска препарата Герцептин ® для подкожного введения применялась в неоадъювантном/адъювантном режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Предоперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м 2) с последующим применением схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе. Продолжительность лечения У пациентов с метастатическим раком молочной железы лечение препаратом Герцептин ® должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранним раком молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что произойдет раньше. Продолжение лечения при раннем раке молочной железы более одного года не рекомендуется. Снижение дозы В ходе клинических исследований дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение в периоды обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать на предмет осложнений нейтропении (см. инструкцию по медицинскому применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы относительно информации о снижении дозы или отсрочке применения). Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более баллов от исходного значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин ® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недель. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, напротив, еще ухудшается, или если развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин ® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение к кардиологу. Пропущенные дозы Если пациент пропустил введение дозы препарата Герцептин ® для подкожного введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между последующими введениями препарата Герцептин ® для подкожного введения должны составлять не менее 3 недель. Особые популяции Специальные фармакокинетические исследования у пожилых больных и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что возраст и нарушение функции почек не влияют на распределение трастузумаба. Способ введения Препарат Герцептин ® следует вводить по 600 мг в виде подкожной инъекции в течение 2 – 5 минут в левое или правое бедро поочередно каждые 3 недель. Новые инъекции нужно вводить не менее чем за 2,5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, уплотнением. Во время курса лечения препаратом Герцептин ® для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного введения желательно вводить в другие участки. За состоянием пациентов следует наблюдать в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций на предмет симптомов реакций, связанных с введением (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»). Перед введением Герцептин ® следует осмотреть визуально, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета. Флакон с препаратом Герцептин ® предназначен только для однократного использования. Поскольку Герцептин ® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор раствора из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком во избежание высыхания раствора в игле и нарушения качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. После извлечения из холодильника Герцептин ® для подкожного введения следует применить в течение 6 часов, при этом температура хранения должна быть не выше 30 °С. После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С, а затем – в течение 6 часов при комнатной температуре (до 30 °С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин ® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Препарат Герцептин ® не применялся детям.

Однократные дозы до 960 мг препарата Герцептин ® для подкожного введения применялись без нежелательных эффектов.

Наиболее серьёзные и/или наиболее частые нежелательные реакции при лечении препаратом Герцептин® (формы для внутривенного и подкожного введения) на сегодняшний день – это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и нежелательные реакции со стороны лёгких. Профиль безопасности препарата Герцептин® для подкожного введения (оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного и подкожного введения соответственно) в основном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был схожим с известным профилем безопасности препарата Герцептин® для внутривенного введения. Серьёзные нежелательные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) в равной степени наблюдались при применении обеих форм препарата Герцептин® (52,3 % по сравнению с 53,5 % при внутривенном введении и при подкожном введении соответственно). О таких нежелательных реакциях сообщалось с большей частотой при подкожном введении препарата Герцептин®: серьёзные нежелательные реакции (большинство из которых были выявлены в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации): 14,1 % при внутривенном введении препарата и 21,5 % при подкожном введении. Разница в частоте серьёзных нежелательных реакций между двумя формами введения в основном была обусловлена инфекциями с или без нейтропении (4,4 % по сравнению с 8,1 %) и кардиальными расстройствами (0,7 % по сравнению с 1,7 %); инфекции послеоперационной раны (тяжёлые и/или серьёзные): 1,7 % по сравнению с 3 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно; реакции, связанные с введением: 37,2 % по сравнению с 47,8 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно в течение фазы лечения; артериальная гипертензия: 4,7 % по сравнению с 9,8 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно. Нежелательные реакции при внутривенном введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме) В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все термины основаны на наивысшем проценте нежелательных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований. Кроме того, включены термины, о которых сообщали в пострегистрационный период. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, назофарингит; часто – нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит. Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, уменьшение числа лейкоцитов/лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; редко – анафилактическая реакция +, анафилактический шок +. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – снижение массы тела/потеря веса, анорексия; частота неизвестна – гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли. Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – тревожность, депрессия. Неврологические расстройства: очень часто – тремор 1, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения вкусовых ощущений; часто – периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, сонливость. Нарушения со стороны органов зрения: очень часто – конъюнктивит, увеличение слезотечения; часто – сухость глаз; частота неизвестна – отёк диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку. Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – глухота. Кардиальные расстройства: очень часто – артериальная гипотензия 1, артериальная гипертензия 1, нерегулярное сердцебиение 1, ощущение сердцебиения 1, снижение фракции выброса*; часто – застойная сердечная недостаточность +, наджелудочковая тахиаритмия +1, кардиомиопатия, трепетание предсердий 1; нечасто – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, ритм галопа. Сосудистые расстройства: очень часто – приливы крови; часто – артериальная гипотензия +1, вазодилатация. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка +, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто – пневмония +, астма, расстройства со стороны лёгких, плевральный выпот +; нечасто – свистящее дыхание +1, пневмонит; частота неизвестна – фиброз лёгких +, респираторный дистресс +, дыхательная недостаточность +, инфильтрация лёгких +, острый отёк лёгких +, острый респираторный дистресс-синдром +, бронхоспазм +, гипоксия +, снижение насыщенности кислородом +, отёк гортани, ортопноэ, отёк лёгких, интерстициальная болезнь лёгких. Желудочно-кишечные расстройства: очень часто – диарея, рвота, тошнота, отёк губ 1, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто – геморрой, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко – желтуха. Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – эритема, высыпания, отёк лица 1, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто – акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулёзная сыпь, зуд, дерматит, ломкость ногтей; нечасто – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отёк. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в суставах, ригидность мышц 1, боль в мышцах; часто – артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях. Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – нарушения со стороны почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность. Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна – олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия. Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто – воспаление молочной железы/мастит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферический отёк; часто – недомогание, отёк. Травмы, отравления, процедурные осложнения: часто – ушиб. + Нежелательные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом. 1 Нежелательные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями, связанными с введением. О точном проценте указанных нежелательных реакций не сообщалось. *Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами. Отдельные нежелательные реакции Кардиальная дисфункция Застойная сердечная недостаточность (II – IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является частой нежелательной реакцией при лечении препаратом Герцептин®. Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®, наблюдались следующие симптомы кардиальной дисфункции: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отёк лёгких, галоп S3, снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Особенности применения»). В ходе трёх основных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения в режиме адъювантной терапии в комбинации с химиотерапией частота кардиальной дисфункции 3/4 степени (в том числе симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была схожей у пациентов, получавших только химиотерапию (не получавших Герцептин®), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® после таксанов (0,3 – 0,4 %). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин® одновременно с таксанами (2 %). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения препарата Герцептин® и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Когда препарат Герцептин® применялся после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III – IV класса по NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в группе лечения в течение одного года при медиане наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO 16348 при медиане наблюдения 8 лет частота тяжёлой застойной сердечной недостаточности (классы III и IV по NYHA) в группе препарата Герцептин® через 1 год лечения составила 0,8 %, а частота симптоматической дисфункции левого желудочка лёгкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4,6 %. Обратимость тяжёлой застойной сердечной недостаточности (определённая как получение не менее двух последовательных значений фракции выброса левого желудочка ≥50 % после возникновения явления) наблюдалась у 71,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®. Обратимость симптоматической дисфункции левого желудочка лёгкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5 % пациентов. Примерно 17 % явлений, связанных с кардиальной дисфункцией, возникали после завершения терапии препаратом Герцептин®. В ходе основного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1 – 4 % в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6 – 9 %. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших Герцептин® одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и является существенно большей, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7 – 10 %). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2 % у пациентов, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79 %), у которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности. Реакции, связанные с введением/гиперчувствительность При применении препарата Герцептин® в ходе клинических исследований наблюдались реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в различных исследованиях в зависимости от показания, методов сбора данных и от того, применялся ли трастузумаб в качестве монотерапии или одновременно с химиотерапией. Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях. Гематологическая токсичность Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами. Явления со стороны лёгких При применении препарата Герцептин® возникали тяжёлые нежелательные реакции со стороны лёгких, которые ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались ими, инфильтрация лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких, дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Отдельные нежелательные реакции, возникавшие при применении подкожной формы препарата Реакции, связанные с введением В ходе основного исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составила 37,2 % при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения и 47,8 % при применении препарата Герцептин® для подкожного введения во время фазы лечения; о тяжёлых реакциях 3 степени тяжести сообщалось у 2 % и 1,7 % пациентов соответственно, тяжёлые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдались. Все тяжёлые реакции, связанные с введением, возникали при одновременном применении препарата Герцептин® для подкожного введения и химиотерапии. Наиболее частой тяжёлой реакцией была непереносимость лекарственного средства. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отёк, сыпь и боль в месте инъекции. Инфекции Частота тяжёлых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) составила 5 % по сравнению с 7,1 % в группах применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и для подкожного введения соответственно. Частота серьёзных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации) составила 4,4 % в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и 8,1 % в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазы лечения (монотерапия) и в основном была обусловлена послеоперационными инфекциями ран, но также и различными другими инфекциями, такими как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях продолжался в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения. Артериальная гипертензия В ходе основного исследования наблюдалось более чем вдвое больше пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести, в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения (4,7 % по сравнению с 9,8 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин® соответственно), а также наблюдалось большее количество пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести): <1 % по сравнению с 2 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин® соответственно. Все, кроме одного пациента, у которого была зарегистрирована тяжёлая артериальная гипертензия, в анамнезе имели артериальную гипертензию ещё до начала исследования. Некоторые из тяжёлых случаев артериальной гипертензии развились в день инъекции. Иммуногенность В исследовании неоадъювантного/адъювантного режима лечения пациентов с ранним раком молочной железы (BO22227) медиана периода наблюдения превысила 70 месяцев, и у 10,1 % (30/296) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и у 15,9 % (47/295) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены в образцах после исходного уровня у 2 из 30 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и у 3 из 47 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения. У 21 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазе (rHuPH20). Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Наличие антител к трастузумабу не оказывало никакого негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определённую на основе полного патологического ответа и выживаемости без событий) и показатели безопасности, рассчитанные на основе частоты возникновения инфузионных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата Герцептин®. Переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы введения к препарату Герцептин® подкожной формы введения и наоборот. В исследовании MO22982 изучали переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы введения к препарату Герцептин® подкожной формы введения. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба – внутривенный или подкожный – является более предпочтительным для пациента. В этом перекрёстном исследовании с двумя группами были задействованы 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного введения во флаконах, второй – препарат для подкожного применения в системе для введения); 488 пациентов были рандомизированы в одну из двух различных групп применения препарата Герцептин® по следующим схемам в течение 3 недель: внутривенное введение (в/в) [циклы 1 – 4] → подкожное введение (п/к) [циклы 5 – 8] или п/к [циклы 1 – 4] → в/в [циклы 5 – 8]. Среди участников были как те, кому ранее не применяли в/в Герцептин® (20,3 %), так и те, кому уже вводили Герцептин® внутривенно (79,7 %). Частота нежелательных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в/в → п/к (в которую вошли участники когорт применения п/к препарата во флаконах и в системе для введения) до перехода (циклы 1 – 4) составила 53,8 %, после перехода (циклы 5 – 8) – 56,4 %. В группе схемы п/к → в/в (в которую вошли участники когорт применения п/к препарата во флаконах и в системе для введения) частота нежелательных реакций (любой степени тяжести) до перехода составила 65,4 %, после перехода на в/в путь введения – 48,7 %. Частота серьёзных нежелательных реакций, нежелательных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за нежелательных реакций до перехода на другой путь введения (циклы 1 – 4) была низкой (<5 %) и схожей с частотой после перехода (циклы 5 – 8). Случаев нежелательных реакций степени тяжести 4 или 5 зарегистрировано не было.

1 год и 9 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей. Не замораживать. Несовместимость. Форма выпуска для подкожного введения препарата: Герцептин ® является готовым к использованию раствором, который не следует смешивать или разводить с другими препаратами. Не наблюдалась несовместимость между ингредиентами препарата Герцептин ® для подкожного введения и материалом шприца (полипропилен или поликарбонат), иглами из нержавеющей стали для переноса и инъекции и полиэтиленовыми конусными пробками Люера.

Флакон объёмом 6 мл (по 5 мл раствора для инъекций во флаконе), по 1 флакона в картонной коробке.

Отпускается по рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария