Гептрал 400 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕПТРАЛ ® (HEPTRAL ® )

действующее вещество: адеметионин; 1 флакон с лиофилизированным порошком содержит 760 мг а деметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 400 мг катиону адеметионина; вспомогательные вещества: 1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный – лиофилизированная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц; растворитель – прозрачная жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободная от посторонних частиц; приготовленный раствор – прозрачный раствор без видимых частиц, от бесцветного до желтого цвета.

Средства, влияющие на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ А16А А02.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) – натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин главным образом действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является необходимым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также является необходимым метаболическим процессом при построении двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин. Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических сульфурированных соединений (цистеина, таурина, глютатиона, коэнзима А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глютатион, мощнейший антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глютатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В 12 являются необходимыми конутриентами в процессах метаболизма и восстановления адеметионина.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении является почти полной (96 %), максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 45 минут после применения. После внутреннего применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная плазменная концентрация зависит от дозы, составляет 0,5 - 1 мг/л и достигается через 3 - 5 часов после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Плазменная концентрация снижается до исходного значения в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применять между приемами пищи. Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет ≤ 5 %. Метаболизм. Реакции, в результате которых продуцируется, усваивается и регенерируется адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для продуцирования S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном счете метионин может быть превращен в адеметионин, завершая цикл. Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил 14 С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составило 15,5 ± 1,5 % через 48 часов, а выведение с фекалиями составило 23,5 ± 3,5 % через 72 часы, при этом в стабильных пулах оставалось инкорпорированным примерно 60 % вещества. Клинические характеристики.

– Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени; – внутрипеченочный холестаз у беременных; – депрессивные синдромы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»). Генетические дефекты, влияющие на метioниновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В 12).

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Поэтому, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Особенности применения»).

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного средства содержит 6,61 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 16,80 мг поваренной соли). Это составляет 0,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослых (5 г поваренной соли). Внутривенное введение необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»). Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротической или цирротической стадией гипераммониемии, применяющих таблетки адеметионина. Поскольку недостаточность витамина В 12 и фолиевой кислоты (фолатов) может привести к уменьшению концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности вследствие других болезней или характера питания, такого как вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В 12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В 12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) согласно инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства. Метаболизм»). Адеметионин не рекомендуется для применения пациентам с биполярными психозами. Сообщалось о пациентах, у которых произошел переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином. Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в ходе краткосрочных клинических наблюдений (3-6 недель). Эффективность применения адеметионина продолжительностью более 6 недель для лечения депрессии неизвестна. Существует много способов лечения депрессии, поэтому пациенты должны проконсультироваться с врачом для определения оптимальной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если во время терапии адеметионином симптомы их заболевания (депрессии) не проходят или ухудшаются. Пациенты с депрессией, как правило, относятся к группе повышенного риска в отношении совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности лечения симптомов депрессии. Были сообщения о краткосрочном появлении или усилении чувства тревожности у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда чувство тревожности исчезало после уменьшения дозировки или прекращения терапии. Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина. Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови. Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени. Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные о применении адеметионина пациентам с почечной недостаточностью. Таким пациентам адеметионин следует применять с осторожностью. Самоубийство/суицидальные мысли. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, суицидального поведения и самоубийства (суицидальных событий). Риск сохраняется до наступления ремиссии при лечении депрессии. Существенного улучшения может не произойти в течение первых недель лечения или в течение нескольких недель после начального курса терапии, поэтому за пациентами с депрессией необходимо тщательное наблюдение, пока не будет наблюдаться улучшение состояния. Другие психические заболевания, при которых назначается данный препарат, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, такие заболевания могут быть связаны с тяжелым депрессивным расстройством. При лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством следует проявлять большую осторожность и принимать такие же меры безопасности, что и при лечении пациентов с другими психическими заболеваниями.

В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось никаких побочных реакций. Адеметионин в I и II триместре беременности следует применять только после тщательной оценки врачом соотношения польза для беременной/риск для плода. В период грудного вскармливания адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для младенца.

У некоторых пациентов в ходе терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2-3 приема. Готовить раствор для инъекций необходимо непосредственно перед применением. Начальная терапия. Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза составляет 400 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии составляет 15-20 дней при лечении депрессивных синдромов и 2 недели при лечении заболеваний печени. Перорально (внутрь): для приема внутрь следует применять препарат Гептрал ® в форме таблеток кишечнорастворимых. Рекомендуемая доза составляет 10-25 мг/кг массы тела в сутки. Обычная начальная доза составляет 800 мг/сутки (2 таблетки), общая суточная доза не должна превышать 1600 мг (4 таблетки). Поддерживающая терапия. Применять внутрь по 2-4 таблетки в сутки (800-1600 мг/сутки). Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально. Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок растворить в специальном прилагаемом растворителе непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина далее разводят в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора декстрозы (глюкозы) и проводят инфузию медленно в течение 1-2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо выбросить. Адеметионин не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (из-за наличия трещин во флаконе или под воздействием повышенной температуры), необходимо воздержаться от его применения. Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования, проводимые с адеметионином, не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (то есть пациентов старше 65 лет), чтобы можно было определить, есть ли различие в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Однако из имеющегося клинического опыта различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять осторожно, обычно начиная с наименьшей рекомендуемой дозы, учитывая повышенную частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Безопасность и эффективность применения адеметионина детям не установлены.

Редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и поддерживающее лечение.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли примерно 2000 пациентам. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте. О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n =1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота; нечасто – сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит; единичные – вздутие живота. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения; нечасто – отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; единичные – недомогание. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*. Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящих путей. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – артралгия, мышечные судороги. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, дисгевзия*. Психические расстройства: часто – тревожность, бессонница; нечасто – возбуждение, спутанность сознания. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – отек гортани*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд; нечасто – гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например высыпания, зуд, крапивница, эритема)*. Со стороны сосудов: нечасто – приливы, гипотензия, флебит. Редко были сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными синдромами (см. раздел «Особенности применения»). * Побочные реакции из спонтанных сообщений, наблюдавшиеся чаще в спонтанных сообщениях или не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения как «нечасто» ввиду того, что верхняя граница 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Порошок лиофилизированный во флаконах – 3 лет. Растворитель в ампулах – 3 лет. На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по порошку лиофилизированному. Срок годности конечного препарата определяется относительно того компонента (порошок лиофилизированный или растворитель), срок годности которого заканчивается раньше.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

5 стеклянных флаконов с лиофилизированным порошком и 5 ампул (5 мл) с растворителем для порошка в контурной ячейковой упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

Биолоджиси Италия Лабораторис С.Р.Л., Италия/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy или Делфарм Сен Реми, Франция/Delpharm Saint Remy, France.

Виа Филиппо Серпero, 2 - 20060 Mазате (MI), Италия/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy или Ул. де л’Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.