Гептрал 500 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕПТРАЛ ® (HEPTRAL ® )

действующее вещество: адеметионин; 1 флакон с порошком лиофилизированным содержит 949 мг а деметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 500 мг катиону адеметионина; вспомогательные вещества: отсутствуют. 1 ампула с растворителем содержит L-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Порошок лиофилизированный для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный – лиофилизированная уплотненная масса от практически белого до желтоватого цвета, свободная от посторонних частиц; растворитель – прозрачная жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободная от посторонних частиц; приготовленный раствор – прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета, без видимого осадка.

Средства, влияющие на систему пищеварения и процессы метаболизма. Аминокислоты и их производные. Код АТХ A16A A02.

Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин, является производным аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) – натуральная аминокислота, присутствующая практически во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин, прежде всего, действует как коэнзим и донор метильной группы в реакциях трансметилирования, что является необходимым метаболическим процессом у человека и животных. Перенос метильных групп (трансметилирование) также является необходимым метаболическим процессом при построении двойного фосфолипидного слоя в мембранах клеток и способствует текучести мембран. Адеметионин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Процесс трансметилирования с участием адеметионина является ключевым в образовании нейромедиаторов центральной нервной системы, включая катехоламины (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин. Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических сульфурированных (тиоловых) соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А и др.) в реакциях транссульфурирования. Глутатион, мощнейший антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолаты) и витамин В 12 являются необходимыми конутриентами в процессах метаболизма и восстановления адеметионина. Внутрипеченочный холестаз. Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и может проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется уменьшением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с желчью, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов. Применение адеметионина позволяет преодолеть блокирование обмена (превращение метионина в адеметионин), вызванное уменьшением активности фермента адеметионинсинтетазы. Таким образом восстанавливаются физиологические механизмы, препятствующие появлению холестаза. С помощью различных экспериментальных исследований было выявлено, что антихолестатический эффект адеметионина обеспечивается благодаря: 1) восстановлению микротекучести цитоплазматических мембран путем адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (уменьшение соотношения холестерин/фосфолипиды) и 2) преодолению метаболического блокирования процесса транссульфурирования и, соответственно, восстановлению синтеза тиоловых групп, участвующих в эндогенных процессах детоксикации.

Абсорбция. У человека после внутривенного введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и фазы конечной элиминации с периодом полувыведения около 1,5 часа. Абсорбция при внутримышечном введении практически полная (96 %), максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 45 минут после применения. После перорального применения кишечнорастворимых таблеток адеметионина максимальная концентрация в плазме является дозозависимой, составляет 0,5 - 1 мг/л и достигается через 3 - 5 часов после приема разовой дозы от 400 мг до 1000 мг. Концентрация в плазме снижается до исходного значения в течение 24 часов. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применять между приемами пищи. При пероральном применении таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают концентрацию адеметионина в плазме. Исследования на животных с помощью изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также было подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит типичными метаболическими путями, характерными для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурирование, декарбоксилирование и т. д.). Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 мг и 500 мг соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет ≤ 5 %. Метаболизм. Реакции, которые продуцируют, усваивают и регенерируют адеметионин, называются циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин как субстрат для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В конечном счете метионин может превратиться в адеметионин, завершая цикл. Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченного (метил 14 С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составило 15,5 ± 1,5 % через 48 часов и выведение с фекалиями составило 23,5 ± 3,5 % через 72 часа, при этом в стойких пулах оставалось инкорпорировано около 60 % вещества. Клинические характеристики.

– Внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом различной этиологии и циррозом печени; – внутрипеченочный холестаз у беременных.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»). Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например недостаточность цистатионин-бета-синтазы, дефект метаболизма витамина В 12).

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин на фоне приема кломипрамина. Поэтому, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Особенности применения»).

Данный лекарственный препарат содержит натрия менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Одна доза лекарственного препарата содержит 8,28 мг натрия (эквивалентно содержанию натрия в 21,04 мг поваренной соли). Это эквивалентно 0,4 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема натрия для взрослых (5 г поваренной соли). Внутривенное введение раствора адеметионина необходимо проводить очень медленно (см. «Способ применения и дозы»). Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прециротической или циротической стадией гипераммониемии, применяющих таблетки адеметионина. Поскольку недостаточность витамина В 12 и фолиевой кислоты (фолатов) может вызвать уменьшение концентрации адеметионина, пациентам из группы риска (анемия, заболевания печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности вследствие других болезней или характера питания, например веганства) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки плазменных уровней этих веществ. Если выявлена недостаточность, рекомендуется лечение витамином В 12 и/или фолиевой кислотой (фолатами) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам из группы риска рекомендуется применение витамина В 12 и/или фолиевой кислоты (фолатов) согласно инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств (см. «Фармакологические свойства».

В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в III триместре беременности, не наблюдалось каких-либо побочных реакций. Адеметионин следует применять только в случае крайней необходимости в первых двух триместрах беременности. В период грудного вскармливания адеметионин можно применять только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для ребенка.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.

Лечение можно начинать с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Для внутримышечного или внутривенного применения лиофилизированный порошок необходимо растворить в специальном растворителе, входящем в комплект, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу растворенного адеметионина далее следует развести в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора декстрозы (глюкозы) и проводить инфузию медленно в течение 1–2 часов. Неиспользованную часть раствора необходимо выбросить. Адеметионин не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция. Если лиофилизированный порошок имеет цвет, отличный от белого до желтоватого (из-за наличия трещин во флаконе или вследствие воздействия повышенной температуры), необходимо воздержаться от его применения. Начальная терапия. Внутривенно или внутримышечно: рекомендуемая доза составляет 5 – 12 мг/кг массы тела в сутки в течение 2 недель. Обычная начальная доза составляет 500 мг/сутки, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Поддерживающая терапия. Применять перорально (внутрь) согласно инструкции по медицинскому применению препарата Гептрал ® в форме таблеток кишечнорастворимых. Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Безопасность и эффективность применения адеметионина детям не установлены.

Случаи передозировки адеметионином наблюдались редко. При передозировке врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение за пациентом и применение поддерживающего лечения.

В ходе клинических исследований адеметионин применяли примерно 2000 пациентам. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте. О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота; нечасто – сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит; редко – вздутие живота. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения; нечасто – отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*, некроз в месте введения*; редко – недомогание. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность*, анафилактоидные реакции* или анафилактические реакции (например гиперемия, диспноэ, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения артериального давления (гипотензия, гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*. Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящих путей. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – артралгия, мышечные судороги. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, дисгевзия*. Психические расстройства: часто – тревожность, бессонница; нечасто – возбуждение, спутанность сознания. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – отек гортани*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд; нечасто – гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например высыпания, зуд, крапивница, эритема)*. Со стороны сосудов: нечасто – приливы, гипотензия, флебит. Редко поступали сообщения о суицидальных мыслях/поведении у пациентов с депрессивными расстройствами (см. раздел «Особенности применения»). * Побочные реакции из спонтанных сообщений, о которых чаще известно из спонтанных сообщений или которые не наблюдались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения как «нечасто», учитывая, что верхний предел 95 % доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х = 1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).

Порошок лиофилизированный во флаконах – 3 лет. Растворитель в ампулах – 3 лет. На вторичной упаковке (картонной коробке) дата производства препарата указывается по порошку лиофилизированному. Срок годности конечного препарата (комплекта) определяется относительно того компонента (порошок лиофилизированный или растворитель), срок годности которого истекает раньше.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Адеметионин (раствор для инъекций) не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

5 стеклянных флаконов с порошком лиофилизированным и 5 ампул с растворителем по 5 мл в контурной ячейковой упаковке, запечатанной алюминиевой фольгой. По одной контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

Биолоджиси Италия Лабораторис С.Р.Л., Италия/Biologici Italia Laboratories S.R.L., Italy или Делфарм Сен Реми, Франция/Delpharm Saint Remy, France.

Виа Филиппо Серперо, 2 - 20060 Mазате (МИ), Италия/Via Filippo Serpero, 2 - 20060 Masate (MI), Italy или Ул. де л’Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.