Гемцитабін-Фармекс 200 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН-ФАРМЕКС (GEMCITABINE-PHARMEX)

активное вещество: гемцитабин (gemcitabine); 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчёте на гемцитабин 200 мг или 1000 мг; вспомогательные вещества: маннитол (E 421); натрия ацетат, тригидрат; кислота хлористоводородная разведённая и/или натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или порошок белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих опухолевых клеток и культивируемые мышиные опухолевые клетки. Гемцитабин обладает специфичностью к фазе клеточного цикла, в основном уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. Противоопухолевое действие на доклинических моделях. На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от схемы введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый третий или четвёртый день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие в отношении широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия. Внутриклеточный метаболизм и механизм действия. Гемцитабин (dFdC) — пиримидиновый антиметаболит, который внутриклеточно метаболизируется под воздействием нуклеозидкиназы в активные дифосфатные (dFdCDP) и трифосфатные (dFdCTP) нуклеозиды. Установлено, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидом. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Кроме того, небольшое количество гемцитабина может включаться в РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным включение трифосфатных нуклеозидов в цепь ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После включения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в синтезируемые цепи ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытая обрыв цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика гемцитабина изучалась в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов примерно у 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а у 35 % пациентов – рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м 2, которые вводились путем инфузии в течение временного интервала от 0,4 до 1,2 часа. Пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения введения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час. Распределение. Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 – у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере составлял 47,4 л/м 2 и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное, и им можно пренебречь. Период полувыведения. В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 минут. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5-11 часов от начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU) – неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче. Выведение. Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м 2 до 92,2 л/ч/м 2, в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже такого показателя у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина. Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде. Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м 2. В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % от введенной дозы выводится с калом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина. Нарушение функций почек. Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Доклинические данные безопасности. В исследованиях, проведенных на мышах и собаках, продолжавшихся до 6 месяцев, наблюдалось дозозависимое угнетение кроветворения, последствия которого были обратимыми. Гемцитабин проявил мутагенное действие в анализе мутаций in vitro и в анализе микроядер костного мозга in vivo. Долгосрочные исследования на животных с целью оценки канцерогенного действия не проводились. В исследованиях фертильности гемцитабин вызывает обратимый гипоспермatogенез у самцов мышей. Влияние на женскую фертильность не выявлено. Оценка экспериментальных исследований на животных показала репродуктивную токсичность, например, врожденные пороки и другое негативное влияние на развитие эмбриона или плода, на течение гестации или пери- и постнатальное развитие. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения локально рецидивирующего или метастатического рака мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. При этом лечение гемцитабином в виде монотерапии возможно у пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников у пациентов, у которых произошел рецидив эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины. Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет клинических противопоказаний.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата . Период грудного вскармливания. Особые меры предосторожности. Особенности приготовления раствора для инфузии. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось. Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая (одновременно или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего для жизни мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось совместно с введением гемцитабина (600 мг/м 2, четыре раза) и цисплатина (80 мг/м 2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят не менее чем через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждениях тканей после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) как при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности и частоты введения доз повышает токсичность. При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением относительно кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может вызывать миелосупрессию, приводящую к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Следует рассмотреть вопрос о приостановке или модификации лечения каждый раз, когда выявляется индуцированная препаратом токсичность костного мозга (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивной супрессии костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная и почечная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или почек, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В процессе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщали о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки. Также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летargия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в том числе контроль артериального давления, противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром капиллярной утечки. Сообщали о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщали о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых. Респираторная система. Сообщали о воздействии на легкие, иногда очень сильном (такое как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно применив меры симптоматической терапии. Выделительная и половая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, и может возникнуть потребность в диализе. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения. Натрий. 1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка по 200 мг, содержит 3,5 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует. 1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка по 1000 мг, содержит 17,5 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Женщинам следует рекомендовать не беременеть во время лечения гемцитабином и немедленно сообщать врачу о том, что они забеременели. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения гемцитабином следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипоспермatogenез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо воздерживаться от эксплуатации технических средств, управления автомобилем до тех пор, пока побочное явление не исчезнет.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза препарата 1000 мг/м 2, которую следует вводить путём внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, на 8-й и на 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 70 мг/м 2 в первый день после Гемцитабина-Фармекс или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак поджелудочной железы. Рекомендуемая доза Гемцитабина-Фармекс составляет 1000 мг/м 2, которую следует вводить путём внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвёртой недели. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак лёгких недрибноклеточный. Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путём 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. 4-недельный цикл нужно повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Комбинированное применение. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин следует вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Препарат в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводить в первый день в течение трёхчасовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов абсолютное количество гранулоцитов должно составлять не менее 1500 (×10 6/л). Рак яичников. Комбинированное применение. Препарат в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путём 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и на 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабина-Фармекс следует вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4,0 мг/мл/мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения. Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина-Фармекс можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Коррекция дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела, применяемых в комбинированном лечении, проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, применяющих Гемцитабин-Фармекс, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). В течение цикла лечения. При необходимости дозу Гемцитабина-Фармекс можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией: Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином в течение цикла лечения рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака лёгких, рака поджелудочной железы Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс > 1000 500-1000 < 500 или или > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (х10 6/л). Модификация дозы Гемгемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 и или > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс > 1500 1000-1500 < 1000 или или ≥ 100000 75000-100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью, в течение последующих циклов, для всех показаний. Дозу Гемцитабина-Фармекс необходимо снизить до 75 % полной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности: абсолютное количество гранулоцитов < 500х10 6/л в течение более 5 суток; абсолютное количество гранулоцитов < 100х10 6/л в течение более 3 суток; фебрильная нейтропения; количество тромбоцитов < 25 000х10 6/л; отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Метод применения. Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов. Пациенты с печёночной и почечной недостаточностью. Лекарственное средство с осторожностью назначать пациентам с печёночной и почечной недостаточностью, поскольку недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Лекарственное средство хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимы коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина-Фармекс после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях выше 40 мг/мл возможно неполное растворение препарата, и этого следует избегать. 1. Приготовление раствора и последующее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях. 2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объём после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объём замещения лиофилизата. Взбалтывать для растворения. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или ещё разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым. 3. Средства для парентерального введения перед применением необходимо осматривать визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Гемцитабин не рекомендуется детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.

Антидота от передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространёнными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота, как с рвотой, так и без, повышение уровня печёночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы (у 60 % пациентов), протеинурия и гематурия (у 50 % пациентов), одышка (у 10-40 % пациентов, чаще у больных раком лёгких), аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Данные, полученные в ходе клинических исследований. Побочные реакции в таблице ниже приведены в порядке уменшения серьёзности по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить частоту их возникновения по имеющимся данным). В приведённой ниже таблице побочные реакции и их частота основаны на данных клинических исследований. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Органы и системы Частота Инфекции и инвазии Часто: · инфекции Частота неизвестна: · сепсис Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто: · лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) угнетение функции костного мозга чаще по силе от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов. · тромбоцитопения · анемия Часто: · фебрильная нейтропения Очень редко: · тромбоцитоз · тромботическая микроангиопатия Со стороны иммунной системы Очень редко: · анафилактоидная реакция Нарушения метаболизма и питания Часто: · анорексия Со стороны нервной системы Часто: · головная боль · сонливость · бессонница Нечасто: · нарушение мозгового кровообращения Очень редко: · синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») Со стороны сердца Нечасто: · аритмия, чаще суправентрикулярная по происхождению · сердечная недостаточность Редко: · инфаркт миокарда Со стороны сосудов Редко: · клинические проявления периферического васкулита и гангрены · артериальная гипотензия Очень редко: синдром «капиллярной утечки» (см. раздел «Особенности применения») Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: · одышка (чаще лёгкая и проходит без лечения) Часто: · кашель · ринит Нечасто: · интерстициальный пневмонит · бронхоспазм (чаще лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко: · отёк лёгких · дистресс-синдром у взрослых Со стороны пищеварительной системы Очень часто: · тошнота · рвота Часто: · диарея · стоматит и появление язв в ротовой полости · запор Очень редко: · ишемический колит Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: · повышение уровней печёночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза Часто: · повышение уровней билирубина Нечасто: · серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу Редко: · повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: · аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом · облысение Часто: · зуд · потливость Редко: · тяжёлые кожные реакции, в том числе десквамация и буллёзные высыпания на коже · язвы · пузырчатые образования · шелушение•• Очень редко: · токсический эпидермальный некролиз · синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно: · псевдоцеллюлит · острый генерализованный экзантематозный пустулёз Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: · боль в спине · миалгия Со стороны выделительной и мочеполовой системы Часто: · гематурия · умеренная протеинурия Нечасто: · почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения») · гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения») Общие нарушения Очень часто: · гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна – симптомы, о которых также сообщалось; · отёки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения. Часто: · лихорадка · астения · озноб. Редко: · кожные реакции в месте инъекции (преимущественно умеренной степени тяжести). Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры Редко: · радиотоксичность · «радиационная память» Комбинированное применение при раке молочной железы. Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в том числе нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные явления III и IV степени при применении схемы МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация МВДЦ (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Комбинированное применение при раке яичников. Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6) Явления сенсорной нейропатии наблюдались чаще при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией карбоплатином. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

По 200 мг или по 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.

По рецепту

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.