Гемцитабін фарес 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Гемцитабин ФаРес (Gemcitabine PhaRes)

действующее вещество: гемцитабин; 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчёте на гемцитабин 200 мг или 1000 мг; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), натрия ацетата тригидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих опухолевых клеток и культивируемые мышиные опухолевые клетки. Гемцитабин проявляет фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени. Противоопухолевое действие в доклинических моделях. На опухолевых моделях у животных противоопухолевое действие гемцитабина зависит от схемы введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина через каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), необходимые для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов в целом, особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, включаясь в ДНК, конкурирует с dCTP. Также некоторые количества гемцитабина могут включаться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45 % этих пациентов страдали немелкоклеточным раком лёгкого, а у 35 % был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 путём инфузий в течение 0,4‑1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры. Абсорбция. Максимальная концентрация в плазме крови (получена в течение 5 минут после завершения инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 минут превышала 5 мкг/мл приблизительно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл ещё через 1 час. Распределение. Объём распределения в центральной крови составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической крови составляет 47,4 л/м 2 (не зависит от пола). Связывание с белками плазмы крови незначительно и им можно пренебречь. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не выявляются в плазме крови или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU), – неактивен и выявляется в плазме крови и моче. Выведение. Системный клиренс составляет от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м 2 путём инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата. Выведение с мочой: менее 10 % препарата выделяется в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет 2‑7 л/ч/м 2. Период полувыведения составляет от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендуемых дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершён через 5‑11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется. Количество препарата, выводимое за 1 неделю, составляет 92‑98 %, из них 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1 % дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP. Этот метаболит выявляется в мононуклеарах периферической крови. Период полного выведения – 0,7‑12 часов. Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35‑350 мг/м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4‑5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м 2 /30 мин превышают 5 мкг/мл приблизительно через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа. Кинетика dFdU. Максимальная концентрация в плазме крови (через 3‑15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 мин) составляет 28‑52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0,07‑1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33‑84 часа). Образование dFdU из исходного соединения 91‑98 %. Средний объём распределения в центральной крови – 18 л/м 2 (в диапазоне 11‑22 л/м 2). Средний стационарный объём распределения (Vss) – 150 л/м 2 (в диапазоне 96‑228 л/м 2). В тканях распределяется экстенсивно. Средний клиренс – 2,5 л/ч/м 2 (в диапазоне 1‑4 л/ч/м 2). Выведение с мочой полное. Комбинация гемцитабина с карбоплатином. При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется. Комбинация гемцитабина с паклитакселом. Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется. Нарушение функции почек. Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин ФаРес показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы. Немелкоклеточный рак лёгких. Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких. Гемцитабин ФаРес в виде монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Данный лекарственный препарат показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии продолжительностью не менее 6 месяцев после предшествующей терапии препаратами платины первой линии. Рак молочной железы. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры предосторожности. Особенности приготовления раствора для инфузии. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и использованию раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные женщины не допускаются. Приготовление препарата должен осуществлять персонал, прошедший соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили. Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после), вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, область и объём облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного исследования, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком лёгкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого, угрожающего жизни мукозита, в том числе в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, получавших радиотерапию в больших дозах (медиана объёма облучения 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в исследовании II фазы немелкоклеточного рака лёгкого, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр проводили одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2, 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, то есть не менее чем через неделю после проведения радиотерапии. Сообщалось о повреждении тканей облучённых областей после радиотерапии (например, эзофагит, колит и пневмонит) как при сопутствующем, так и при несопутствующем применении гемцитабина. Прочее. Одновременное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против жёлтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность. Гематологическая токсичность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес может вызывать миелосупрессию, проявляющуюся лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушениями костномозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при использовании других методов цитотоксической терапии, при применении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность развития кумулятивной миелосупрессии. Пациенты, получающие лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может уменьшаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга данный лекарственный препарат следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими химиотерапевтическими препаратами. Печёночная и почечная недостаточность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сопутствующими метастазами в печень или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к усилению печёночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печёночных показателей (включая вирусологические исследования). Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес следует с осторожностью назначать пациентам с печёночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Сопутствующая радиотерапия. В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против жёлтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим гемцитабин. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжёлыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых зафиксированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки; у пациентов также могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируется с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии проведения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контроль артериального давления и противосудорожная терапия. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять назначению лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром капиллярной утечки. Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. При условии своевременного выявления синдрома капиллярной утечки и применения соответствующей терапии данный синдром, как правило, поддаётся лечению, однако сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Зафиксированы следующие клинические признаки: генерализованный отёк, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжёлая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отёк лёгких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с респираторным дистресс-синдромом у взрослых. Респираторная система. Сообщалось о воздействии на лёгкие, иногда очень сильном (такое как отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших лекарственное средство Гемцитабин ФаРес. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, поэтому может возникнуть необходимость в диализе. Тяжёлые кожные реакции. При лечении гемцитабином наблюдались тяжёлые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Натрий. Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве: 1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 200 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий практически отсутствует. 1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 1000 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий практически отсутствует. Восстановленные растворы. Растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения разведённый раствор следует использовать немедленно. Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Женщинам следует рекомендовать не беременеть в процессе лечения гемцитабином и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на протяжении лечения гемцитабином. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипоспермatogenез. Таким образом, мужчинам, получающим гемцитабин, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку лекарственное средство Гемцитабин ФаРес может вызывать сонливость от лёгкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо воздерживаться от управления техническими средствами, автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы. Немелкоклеточный рак лёгких. Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путём 30‑минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырёхнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 площади поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Цисплатин вводить в рекомендуемой дозе 75‑100 мг/м 2 1 раз за 3 недель цикла. Рак поджелудочной железы. Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес составляет 1000 мг/м 2, вводимая путём внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес – 1000 мг/м 2, вводить путём внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует применять в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в рекомендуемой дозе 70 мг/м 2 в первый день после применения лекарственного средства Гемцитабин ФаРес или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21‑дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500 (×106 /л). Рак яичников. Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путём 30‑минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после применения Гемцитабина ФаРес вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью. Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Относительно корректировки доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, получающих лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, перед применением каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 6 /л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6 /л). В течение цикла лечения. При необходимости дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже: Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6 /л) / Количество тромбоцитов (×10 6 /л) / Процент стандартной дозы Гемцитабина ФаРес (%): > 1000 500‑1000 / < 500 и либо либо > 100000 50000‑100000 / < 50000 100 / 75 / Отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 6 /л), а тромбоцитов – 50000 (×10 6 /л). Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом. Абсолютное количество гранулоцитов (×106 /л) / Количество тромбоцитов (×106 /л) / Процент стандартной дозы Гемцитабин ФаРес (%): > 1200 1000‑1200 / 700‑1000 / < 700 и либо и либо > 75000 50000‑75000 / ≥ 50000 / < 50000 100 / 75 / 50 / Отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106 /л), а тромбоцитов – 100000 (×106 /л). Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (×106 /л) / Количество тромбоцитов (×106 /л) / Процент стандартной дозы Гемцитабин ФаРес (%): > 1500 1000‑1500 / < 1000 и либо либо ≥ 100000 75000‑100000 / < 75000 100 / 50 / Отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106 /л), а тромбоцитов – 100000 (×106 /л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в последующих циклах, для всех показаний. Дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес следует уменьшить до 75 % от начальной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: · Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10 6 /л в течение более 5 дней. · Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10 6 /л в течение более 3 дней. · Фебрильная нейтропения. · Количество тромбоцитов < 25000×10 6 /л. · Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Методы применения. Гемцитабин хорошо переносится в ходе проведения инфузии, поэтому его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другую вену. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения в этой группе пациентов. Пациенты с печёночной или почечной недостаточностью. Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печёночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина ФаРес после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях выше 40 мг/мл может происходить неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать. 1. Приготовление раствора и его последующее разведение необходимо проводить в асептических условиях. 2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объём после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взболтать для растворения. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающую объём замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета. 3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя использовать. Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30‑минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространёнными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщали, были: тошнота с рвотой или без неё; повышение активности печёночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы наблюдалось примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10‑40 % пациентов (наибольшая частота отмечалась у больных раком лёгких); аллергические кожные реакции наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные, полученные в ходе клинических исследований. Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). В приведённой ниже таблице представлены побочные реакции и частота их появления, полученные в ходе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Органы и системы / Частота. Инфекции и инвазии: Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %, нейтропения IV степени = 6 %). Угнетение функции костного мозга чаще всего бывает от незначительного до умеренного и наиболее сильно влияет на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Тромбоцитопения; анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз; тромботическая микроангиопатия. Со стороны иммунной системы: Очень редко: анафилактоидная реакция. Нарушения метаболизма и питания: Часто: анорексия. Со стороны нервной системы: Часто: головная боль; сонливость; бессонница. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердечной системы: Нечасто: аритмия, чаще всего суправентрикулярного происхождения; сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда. Со стороны сосудистой системы: Редко: клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Очень редко: синдром капиллярной утечки (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: Очень часто: одышка (чаще всего лёгкая и проходящая без лечения). Часто: кашель; ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит (см. раздел «Особенности применения»); бронхоспазм (чаще всего лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отёк лёгких; респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны пищеварительной системы: Очень часто: тошнота; рвота. Часто: диарея; стоматит и появление язв в ротовой полости; запор. Очень редко: ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы: Очень часто: повышение активности печёночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень часто: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысение. Часто: зуд; повышенная потливость. Редко: тяжёлые кожные реакции, в том числе десквамация и буллёзные высыпания на коже; язвы; образование волдырей; шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит; острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Со стороны опорно-двигательного аппарата: Часто: боль в спине; миалгия. Со стороны выделительной и мочеполовой системы: Очень часто: гематурия; умеренная протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность; гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства: Очень часто: гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: повышение температуры, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита; кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также сообщалось; отёк/периферический отёк, включая отёк лица (в большинстве случаев отёк регрессирует после прекращения лечения). Часто: повышение температуры; астения; озноб. Редко: кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести). Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры: Редко: радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); «радиационная память». Комбинированное применение при раке молочной железы. Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, как правило, проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом: Количество пациентов (%) / Монотерапия паклитакселом (N=259) / Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) / Степень III / Степень IV / Степень III / Степень IV. Лабораторные показатели: Анемия 5 (1,9) / 1 (0,4) / 15 (5,7) / 3 (1,1). Тромбоцитопения 0 / 0 / 14 (5,3) / 1 (0,4). Нейтропения 11 (4,2) / 17 (6,6)* / 82 (31,3) / 45 (17,2)*. Нелабораторные показатели: Фебрильная нейтропения 3 (1,2) / 0 / 12 (4,6) / 1 (0,4). Слабость 3 (1,2) / 1 (0,4) / 15 (5,7) / 2 (0,8). Диарея 5 (1,9) / 0 / 8 (3,1) / 0. Моторная нейропатия 2 (0,8) / 0 / 6 (2,3) / 1 (0,4). Сенсорная нейропатия 9 (3,5) / 0 / 14 (5,3) / 1 (0,4). *Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином: Количество пациентов (%) / Комбинация МВДЦ (N=196) / Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) / Степень III / Степень IV / Степень III / Степень IV. Лабораторные показатели: Анемия 30 (16) / 4 (2) / 47 (24) / 7 (4). Тромбоцитопения 15 (8) / 25 (13) / 57 (29) / 57 (29). Нелабораторные показатели: Тошнота и рвота 37 (19) / 3 (2) / 44 (22) / 0 (0). Диарея 15 (8) / 1 (1) / 6 (3) / 0 (0). Инфекция 19 (10) / 10 (5) / 4 (2) / 1 (1). Стоматит 34 (18) / 8 (4) / 2 (1) / 0 (0). Комбинированное применение при раке яичников. Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином: Количество пациентов (%) / Карбоплатин (N=174) / Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) / Степень III / Степень IV / Степень III / Степень IV. Лабораторные показатели: Анемия 10 (5,7) / 4 (2,3) / 39 (22,3) / 9 (5,1). Нейтропения 19 (10,9) / 2 (1,1) / 73 (41,7) / 50 (28,6). Тромбоцитопения 18 (10,3) / 2 (1,1) / 53 (30,3) / 8 (4,6). Лейкопения 11 (6,3) / 1 (0,6) / 84 (48,0) / 9 (5,1). Нелабораторные показатели: Геморрагия 0 (0,0) / 0 (0,0) / 3 (1,8) / (0,0). Фебрильная нейтропения 0 (0,0) / 0 (0,0) / 2 (1,1) / (0,0). Инфекция без нейтропении 0 (0) / 0 (0,0) / (0,0) / 1 (0,6). Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

3 лет. Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Несовместимость. Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

По 200 мг или 1000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Тимоорган Фармацие ГмбХ.

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.