Гемцитабін фарес 1000 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Гемцитабин ФаРес (Gemcitabine PhaRes)

действующее вещество: гемцитабин; 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчёте на гемцитабин 200 мг или 1000 мг; вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия ацетата тригидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемые мышиные раковые клетки. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях. На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под воздействием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), необходимые для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще, особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, встраиваясь в ДНК, конкурирует с dCTP. Также некоторые количества гемцитабина могут встраиваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно у 45 % этих пациентов был немелкоклеточный рак легкого, а у 35 % был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 с помощью инфузий в течение 0,4‑1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры. Абсорбция Максимальная концентрация в плазме крови (достигнутая в течение 5 минут после завершения инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 минут превышала 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл ещё через 1 час. Распределение Объём распределения в центральной крови составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической крови составляет 47,4 л/м 2 (не зависит от пола). Связывание с белками плазмы крови незначительно и им можно пренебречь. Метаболизм Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не выявляются в плазме крови или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU), – неактивен и выявляется в плазме крови и моче. Выведение Системный клиренс составляет от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата. Выведение с мочой: менее 10 % препарата выделяется в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет 2‑7 л/ч/м 2. Период полувыведения составляет от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершён через 5‑11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не накапливается. Количество препарата, выводимого за 1 неделю, составляет 92‑98 %, из которых 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1 % дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP Этот метаболит выявляется в мононуклеарах периферической крови. Период полного выведения – 0,7‑12 часов. Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35‑350 мг/м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4‑5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м 2 /30 мин превышают 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа. Кинетика dFdU Максимальная концентрация в плазме крови (через 3‑15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 мин) составляет 28‑52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0,07‑1,12 мкг/мл, накопления не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33‑84 часа). Образование dFdU из исходного соединения 91‑98 %. Средний объём распределения в центральной крови – 18 л/м 2 (в диапазоне 11‑22 л/м 2). Средний стационарный объём распределения (Vss) – 150 л/м 2 (в диапазоне 96‑228 л/м 2). В тканях распределяется экстенсивно. Средний клиренс – 2,5 л/ч/м 2 (в диапазоне 1‑4 л/ч/м 2). Выведение с мочой полное. Комбинация гемцитабина с карбоплатином При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется. Комбинация гемцитабина с паклитакселом Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется. Нарушение функции почек Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показано для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин ФаРес показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы. Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин ФаРес в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Данное лекарственное средство показано для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии препаратами платины первой линии. Рак молочной железы. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом показано для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры предосторожности. Особенности приготовления раствора для инфузии. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и использованию раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата должен осуществлять персонал, прошедший соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводилось. Лучевая терапия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после), вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, область и объём облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком лёгких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого, угрожающего жизни мукозита, в том числе в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых использовалась лучевая терапия в больших дозах (медиана объёма облучения 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака лёгких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy проводили вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раз) и цисплатина (80 мг/м 2, 2 раз) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая лучевая терапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, то есть не менее чем через неделю после проведения лучевой терапии. Сообщалось о повреждении тканей облучённых областей после лучевой терапии (например, эзофагит, колит и пневмонит) как при сопутствующем, так и при несопутствующем применении гемцитабина. Прочее. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность. Гематологическая токсичность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес может вызвать миелосупрессию, которая проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушениями функции костного мозга следует начинать с осторожностью. Как и при использовании других методов цитотоксической терапии, при применении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии. Пациенты, принимающие лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может уменьшаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга данное лекарственное средство нужно назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная и почечная недостаточность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сопутствующими метастазами в печень или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Сопутствующая радиотерапия. В процессе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, применяющим гемцитабин. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщали о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, применявших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, применявших гемцитабин и у которых зафиксированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летargia, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируется с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии проведения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контроль артериального давления и противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром капиллярной утечки. Сообщали о синдроме капиллярной утечки у пациентов, применявших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии своевременного выявления синдрома капиллярной утечки и применения соответствующей терапии данный синдром обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Зафиксированы следующие клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом острого респираторного дистресса у взрослых. Респираторная система. Сообщали о влиянии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно применив меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, применявших лекарственное средство Гемцитабин ФаРес. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, поэтому может возникнуть необходимость в диализе. Тяжелые кожные реакции. При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением относительно кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Натрий. Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве: 1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 200 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий почти отсутствует. 1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 1000 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий почти отсутствует. Восстановленные растворы. Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует применить немедленно. Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Беременность Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Следует рекомендовать женщинам не забеременеть в процессе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Период кормления грудью Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, применяющим гемцитабин, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность утраты фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку лекарственный препарат Гемцитабин ФаРес может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем до тех пор, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы Немелкоклеточный рак легких Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Цисплатин вводить в рекомендуемой дозе 75-100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак поджелудочной железы Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС составляет 1000 мг/м 2, вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Снижение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак мочевого пузыря Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС – 1000 мг/м 2, вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует применять в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в рекомендуемой дозе 70 мг/м 2 в первый день после применения лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак молочной железы Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФАРЕС в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов, не менее 1500 (х10 6/л). Рак яичников Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФАРЕС в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после применения Гемцитабина ФАРЕС вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Относительно коррекции доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии смотрите инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью В начале цикла лечения У пациентов, получающих лекарственное средство Гемцитабин ФАРЕС, перед применением каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6/л). В течение цикла лечения При необходимости дозу лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже: Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина ФАРЕС (%) > 1000 500-1000 < 500 или или > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 Отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (×10 6/л). Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабин ФАРЕС (%) > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 и или и или > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабин Фарес (%) > 1500 1000-1500 < 1000 и или или ≥ 100000 75000-100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний Дозы лекарственного средства Гемцитабин ФАРЕС следует снизить до 75 % от начальной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: · Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10 6/л в течение более 5 суток. · Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10 6/л в течение более 3 суток. · Фебрильная нейтропения. · Количество тромбоцитов < 25000×10 6/л. · Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Методы применения Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии, поэтому его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста. Поэтому нет необходимости в корректировке дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью Гемцитабин с осторожностью необходимо назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина ФаРес после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать. 1. Приготовление раствора и его последующее разведение нужно осуществлять в асептических условиях. 2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взбалтывать для растворения. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что учитывает объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета. 3. Средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя использовать. Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Для гемцитабина известного антидота на случай передозировки нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, при необходимости следует назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространёнными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых сообщалось чаще всего, были: тошнота, сопровождаемая или не сопровождаемая рвотой, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10‑40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легкого); аллергические кожные реакции наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные, полученные в процессе клинических исследований. Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). В нижеприведённой таблице представлены побочные реакции и частота их появления, полученные в процессе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Органы и системы Частота Инфекции и инвазии Часто: · инфекции. Частота неизвестна: · сепсис. Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто: · лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %, нейтропения IV степени = 6 %). Угнетение функции костного мозга чаще всего является от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). · тромбоцитопения; · анемия. Часто: · фебрильная нейтропения. Очень редко: · тромбоцитоз; · тромботическая микроангиопатия. Со стороны иммунной системы Очень редко: · анафилактоидная реакция. Нарушения метаболизма и питания Часто: · анорексия. Со стороны нервной системы Часто: · головная боль; · сонливость; · бессонница. Нечасто: · нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: · синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердечной системы Нечасто: · аритмия, чаще всего суправентрикулярная по происхождению; · сердечная недостаточность. Редко: · инфаркт миокарда. Со стороны сосудистой системы Редко: · клинические проявления периферического васкулита и гангрены; · артериальная гипотензия. Очень редко: · синдром капиллярной протечки (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: · одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения). Часто: · кашель; · ринит. Нечасто: · интерстициальный пневмонит (см. раздел «Особенности применения»); · бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: · отек легких; · респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны пищеварительной системы Очень часто: · тошнота; · рвота. Часто: · диарея; · стоматит и появление язв в ротовой полости; · запор. Очень редко: · ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: · повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: · повышение уровня билирубина. Нечасто: · серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: · повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто: · аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; · облысение. Часто: · зуд; · повышенная потливость. Редко: · тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезные высыпания на коже · язвы; · крапивница; · шелушение. Очень редко: · токсический эпидермальный некролиз; · синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит. острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: · боль в спине; · миалгия. Со стороны выделительной и половой системы Очень часто: · гематурия; · умеренная протеинурия. Нечасто: · почечная недостаточность; · гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства Очень часто: · гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита; кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и нарушения сна – симптомы, о которых также сообщалось; · отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отек регрессирует после прекращения лечения). Часто: · лихорадка; · астения; · озноб. Редко: · кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести). Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры Редко: · радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); · «радиационная память». Комбинированное применение при раке молочной железы Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в том числе нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация МВДЦ (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Комбинированное применение при раке яичников Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Фебрильная нейтропения 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

3 лет. Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 о С

Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Несовместимость. Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

По 200 мг или 1000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Timoorgan Pharmacie GmbH.

Примечание: в тексте присутствует только название компании, поэтому перевод сохраняет исходное наименование (латиницей, как в оригинале), поскольку транслитерация или перевод названия юридического лица не предусмотрены.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.