Гемцитабін Ебеве 40 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН «ЭБЕВЕ» (GEMCITABIN «EBEWE»)

действующее вещество: гемцитабин; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида); вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-жёлтого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С05.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), и в определённых условиях блокирует переход из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности воздействия. Гемцитабин (dFdC), являющийся антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксическое воздействие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК вследствие двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом-катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Вследствие ингибирования этого фермента метаболитом dFdCDP происходит снижение концентраций дезоксинуклеозидов в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенцирование). Также в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна к удалению встроенного гемцитабина и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания гемцитабина в растущую цепь ДНК включается ещё один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (замаскированный обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз.

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определяли по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно – 121 женщин и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45 % из этих пациентов получали терапию по поводу немелкоклеточного рака легких, а 35 % – по поводу рака поджелудочной железы. При введении гемцитабина в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики. Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м 2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа. Распределение. Объем распределения гемцитабина в центральном отделе составлял 12,4 л/м 2 для женщин и 17,5 л/м 2 для мужчин (индивидуальные колебания показателей составляют 91,9 %). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составлял 47,4 л/м 2. Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе не зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно. Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме. Метаболическое превращение. Гемцитабин подвергается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболического превращения гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2ʾ-дезокси-2ʾ,2ʾ-дифтороуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и моче. Выведение. Показатели системного выведения гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальные колебания показателей составляют 52,2 %). Показатели выведения препарата из организма женщин примерно на 25 % ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя выведение остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендованной дозой 1000 мг/м 2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и у мужчин не являются основанием для снижения дозы гемцитабина. Выведение с мочой: менее 10 % введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м 2. В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % – с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % введенной дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP. Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, поэтому приведенная ниже информация относится именно к этим клеткам. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м 2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает от 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости этих клеток. Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов. Кинетика dFdU. Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м 2 поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл. Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопления. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон – 33-84 часы). Образование dFdU из исходного соединения: 91-98 %. Средний объем распределения dFdU в центральном отделе – 18 л/м 2 (диапазон – 11-22 л/м 2). Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (V SS) – 150 л/м 2 (диапазон – 96-228 л/м 2). Тканевое распределение – экстенсивное. Средний клиренс dFdU – 2,5 л/ч/м 2 (диапазон 1-4 л/ч/м 2). Выведение с мочой – полное. Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом. При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не меняются. Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином. При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не меняются. Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (уровень клубочковой фильтрации – от 30 до 80 мл/мин) не оказывает устойчивого, достоверного влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков. Рак мочевого пузыря. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак молочной железы. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначать антрациклин, если нет противопоказаний. Рак легкого недробноклеточный. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим недрибноклеточным раком легкого. Гемцитабин «Эбеве» в виде монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим эпителиальным карциномой яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии продолжительностью не менее 6 месяцев после предшествующей терапии препаратами платины первой линии. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (халатом, перчатками, маской, защитными очками). При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательно смыть водой. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и для введения гемцитабина, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства относительно утилизации опасных отходов.

Специфических исследований взаимодействия не проводили. Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего для жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения минуют, по меньшей мере через неделю после радиотерапии. Сообщали о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Прочие. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Лечение гемцитабином должно проводиться под наблюдением врача-онколога. При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается. Гемцитабин «Эбеве», концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в крупные вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может быть уменьшена или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия кратковременна и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга лечение необходимо назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летargia, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контроль артериального давления, противосудорожная терапия. Сердечно-сосудистая система. Ввиду риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром «капиллярной утечки». Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или при совместном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии своевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом остро нарастающей дыхательной недостаточности у взрослых. Респираторная система. Сообщалось о воздействии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно применив меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе. Имеется информация о том, что сопутствующие лекарственные средства, применявшиеся с гемцитабином, в том числе другие химиотерапевтические средства, могли способствовать возникновению диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) / тромботической микроангиопатии (ТМА). Кроме того, пациенты, получавшие гемцитабин, имели тромботический риск вследствие основного заболевания — онкологического новообразования. Однако в некоторых случаях после прекращения применения гемцитабина наблюдается клиническое улучшение, поэтому врачи считают причинно-следственную связь между применением гемцитабина и ДВС/ТМА возможной. Несмотря на то, что ДВС/ТМА, вызванные гемцитабином, возникают редко, медицинские работники должны помнить об этих опасных для жизни осложнениях. Канцерогенез. Длительные исследования на животных не выявили канцерогенного потенциала гемцитабина. Мутагенез. В биологическом исследовании in vivo гемцитабин вызывал цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию. Нельзя использовать раствор с видимыми частицами. При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных побочных реакций и находиться под тщательным наблюдением относительно их возникновения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения гемцитабином. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследования влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.

Назначение терапии с применением гемцитабина осуществляется исключительно врачом-онкологом, имеющим достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцитабина «Эбеве» 1000 мг/м 2, вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м 2 в первый день после Гемцитабина «Эбеве» или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак поджелудочной железы. Рекомендованная доза Гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг/м 2, вводить путем внутривенного введения в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак легких немелкоклеточный. Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза составляет 1000 мг/м 2, вводить путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела, вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (×10 6/л). Рак яичников. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м 2 путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла после Гемцитабина «Эбеве» вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Рак желчных протоков. Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабина «Эбеве» – 1000 мг/м 2, вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Гемцитабин «Эбеве» в дозе 1250 мг/м 2. Гемцитабин «Эбеве» вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения. Модификация дозы связана с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина «Эбеве» можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией. (Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, применяющих Гемцитабин «Эбеве», перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6/л). В течение цикла лечения. При необходимости дозу Гемцитабина «Эбеве» можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией: Модификация дозы Гемцитабина «Эбеве» в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (х10 6/л) Процент полной дозы > 1000 500-1000 < 500 или или > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (×10 6/л). Модификация дозы Гемцитабина «Эбеве» в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент полной дозы > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 и или > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не < 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6/л). Модификация дозы Гемцитабина «Эбеве» в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент полной дозы > 1500 1000- 1500 < 1000 и или ≥ 100000 75000-100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6/л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний. Дозу Гемцитабина «Эбеве» необходимо снизить до 75 % от полной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10 6/л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10 6/л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов < 25 000×10 6/л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Особые группы пациентов. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимы коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов. Метод применения. Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендовано выбирать крупные сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации. Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или флакон, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или флакон. Гемцитабин «Эбеве» хорошо переносится в течение проведения инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Против гемцитабина известного антидота при передозировке нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печёночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60 % пациентов); протеинурия и гематурия (примерно у 50 % пациентов); одышка (у 10-40 % пациентов, чаще у больных раком лёгких); аллергические кожные реакции (примерно у 25 % пациентов, с зудом – у 10 % пациентов). Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии. Частые: инфекции. Неизвестно: сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые: лейкопения (нейтропения III степени у 19,3 % больных; IV степени – у 6 % больных). Обычно угнетение функции костного мозга имеет степень от легкой до умеренной и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Частые: фебрильная нейтропения. Редкие: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание. Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилактоидные реакции. Со стороны обмена веществ. Частые: анорексия. Со стороны нервной системы. Частые: головная боль, бессонница, сонливость. Нечастые: нарушение мозгового кровообращения. Единичные: синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны сердечной системы. Нечастые: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность. Единичные: инфаркт миокарда; клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Редкие: синдром «капиллярной утечки». Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень частые: одышка (в большинстве случаев лёгкой степени тяжести, которая быстро проходит без лечения). Частые: кашель, ринит. Нечастые: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и лёгкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия). Редкие: отёк лёгких, синдром респираторного дистресса у взрослых. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота. Частые: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор. Редкие: ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень частые: повышение активности печёночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Частые: повышение уровня билирубина. Нечастые: серьёзные явления гепатотоксичности, включая нарушение функции почек и летальные исходы. Единичные: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция. Частые: кожный зуд, усиленное потоотделение. Единичные: тяжёлые кожные реакции, включая десквамацию и буллёзные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи. Редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона. Неизвестно: псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Со стороны опорно-двигательной системы и мягких тканей. Частые: боль в спине, миалгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень частые: гематурия, протеинурия лёгкой степени. Нечастые: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе. Эффекты общего характера и местные реакции. Очень частые: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщали о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и нарушении сна); отёк/периферический отёк, включая отёк лица (в большинстве случаев отёки регрессируют после прекращения лечения). Частые: повышение температуры тела, астения, озноб. Единичные: реакции в месте введения (преимущественно лёгкой степени тяжести). Травмы, отравления и осложнения процедур. Единичные: возврат токсических эффектов, вызванных лучевой терапией. Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы. Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III–IV степени тяжести, в частности нейтропении, при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Утомляемость и фебрильная нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря. Побочные реакции III–IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении по схеме MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин). Побочные явления III и IV степени при применении MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация MVAC (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Использование в комбинированной терапии при лечении рака яичников. При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечаются побочные реакции III–IV степени тяжести, в частности анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами группы монотерапии (карбоплатин). Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)

Запечатанный флакон – 2 лет. Данные о стабильности после первого вскрытия флакона: Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2-8 °С и при комнатной температуре (15-25 °C). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать немедленно, определение продолжительности периода и условий хранения возлагается на ответственность пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2- 8 °C, если вскрытие флакона не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях. Срок годности после разведения: Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора лекарственного средства путем разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2-8 °С и при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать немедленно, определение продолжительности периода и условий хранения возлагается на ответственность пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 C, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг), или по 50 мл (2000 мг) во флаконе вместе с инструкцией по медицинскому применению, по 1 флакону в коробке.

К рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ или ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия