Гемцитабін Амакса 200 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Гемцитабин Амакса Gemcitabine Amaxa

действующее вещество: гемцитабин; 1 флакон содержит 200 мг или 1000 мг гемцитабина (в виде гемцитабина гидрохлорида); 1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабина (в виде гидрохлорида); вспомогательные вещества: маннитол (E 421); натрия ацетат, тригидрат (E 262); натрия гидроксид (E 524) (3,8 %).

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в основном приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S-фазе цикла. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина и подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента дифосфатнуклеозидом вызывает снижение концентрации дезоксинуклеотидов, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Аналогично, небольшое количество гемцитабина может встраиваться в РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Пиковая концентрация в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы 1000 мг/м 2 /30 мин превышала 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл ещё через 1 час. Распределение Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объем распределения в периферической крови равнялся 47,4 л/м 2 и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы было признано незначительным. Период полувыведения – от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При применении препарата в рекомендуемых дозах выведение гемцитабина практически завершается через 5–11 часов после начала введения инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не кумулируется. Метаболизм Гемцитабин Амакса быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не выявляются в плазме крови или моче. Основной метаболит – 2'-дезокси-2',2'-дифтораридин (dFdU) – неактивен и выявляется в плазме и моче. Выведение Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 до 92,2 л/г/м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс примерно на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин. Хотя клиренс является достаточно высоким, он снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При применении рекомендуемой дозы 1000 мг/м 2 путем 30-минутной инфузии низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина. Выведение с мочой: в неизменённом виде выводится менее 10 % препарата. Почечный клиренс составляет 2–7 л/г/м 2. Количество препарата, выводимое в течение одной недели после введенной дозы, составляет от 92 до 98 %, 99 % из которых выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % введенной дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP Этот метаболит выявляется в мононуклеарах клеток периферической крови. Период полного выведения – 0,7–12 часов. Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Начальная плазменная концентрация после применения препарата в дозе 1000 мг/м 2 /30 мин превышает 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа. Кинетика dFdU Пиковая концентрация в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 минут) составляет 28–52 мкг/мл. Остаточная концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0,07–1,12 мкг/мл, аккумуляции не наблюдается. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер по сравнению с кривой времени, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа). Образование dFdU из исходного соединения – 91–98 %. Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м 2 (в диапазоне 11–22 л/м 2). Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/м 2 (в диапазоне 96–228 л/м 2). В тканях распределяется экстенсивно. Средний клиренс – 2,5 л/ч/м 2 (в диапазоне 1–4 л/ч/м 2). Выведение с мочой полное. Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств. Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина. Нарушение функции почек Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает длительного значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы. Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Амакса как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с другим функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Препарат показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины. Рак молочной железы. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначить антрациклин, если нет противопоказаний. Рак желчных протоков. Гемцитабин Амакса показан для лечения больных раком желчных протоков.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые меры безопасности. Особенности приготовления раствора для инфузии Как и при работе с другими цитостатическими препаратами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием защитной одежды и перчаток. Если защитный бокс отсутствует, защитную спецодежду следует дополнить маской и защитными очками. При попадании раствора в глаза возможно серьезное раздражение. Следует немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, необходимо обратиться к врачу. При контакте раствора с кожей немедленно промыть поражённый участок водой.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось (см. раздел «Фармакокинетика»). Радиотерапия Сопутствующая радиотерапия (проводится одновременно с применением гемцитабина или с интервалом ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная различными видами терапии, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, планируемую к использованию технику, зону и объем облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения – 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы НМРЛ, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2, 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения препарата Гемцитабин Амакса с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (проводится с интервалом > 7 дней). Анализ данных не свидетельствует об усилении проявлений токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, исключение составляет местная воспалительная реакция в ранее облучённой области. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после того, как исчезнут острые лучевые реакции или, по меньшей мере, через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного или несовместного применения гемцитабина. Прочее Не рекомендуется применять живые ослабленные вакцины, в том числе вакцины против желтой лихорадки, из-за риска развития системного, возможно летального, заболевания, особенно пациентам с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность. Гематологическая токсичность Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Пациентов, получающих гемцитабин, следует обследовать перед применением каждой дозы на количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При выявлении угнетения деятельности костного мозга, вызванного препаратом, следует рассмотреть вопрос о прекращении или модификации терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии. Количество периферических клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушениями функции костного мозга лечение следует начинать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, следует учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная или почечная недостаточность Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой группы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Введение гемцитабина пациентам с сопутствующими метастазами в печень или при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к обострению печеночной недостаточности. Следует периодически проводить лабораторную оценку почечной и печеночной функции (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия В ходе сопутствующей радиотерапии (проводится одновременно с применением гемцитабина или с интервалом ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для подробной информации и рекомендаций по применению). Живые вакцины Для больных, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется применение вакцин против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Сообщалось о случаях развития СОЗЭ с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых зафиксированы случаи СОЗЭ, наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). СОЗЭ является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если СОЗЭ развивается в процессе терапии, следует прекратить применение гемцитабина и начать проведение поддерживающих мероприятий, в том числе контроль артериального давления, противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистая система Из-за риска развития сердечных и/или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром капиллярной утечки У больных, получавших монотерапию гемцитабином или комбинированную терапию гемцитабина с другими химиотерапевтическими средствами, зафиксирован синдром капиллярной утечки (см. раздел «Побочные реакции»). При условии своевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддаётся лечению, но сообщалось и о летальных случаях. Состояние обусловлено повышенной системной капиллярной проницаемостью, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Клинические симптомы включают генерализованный отёк, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острую почечную недостаточность и отёк лёгких. Если во время лечения развивается синдром капиллярной утечки, гемцитабин следует полностью отменить и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникать на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых. Респираторная система В связи с терапией гемцитабином сообщалось о воздействии на лёгкие, иногда очень сильном (таком как отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). При развитии таких явлений следует рассмотреть возможность прерывания терапии гемцитабином. Своевременное применение мер симптоматической терапии может улучшить состояние. Выделительная и половая система Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Клинические проявления, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин (см. раздел «Побочные реакции»). ГУС является потенциально опасным для жизни заболеванием. При выявлении любых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстро падающий гемоглобин с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы, применение гемцитабина следует прекратить. При прекращении терапии почечная недостаточность может быть необратимой и может возникнуть необходимость в диализе. Канцерогенез Длительные исследования на животных не выявили канцерогенного потенциала гемцитабина. Влияние на репродуктивную способность В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипоспермatогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения. Согласно доклиническим данным гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте при изучении влияния на лимфому мыши (L51778Y) in vitro и в микроядерном тесте на клетках костного мозга in vivo. Кожа При лечении гемцитабином наблюдались тяжёлые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз, которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, также пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Натрий 200 мг гемцитабина содержит 3,56 мг (0,15 ммоль) натрия. 1000 мг гемцитабина содержит 17,81 мг (0,77 ммоль) натрия. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролем натрия.

Беременность Достаточных данных о применении гемцитабина беременным женщинам нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия гемцитабина, данный препарат не следует применять во время беременности при отсутствии чёткой необходимости такого показания. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от беременности во время приёма гемцитабина и немедленно сообщить врачу, если они забеременели. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения гемцитабином. Влияние на репродуктивную способность В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипоспермatогенез. В связи с этим мужчинам рекомендуется пользоваться надёжными методами контрацепции в течение лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от лёгкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств и управления автомобилем, пока не будет установлено, что они не испытывают сонливости.

Гемцитабин Амакса назначает только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы Рак мочевого пузыря Комбинированное применение. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й, на 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяется в рекомендуемой дозе 70 мг/м 2 поверхности тела в 1-й день после гемцитабина или на 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем 4-недельный цикл повторяется. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Рак поджелудочной железы Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с последующей однонедельной паузой. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Немелкоклеточный рак легких Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м 2 поверхности тела и вводится внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего необходима однонедельная пауза. Четырёхнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и на 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м 2 1 раз каждые 3 недели. Рак молочной железы Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом рекомендуется применять в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2) внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и на 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Перед началом применения комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х10 6/л). Рак яичников Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить следующим образом: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и на 8-й дни каждого 21-дневного цикла. В 1-й день после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4,0 мг/мл×мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак желчных протоков Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Гемцитабин Амакса – 1000 мг/м 2 поверхности тела, которую следует вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыва. Этот четырёхнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путём внутривенной инфузии, далее вводить Гемцитабин Амакса в дозе 1250 мг/м 2. Гемцитабин Амакса вводить в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно в течение 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Контроль токсичности и коррекция дозы в зависимости от токсичности Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В целом, при выявлении негематологической токсичности тяжёлой степени (степень III или IV), кроме тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует прекратить или уменьшить (решение принимает врач). Применение следует прекратить до исчезновения признаков токсичности. Относительно коррекции доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии смотрите инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Модификация дозы в зависимости от гематологической токсичности В начале цикла лечения У пациентов, применяющих Гемцитабин Амакса, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (х10 6/л). В течение цикла лечения Таблица 1 Модификация дозы гемцитабина в течение цикла Модификация дозы препарата Гемцитабин Амакса в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, НМРЛ, рак поджелудочной железы – при монотерапии или в комбинации с цисплатином Абсолютное количество гранулоцитов (x10 6/л) Количество тромбоцитов (x10 6/л) Процент от стандартной дозы гемцитабина (%) > 1000 и > 100000 100 500–1000 или 50000–100000 75 < 500 или < 50000 отложить применение* *От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (x10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (x10 6/л). Таблица 2 Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показанию рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (x10 6/л) Количество тромбоцитов (x10 6/л) Процент от стандартной дозы гемцитабина (%) ≥ 1200 и > 75000 100 1000– < 1200 или 50000–75000 75 700– < 1000 и ≥ 50000 50 < 700 или < 50000 отложить применение* *Введение дозы не следует возобновлять в течение цикла. Лечение нужно начинать в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (x10 6/л). Таблица 3 Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показанию рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (x10 6/л) Количество тромбоцитов (x10 6/л) Процент от стандартной дозы гемцитабина (%) > 1500 и ≥ 100000 100 1000–1500 или 75000–100000 50 < 1000 или < 75000 отложить применение* *Введение дозы не возобновляют в течение цикла. Лечение начинают в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (x10 6/л). Модификации дозы в зависимости от гематологической токсичности в последующих циклах для всех показаний Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75 % от полной дозы, вводимой в начале цикла, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: · Абсолютное количество гранулоцитов < 500 x 10 6/л в течение более 5 суток. · Абсолютное количество гранулоцитов < 100 x 10 6/л в течение более 3 суток. · Фебрильная нейтропения. · Количество тромбоцитов < 25000 x 10 6/л. · Откладывание цикла более чем на 1 неделю в связи с проявлениями токсичности. Метод применения Препарат Гемцитабин Амакса хорошо переносится во время инфузии, поэтому его можно применять при амбулаторном лечении. В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после применения препарата. Инструкции по восстановлению раствора см. в разделе «Особые меры безопасности». Особые группы пациентов Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Гемцитабин Амакса хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Нет никаких оснований полагать, что для лиц пожилого возраста необходима коррекция дозы, кроме рекомендованной для всех пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Инструкция по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо) Единственным одобренным растворителем для разведения стерильного порошка гемцитабина является раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций (без консервантов). С учётом растворимости максимальная концентрация гемцитабина после приготовления составляет 40 мг/мл. Разведение в концентрациях свыше 40 мг/мл может привести к неполному растворению, чего следует избегать. Приготовление раствора и его последующее разведение необходимо проводить в асептических условиях. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объём замещения лиофилизированного порошка. Взболтать для растворения. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного средства можно вводить сразу после приготовления или ещё разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Перед введением раствор следует осматривать визуально на наличие посторонних частиц и окраски.

Гемцитабин Амакса не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) ввиду недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Известного антидота при передозировке гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. При подозрении на передозировку необходим контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия.

К наиболее распространённым побочным реакциям при применении лекарственного средства Гемцитабин Амакса относятся: тошнота, сопровождаемая или не сопровождаемая рвотой; повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы печени, о чём сообщалось почти у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось примерно у 50 % пациентов; одышка, о которой сообщалось у 10–40 % пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком лёгких); аллергические кожные высыпания отмечены почти у 25 % пациентов, при этом 10 % пациентов жаловались на зуд. Частота возникновения и степень тяжести побочных реакций зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между дозами. Побочными реакциями, требующими ограничения дозы, являются снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В таблице 4 приведены побочные реакции и частота их появления, полученные в ходе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности с частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не поддаётся оценке на основе имеющихся данных). Таблица 4 Органы и системы Частота Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени – 19,3 %, IV степени – 6 %). Угнетение костного мозга обычно имеет степень от незначительной до умеренной и наибольшее влияние оказывает на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия. Со стороны иммунной системы Очень редко: анафилактоидная реакция. Со стороны метаболизма и питания Часто: анорексия. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, бессонница, сонливость. Нечасто: нарушения мозгового кровообращения (инсульт). Очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто: аритмия, чаще всего суправентрикулярная по происхождению, сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия. Очень редко: синдром капиллярной утечки (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка (чаще всего лёгкая и проходящая без лечения). Часто: кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще всего лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость в парентеральном лечении). Редко: отёк лёгких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны пищеварительной системы Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диарея, стоматит и появление язв в ротовой полости, запор. Очень редко: ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня печёночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысение. Часто: зуд, повышенная потливость. Редко: тяжёлые кожные реакции, в том числе десквамация и буллёзные высыпания на коже, язвы, образование волдырей, шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный синдром, синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: боль в спине, миалгия. Со стороны выделительной и половой системы Очень часто: гематурия, умеренная протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»). Общие нарушения Очень часто: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и расстройствах сна), отёк/периферический отёк, включая отёк лица (в большинстве случаев отёки регрессируют после прекращения лечения). Часто: лихорадка, астения, озноб. Редко: кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести). Травмы, отравления и осложнения процедур Редко: радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), «радиационная память». Инфекции и инвазии Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис. Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Частота возникновения побочных реакций гематологической токсичности III и IV степени, в том числе нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Утомляемость и фебрильная нейтропения чаще отмечаются при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Таблица 5 Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Побочные реакции Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Гематологические Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Негематологические Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Утомляемость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0 % пациентов в группе применения только паклитаксела. Таблица 6 Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные реакции III и IV степени при применении МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Побочные реакции Количество пациентов (%) Комбинация МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Гематологические Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Негематологические Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Таблица 7 Комбинированное применение при раке яичников. Побочные реакции III и IV степеней при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Побочные реакции Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Гематологические Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Негематологические Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6) Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Запечатанный флакон – 3 года. Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не введён сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь. Хранить не более 24 часов при температуре не выше 25 °С при условии, что восстановление (дальнейшее разведение, если проводилось) происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Раствор восстановленного гемцитабина нельзя охлаждать, поскольку это может привести к кристаллизации.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать восстановленный раствор. Несовместимость. Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин Амакса является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Стеклянные флаконы с порошком для раствора для инфузий по 200 мг или 1000 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany. Заявитель. Амакса Лтд/Amaxa Ltd. Местонахождение заявителя. 31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.