Гемцитабін Аккорд 100 мг/мл, концентрат для инфузий

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН АККОРД (GEMCITABINE ACCORD)

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит гемцитабина гидрохлорида 113,85 мг, эквивалентно 100 мг гемцитабина; вспомогательные вещества: макрогол 300, пропиленгликоль, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: чистый, бесцветный или светло-желтого цвета раствор в прозрачном стеклянном флаконе. При осмотре при благоприятных условиях видимости он должен быть практически свободен от частиц.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах. Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивированные клетки рака у мышей. Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени. Противоопухолевое действие на доклинических моделях. На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый третий или четвертый день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей. Механизм действия. Внутриклеточный метаболизм и механизм действия. Гемцитабин (dFdC) – пиримидиновый антиметаболит, который метаболизируется внутриклеточно под воздействием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон ДНК-полимеразы неспособны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытый обрыв цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

При введении гемцитабина в дозах от 500 до 2592 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м 2 в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час. Распределение. Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 – у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере составлял 47,4 л/м 2 и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительно и им можно пренебречь. Период полувыведения варьировал от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифтористидин (dFdU) – неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче. Выведение. Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м 2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже такого показателя у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина. Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизмененном виде. Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м 2. В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % от введенной дозы выводится с калом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом. Комбинированная терапия гемцитабином с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином. Комбинированная терапия гемцитабином с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина. Нарушение функций почек. Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы. Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Аккорд как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом. Рак яичников. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии препаратами платины первой линии. Рак молочной железы. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. Работа с препаратом. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, необходимо обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия не проводили. Радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. По данным исследований, в которых гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в том числе в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2, четыре раза) и цисплатина (80 мг/м 2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, или по меньшей мере через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Прочее. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность. Кожа и подкожные ткани. При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и находиться под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения или модификации дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии) (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Нарушение функции печени и почек. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или с нарушениями функции почек, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме или циррозе печени в анамнезе может привести к увеличению нарушений функции печени. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщали о случаях токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Известны случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии его своевременного выявления и применения поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в том числе контроль артериального давления, противосудорожная терапия. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром «капиллярной утечки». Сообщали о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии (см. раздел «Побочные реакции»). При условии своевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщали о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых. Респираторная система. Сообщали о воздействии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть возможность отмены лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии. Выделительная и мочеполовая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). У пациентов, получавших гемцитабин, изредка наблюдались клинические симптомы, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) (постмаркетинговые данные) (см. раздел «Побочные реакции»). ГУС является потенциально опасным для жизни состоянием. Введение лекарственного средства необходимо прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина, сопровождающемся тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипоспермиогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 3 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Натрий. Гемцитабин Аккорд, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 206 мг (9 ммоль) натрия на максимальную суточную дозу (2250 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия. Этанол. Гемцитабин Аккорд, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 440 мг этанола безводного на 1 мл концентрата. Может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении пациентам групп риска, например с заболеваниями печени или эпилепсией. Следует также учитывать возможные последствия для ЦНС и другие эффекты.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин. Из-за генотоксического потенциала гемцитабина женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции и воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения гемцитабином и в течение 3 месяцев после его прекращения. Беременность. Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Пациенты должны осознавать риск, связанный с лечением гемцитабином в период беременности, и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения гемцитабином. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у животных гипоспермиогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 3 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо воздерживаться от эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин должен назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Рекомендованные дозы. Рак мочевого пузыря. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабина Аккорд – 1000 мг/м 2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применять рекомендованной дозой 70 мг/м 2 в 1-й день после гемцитабина или в 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак поджелудочной железы. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабина Аккорд составляет 1000 мг/м 2, вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут. Введение следует повторять 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Рак легких немелкоклеточный. Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза составляет 1000 мг/м 2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии. Введение следует повторять 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная доза составляет 1250 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/м 2 1 раз в 3 недели цикла. Рак молочной железы. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводить в 1-й день в течение трехчасовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м 2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (×10 6/л). Рак яичников. Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Контроль токсичности и модификация дозы в связи с токсичностью. Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Для модификации дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинации следует обратиться к соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью. В начале цикла лечения. У пациентов, применяющих Гемцитабин Аккорд, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100 000 (×10 6/л). В течение цикла лечения. При необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией: Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%) > 1000 500-1000 < 500 и или и > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 отложить введение дозы* *От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 50000 (×10 6/л). Модификация дозы Гемцитабина Аккорд в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом. Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%) ≥ 1200 1000- < 1200 700- < 1000 < 700 и или и > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100 000 (×10 6/л). Модификация дозы Гемцитабина Аккорд в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином. Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6/л) Количество тромбоцитов (×10 6/л) Процент стандартной дозы Гемцитабина Аккорд (%) > 1500 1000-1500 < 1000 и или ≥ 100000 75000-100000 < 75000 100 50 отложить введение дозы* *Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×10 6/л), а тромбоцитов – 100000 (×10 6/л). Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в последующих циклах, для всех показаний. Дозу Гемцитабина Аккорд необходимо уменьшить до 75 % от первоначальной дозы, которую вводили в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности: Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10 6/л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10 6/л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов < 25 000×10 6/л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю. Метод применения. Гемцитабин хорошо переносится в ходе инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии. Особые группы пациентов. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Лекарственное средство Гемцитабин Аккорд следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимы коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо). Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина требует соответствующего разведения перед применением. Концентрация гемцитабина в концентрате для раствора для инфузий отличается от других препаратов гемцитабина. Концентрат следует разводить (100 мг/мл), иначе может возникнуть угрожающая жизни передозировка. Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина следует разводить. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимое для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл. Разведение. Единственным утвержденным растворителем для разведения стерильного концентрата гемцитабина является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов). - Следует применять асептические методики приготовления гемцитабина для внутривенного введения. - Концентрат гемцитабина для раствора для инфузий является прозрачным бесцветным или светло-желтым раствором с концентрацией гемцитабина 100 мг/мл. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимое для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация конечного разведенного раствора, приготовленного с использованием максимальной дозы гемцитабина (~ 2,25 г), должна составлять примерно от 0,1 до 9 мг/мл. Концентрация 4,5 мг/мл (достигается при объеме растворителя в 500 мл) – 9 мг/мл (достигается при объеме растворителя в 250 мл) соответствует осмолярности примерно от 1000 мОсмол/кг до 1700 мОсмол/кг. Разведенный раствор – это прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор. - Приготовление, хранение и введение разведенного раствора следует выполнять только с использованием оборудования и инструментария, не содержащего поливинилхлорида (ПВХ). Приготовление раствора для инфузий. Гемцитабин, концентрат для раствора для инфузий, содержит 100 мг гемцитабина на 1 мл концентрата. Концентрат для раствора следует разводить перед применением. Если флаконы хранились в условиях низких температур, перед применением необходимое количество флаконов с концентратом гемцитабина следует выдержать при комнатной температуре (до 25 °C) в течение 5 минут. Для получения необходимой дозировки для пациента может потребоваться более 1 флакона концентрата. Необходимо асептически набрать нужное количество концентрата гемцитабина с помощью калибровочного шприца. Необходимый объем концентрата гемцитабина следует вводить в инфузионный мешок, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий. Перемешивать содержимое инфузионного мешка следует покачивающими движениями. Дальнейшее разведение тем же растворителем можно выполнить до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл. Как и все парентеральные лекарственные средства, перед применением раствор гемцитабина для инфузий следует визуально проверять на наличие механических частиц и изменения окраски. При выявлении механических включений препарат вводить нельзя (см. раздел «Срок годности»). Раствор гемцитабина для инфузий предназначен только для однократного применения. Неиспользованное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с действующим законодательством.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м 2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщали: тошнота, как с рвотой, так и без нее, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10-40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами (см. раздел «Особенности применения»). Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные, полученные в ходе клинических исследований. В таблице ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований. В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений. Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Органы и системы. Частота. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %). Угнетение костного мозга чаще всего является по силе от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов; тромбоцитопения; анемия. Часто – фебрильная нейтропения. Очень редко – тромбоцитоз; тромботическая микроангиопатия. Со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактоидная реакция. Инфекции и инвазии: часто – инфекции; частота неизвестна – сепсис. Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, сонливость, бессонница; нечасто – нарушение мозгового кровообращения; очень редко – синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны сердечной системы: нечасто – аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению; сердечная недостаточность; редко – инфаркт миокарда. Со стороны сосудистой системы: редко – клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия; очень редко – синдром «капиллярной утечки». Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка (чаще всего легкая и проходящая без лечения); часто – кашель, ринит; нечасто – интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость в парентеральном лечении); редко – отек легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – рвота, тошнота; часто – диарея, стоматит и появление язв в ротовой полости, запор; очень редко – ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза; часто – повышение уровней билирубина; нечасто – серьезная гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу; редко – повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысение; часто – зуд, потливость; редко – тяжелые кожные реакции, в том числе десквамация и буллезные высыпания на коже; язвы; образование пузырных формирований и язв; шелушение; очень редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна – псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – боль в спине, миалгия. Со стороны выделительной и мочеполовой системы: очень часто – гематурия, умеренная протеинурия; нечасто – почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром. Общие расстройства: очень часто – гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также сообщалось. Отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения; часто – лихорадка, астения, озноб; редко – умеренные кожные реакции в месте инъекции. Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры: редко – радиотоксичность, «радиационная память». Комбинированное применение при раке молочной железы. Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом. Количество пациентов (%): монотерапия паклитакселом (степень III, степень IV); комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (степень III, степень IV). Лабораторные показатели: анемия – 5 (1,9), 1 (0,4), 15 (5,7), 3 (1,1); тромбоцитопения – 0, 0, 14 (5,3), 1 (0,4); нейтропения – 11 (4,2), 17 (6,6)*, 82 (31,3), 45 (17,2)*. Нелабораторные показатели: фебрильная нейтропения – 3 (1,2), 0 12 (4,6), 1 (0,4); слабость – 3 (1,2), 1 (0,4), 15 (5,7), 2 (0,8); диарея – 5 (1,9), 0 8 (3,1), 0; моторная нейропатия – 2 (0,8), 0 6 (2,3), 1 (0,4); сенсорная нейропатия – 9 (3,5), 0 14 (5,3), 1 (0,4). * Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином. Количество пациентов (%): комбинация МВДЦ (степень III, степень IV); комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (степень III, степень IV). Лабораторные показатели: анемия – 30 (16), 4 (2), 47 (24), 7 (4); тромбоцитопения – 15 (8), 25 (13), 57 (29), 57 (29). Нелабораторные показатели: тошнота и рвота – 37 (19), 3 (2), 44 (22), 0 (0); диарея – 15 (8), 1 (1), 6 (3), 0 (0); инфекция – 19 (10), 10 (5), 4 (2), 1 (1); стоматит – 34 (18), 8 (4), 2 (1), 0 (0). Комбинированное применение при раке яичников. Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином. Количество пациентов (%): карбоплатин (степень III, степень IV); комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (степень III, степень IV). Лабораторные показатели: анемия – 10 (5,7), 4 (2,3), 39 (22,3), 9 (5,1); нейтропения – 19 (10,9), 2 (1,1), 73 (41,7), 50 (28,6); тромбоцитопения – 18 (10,3), 2 (1,1), 53 (30,3), 8 (4,6); лейкопения – 11 (6,3), 1 (0,6), 84 (48,0), 9 (5,1). Нелабораторные показатели: геморрагия – 0 (0), 0 (0), 3 (1,8), 0 (0); фебрильная нейтропения – 0 (0), 0 (0), 2 (1,1), 0 (0); инфекция без нейтропении – 0 (0), 0 (0), 0 (0), 1 (0,6). Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. После приготовления раствора. Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки и после разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида продемонстрирована в течение 3 дней при температуре 25 °C и 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузии следует применять немедленно. Если он не использован сразу, ответственность за время и условия хранения после вскрытия упаковки и до использования возлагается на пользователя и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. После открытия флакона перед приготовлением раствора. Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть использован сразу после открытия. Если не использовать сразу, время использования для хранения и условия являются ответственностью пользователя. Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида.

По 2 мл (200 мг), 10 мл (1000 мг), 15 мл (1500 мг), 20 мл (2000 мг) во флаконах из прозрачного стекла типа I, закупоренных серыми резиновыми пробками, обжатых алюминиевыми колпачками с флип-офф, № 1 в картонной пачке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Лимитед; Accord Healthcare Limited. Или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер роуд, Харроу, НА1 4 HF, Великобритания; Ground Floor, Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Или ул. Лутомерска 50, Пабяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель: Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о., Польша / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя: ул. Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.