Гемтеро 200 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЕМТЕРО (GEMTERO)

активное вещество: гемцитабина гидрохлорид; 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчёте на гемцитабин 200 мг или 1,0 г; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421); натрия ацетат, тригидрат.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат во флаконах из бесцветного стекла.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в основном приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1-/S-фазе цикла. Гемцитабин (dFdC) подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатнуклеозида вызывает снижение концентрации дезоксинуклеотидов, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы неспособны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Распределение. Максимальная концентрация в плазме крови (в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Объём распределения в центральном отделе организма у женщин – 12,4 л/м 2, у мужчин – 17,5 л/м 2. Объём распределения в периферическом отделе организма – 47,4 л/м 2 (одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Период полувыведения составляет 42–94 мин в зависимости от пола и возраста пациентов. Для рекомендованной схемы введения выведение гемцитабина должно завершиться в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении каждую неделю кумуляция гемцитабина отсутствует. Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP обладают фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты не выявляются в плазме крови или в моче. Первичный метаболит 2’-деокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU) неактивен и выявляется в крови и моче. Выведение. Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность показателей 52,2 %). Клиренс препарата у женщин примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остаётся быстрым. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела путём 30-минутных внутривенных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом. Выведение с мочой. Менее 10 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м 2. В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 до 98 % дозы, 99 % – с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % – с калом. Кинетика dFdCTP. Этот метаболит выявляется в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведённые ниже сведения относятся к этим клеткам. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг/м 2 поверхности тела путём 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов. Кинетика dFdU. Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела и составляет 28-52 мкг/мл. Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без признаков кумуляции. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа). 91-98 % гемцитабина трансформируется в dFdU. Средний объём распределения dFdU в центральной камере – 18 л/м 2 (диапазон 11-22 л/м 2). Средний объём распределения dFdU в равновесном состоянии (VSS) – 150 л/м 2 (диапазон 96-228 л/м 2). Тканевое распределение – экстенсивное. Средний клиренс dFdU – 2,5 л/ч/м 2 (диапазон 1-4 л/ч/м 2). Выведение с мочой – полное. Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом. При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не меняется. Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином. При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется. Нарушение функции почек. Лёгкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30-80 мл/мин) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабина. Клинические характеристики.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местно распространённого или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином. Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения местно распространённой аденокарциномы поджелудочной железы. Немелкоклеточный рак лёгких. Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином в качестве терапии первой линии пациентам с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких. Возможность применения гемцитабина в качестве монотерапии можно рассматривать для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG. Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином назначают для лечения местно распространённого или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания после безрецидивного периода, составлявшего не менее 6 месяцев, после терапии первой линии препаратами платины. Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, у которых возник рецидив после предшествующей адъювантной/неадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.

Повышенная чувствительность к гемцитабину или к другим компонентам препарата; период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. Особенности приготовления раствора для инфузии. Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки. Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили. Сопутствующая радиотерапия (проводят одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объём облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с проведением терапевтического облучения грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком лёгких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего для жизни пациента мукозита, в том числе в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объёмом 4795 см 3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака лёгких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м 2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м 2, 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения ещё не определён для всех типов опухолей. Несопутствующая радиотерапия (проводят с интервалом >7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или не менее чем через неделю после радиотерапии. Сообщали о повреждении тканей облучённых зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина. Прочее. Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность. Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. У пациентов, получающих гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга в случае применения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии. Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования). Сопутствующая радиотерапия. В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности. Живые вакцины. Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином. Синдром обратимой задней энцефалопатии. Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых развивался синдром обратимой задней энцефалопатии, наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также другие симптомы, такие как головная боль, летargia, спутанность сознания и потеря зрения. Вышеуказанный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии является обратимым состоянием при условии применения надлежащей поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в том числе контролировать артериальное давление, применять противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Синдром «капиллярной утечки». Сообщалось о синдроме «капиллярной утечки» у пациентов, получавших гемцитабин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При своевременном выявлении и применении соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной утечки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом острого респираторного дистресса у взрослых. Респираторная система. Сообщалось о воздействии на легкие, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно предприняв меры симптоматической терапии. Выделительная и половая система. Гемолитико-уремический синдром (ГУС). ГУС редко отмечался в постмаркетинговый период у пациентов, получавших гемцитабин. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе. Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипоспермatogенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется предпринять меры по хранению спермы перед началом лечения. Во время лечения гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ТКПР и внимательно наблюдать за ними на предмет кожных реакций. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, применение гемцитабина следует немедленно прекратить. Натрий: 1 флакон гемцитабина, дозировка по 200 мг, содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует. 1 флакон гемцитабина, дозировка по 1,0 г, содержит 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует.

Беременность Нет адекватных данных о применении гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабином или сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения гемцитабином.

Фертильность В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипоспермatogенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность утраты фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами относительно криоконсервации спермы перед началом лечения.

Исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо воздерживаться от эксплуатации технических средств и управления автомобилем до тех пор, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

ГЕМТЕРО может назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Путь введения. Для внутривенного применения, после растворения лиофилизата. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватого цвета. Инфузии гемцитабина пациенты переносят хорошо, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под внимательным наблюдением. Рак мочевого пузыря (комбинированное применение) Рекомендуется доза гемцитабина 1000 мг/м 2, которую вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводится рекомендованной дозой 70 мг/м 2 в 1-й день после гемцитабина или в 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Рак поджелудочной железы ГЕМТЕРО следует вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующей недельной паузой. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующей паузой каждой 4 недели. Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировку дозы в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Немелкоклеточный рак легких (монотерапия) Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующей недельной паузой. 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Немелкоклеточный рак легких (комбинированная терапия с цисплатином) Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг/м 2 площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день цикла (21 день). Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировку дозы в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин применяли в дозах 75–100 мг/м 2 1 раз каждые 3 недель. Рак молочной железы (комбинированная терапия) ГЕМТЕРО в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м 2) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг/м 2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 х10 9/1 до начала лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел. Рак яичников (комбинированная терапия) ГЕМТЕРО в комбинации с карбоплатином рекомендовано вводить в дозе 1000 мг/м 2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл/мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Мониторинг токсических явлений и коррекция доз препарата Коррекция доз в связи с явлениями негематологической токсичности Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и оценивать функцию печени и почек. Дозу гемцитабина можно снизить (для всех курсов или в пределах одного курса) в зависимости от интенсивности токсических явлений. Обычно при развитии тяжелых (3 или 4 степени) явлений негематологической токсичности, за исключением тошноты/рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата в зависимости от назначения врача. Лечение гемцитабином можно продолжить только после исчезновения признаков токсических эффектов. Коррекция доз в связи с явлениями гематологической токсичности В начале курса лечения. Независимо от показаний перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥1,500 (x 10 6/l), а количество тромбоцитов – ≥ 100,000 (x 10 6/l). В течение курса лечения. Коррекция доз гемцитабина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями. Таблица 1 Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком мочевого пузыря, НМРЛ или раком поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии с цисплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 9/1) Количество тромбоцитов (х10 9/1) Процент обычной дозы гемцитабина, % >1 и >100 100 0,5-1 или 50-100 75 <0,5 или <50 Пропуск дозы* * Продолжение введения гемцитабина в пределах курса возможно только после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥0,5 (x10 9/l) и количества тромбоцитов ≥50 (x10 9/l). Таблица 2 Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком молочной железы при комбинированной терапии с паклитакселом Абсолютное количество гранулоцитов (х10 9/1) Количество тромбоцитов (х10 9/1) Процент обычной дозы гемцитабина, % ≥1,2 и >75 100 1 - <1,2 или 50-75 75 0,7 - <1 и ≥50 50 <0,7 или <50 Пропуск дозы* * Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5 (x10 9/l) и количества тромбоцитов ≥100 (x10 9/l). Таблица 3 Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком яичника при комбинированной терапии с карбоплатином Абсолютное количество гранулоцитов (х10 9/1) Количество тромбоцитов (х10 9/1) Процент обычной дозы гемцитабина, % >1,5 и >100 100 1-1,5 или 7,5-100 50 <1 или <75 Пропуск дозы* * Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5 (x10 9/l) и количества тромбоцитов ≥100 (x10 9/l). Изменение дозы вследствие развития гематологической токсичности в последующих циклах, для всех показаний Дозу гемцитабина следует снизить на 75 % от исходной дозы цикла в случае развития следующих проявлений гематологической токсичности: - абсолютное число гранулоцитов < 0,5 x 10 9/1 в течение более 5 дней; - абсолютное число гранулоцитов < 0,1 x 10 9/1 в течение более 3 дней; - фебрильная нейтропения; - тромбоциты < 25 x 10 9/1; - отсрочка цикла более чем на 1 неделю из-за развития токсичности. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что пациентам пожилого возраста необходима коррекция дозы, кроме уже рекомендованной для всех пациентов.

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных об эффективности и безопасности в этой группе пациентов. Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости последующего разведения) Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабина является раствор для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантов). Для растворения во флакон, содержащий 200 мг гемцитабина, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), не содержащего консервантов, или 25 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), не содержащего консервантов, во флакон, содержащий 1000 мг. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (для флакона объемом 200 мг) или 26,3 мл (для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Встряхивают для растворения. Можно проводить последующее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), не содержащим консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенного цвета раствор. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения должны подвергаться визуальной оценке на наличие механических примесей и изменение цвета. В случае обнаружения механических примесей раствор не вводят. Приготовленный раствор хранить 24 часов. Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Для гемцитабина не существует известного антидота при передозировке. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недель. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением, включающим соответствующий подсчёт формулы крови; при необходимости ему следует назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще всего сообщали: тошнота, как с рвотой, так и без неё, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы, наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии, наблюдались примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота — у больных раком лёгких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом. Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Следующая таблица с побочными реакциями и частотой появления получена в процессе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Органы и системы Частота Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто: · лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %), угнетение костного мозга по силе чаще всего от незначительного до умеренного и наиболее сильно влияет на количество гранулоцитов; · тромбоцитопения; · анемия. Часто: · фебрильная нейтропения. Очень редко: · тромбоцитоз; · тромботическая микроангиопатия. Инфекции и инвазии Часто: · инфекции. Частота неизвестна: · сепсис. Со стороны иммунной системы Очень редко: · анафилактоидная реакция. Со стороны метаболизма и питания Часто: · анорексия. Со стороны нервной системы Часто: · головная боль; · сонливость; · бессонница. Нечасто: · нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: · синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто: · аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению; · сердечная недостаточность. Редко: · инфаркт миокарда; · клинические проявления периферического васкулита и гангрены; · артериальная гипотензия. Очень редко: · синдром «капиллярного просачивания». Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: · одышка (чаще всего лёгкая и проходит быстро без лечения). Часто: · кашель; · ринит. Нечасто: · интерстициальный пневмонит; · бронхospasm (чаще всего лёгкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: · отёк лёгких; · дистресс-синдром у взрослых. Со стороны пищеварительной системы Очень часто: · тошнота; · рвота. Часто: · диарея; · стоматит и появление язв в ротовой полости; · запор. Очень редко: · ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: · повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза. Часто: · повышение уровня билирубина. Нечасто: · серьёзная гепатотоксичность, приводящая к печёночной недостаточности и летальному исходу. Редко: · повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы. Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто: · аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; · облысение. Часто: · зуд; · повышенная потливость. Редко: · тяжёлые кожные реакции, в частности десквамация, и буллёзные высыпания на коже; · язвы; · везикулярные образования; · шелушение. Очень редко: · токсический эпидермальный синдром; · синдром Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна: · псевдоцеллюлит; · острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: · боль в спине; · миалгия. Со стороны выделительной и мочеполовой системы Очень часто: · гематурия; · умеренная протеинурия. Нечасто: · почечная недостаточность; · гемолитико-уремический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: · гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, отсутствие аппетита, кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна; · отёки, в частности периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения. Часто: · лихорадка; · астения; · озноб. Редко: · умеренные кожные реакции в месте инъекции. Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры Редко: · радиотоксичность; · «радиационная память». Комбинированное применение при раке молочной железы Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии. Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом Количество пациентов (%) Монотерапия паклитакселом (N=259) Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопения 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропения 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторные показатели Фебрильная нейтропения 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабость 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Диарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторная нейропатия 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорная нейропатия 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела. Комбинированное применение при раке мочевого пузыря Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином Количество пациентов (%) Комбинация МВДЦ (N=196) Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопения 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторные показатели Тошнота и рвота 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Диарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Инфекция 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Комбинированное применение при раке яичников Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином Количество пациентов (%) Карбоплатин (N=174) Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175) Степень III Степень IV Степень III Степень IV Лабораторные показатели Анемия 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Нейтропения 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Тромбоцитопения 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Лейкопения 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Нелабораторные показатели Геморрагия 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Фебрильная нейтропения 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Инфекция без нейтропении 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6) Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

По 200 мг или по 1 г во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

Вы не приложили текст для перевода. В сообщении есть только слова «За рецептом» («По рецепту»), а секции инструкции, которую нужно перевести, нет.

Пришлите, пожалуйста, текст секции на украинском языке, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и без комментариев.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД. HETERO LABS LIMITED.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Сы № № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.