Гефітиніб-Віста 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Гефитиниб-Виста (Gefitinib-Vista)

действующее вещество: гефитиниб; 1 таблетка содержит гефитиниба 250 мг; вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «G9FB 250» с одной стороны.

Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01Х E02.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЭФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующая мутация РЭФР в раковой клетке – это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорению процессов метастазирования. Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями с установленным отсутствием мутаций РЭФР не наблюдалась. Чувствительность к гефитинибу при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95 % ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [ W JTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитинибу у пациентов с опухолями, имеющими меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 являются сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 – это механизмы резистентности. Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК). В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цоДНК, которые были получены из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И цоДНК, и образцы опухоли были проанализированы у 652 пациентов из 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с мутациями и в опухоли, и в цоДНК, составила 77 % (95 % ДИ: 66‑86 %), а у пациентов с мутацией только в опухоли – 60 % (95 % ДИ: 44‑74 %). В этом исследовании чувствительность составила 65,7 %, специфичность – 99,8 %. Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании цоДНК, полученную из сыворотки крови, а не плазмы, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). В этом исследовании чувствительность составила 43,1 %, специфичность – 100 %. Клиническая эффективность и безопасность. Первая линия лечения. Было проведено рандомизированное клиническое исследование III фазы первой линии IPASS, которое проводилось в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространённым (стадия IIIВ или IV) НМРЛ, гистологически являющимся аденокарциномой, которые имели неотягощённый анамнез курильщика (бросили курить ≥ 15 лет назад и курили ≤ 10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования была показана достоверная преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) отношение рисков (ОР) 0,74 (95 % ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, р < 0,0001 в группе, получавшей гефитиниб, относительно группы, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с позитивной мутацией РЭФР отмечено преимущество по показателю частоты объективного ответа 71,2 % по сравнению с 47,3 % (95 % ДИ 12,0; 34,9 %) и ВБП ОР 0,48 (95 % ДИ 0,36; 0,64), 9,5 месяца по сравнению с 6,3 месяца, р < 0,0001. Показатели качества жизни различаются в зависимости от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно больше пациентов, которых лечили гефитинибом, наблюдали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака лёгких по сравнению с теми, кто получал карбоплатин/паклитаксел. В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие ВБП, ЧОО, качество жизни и облегчение симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у ранее не леченных пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ, чьи опухоли имели активирующие мутации тирозинкиназы РЭФР. Ранее леченные пациенты. Рандомизированное клиническое исследование фазы III INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ, которые ранее получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м 2) по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоте объективного ответа не наблюдали. В подгруппе пациентов неазиатского происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы в показателях между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м 2) не было отмечено. А при оценке частоты объективного ответа отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР. Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространённым НМРЛ, которые ранее получили 1 или 2 курсов химиотерапии и были нечувствительны или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости различались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента. Неконтролируемое многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n=106) с НМРЛ с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке ЧОО составила 70 %, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщали в исследовании IPASS. Статус мутации РЭФР и клинические характеристики. В ходе многомерного анализа 786 пациентов европеоидной расы, участвовавших в исследованиях гефитиниба, было установлено, что такие клинические характеристики, как отсутствие курения в анамнезе, гистологически установленная аденокарцинома и женский пол, являются независимыми прогностическими факторами позитивного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют большую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Всасывание. После перорального приёма гефитиниба всасывание происходит довольно медленно, а пиковая концентрация гефитиниба в плазме крови обычно достигается через 3−7 часов после применения. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составляет 59 %. Приём пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, у которых рН желудка поддерживался на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47 %, что, вероятно, связано с ухудшением растворимости гефитиниба в желудке (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Распределение. Средний объём распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на значительное его распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 90 %. Гефитиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp. Биотрансформация. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, обеспечивающими окислительный метаболизм гефитиниба. В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб не проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно не подавлял (in vitro) какие-либо другие ферменты цитохрома Р450. У человека гефитиниб подвергается значительному метаболизму. В экскретах были полностью определены 5 метаболитов, в плазме крови – 8 метаболитов. Основным определённым метаболитом был О‑десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньшей мощностью подавления РЭФР-стимулированного роста клеток и не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен. Было установлено, что образование О-десметилгефитиниба in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, genotyped по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов не было отмечено образования О-десметилгефитиниба в концентрациях, которые можно было бы измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение у отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции. Выведение. Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с фекалиями, менее 4 % принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов. Общий плазменный клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет примерно 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения – 41 часа. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7–10 доз. В равновесной фазе концентрация гефитиниба в плазме крови обычно в 2–3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа. Особые группы пациентов. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин). Нарушение функции печени. В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Чайлда–Пью), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени наблюдали рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не болел раком, но все имели цирроз печени и некоторые – гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба. Гефитиниб оценивался в ходе клинического исследования, которое проводили с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными либо тяжёлыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно исходным уровням критерия общей токсичности АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) вследствие метастазов в печень. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесной фазы, общий плазменный клиренс (С maxSS) и равновесная экспозиция (AUC 24SS) были подобными для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от 4 пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны тем, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с активирующими мутациями РЭФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4 (преимущественно) и CYP2D6. Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба. Исследования in vitro установили, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинических последствиях таких результатов исследований in vitro. Вещества, ингибирующие CYP3А4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYP3А4 (например, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может увеличивать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть важным с клинической точки зрения, поскольку случаи побочных реакций связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть большим у некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предварительное лечение итраконазолом (мощным ингибитором CYP3А4) приводило к увеличению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 80 %. При одновременном лечении мощными ингибиторами CYP3А4 следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций на гефитиниб. Данных о одновременном применении ингибиторов CYP2D6 нет, однако мощные ингибиторы этого фермента могут вызывать повышение плазменных концентраций гефитиниба у быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Если одновременное лечение мощным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать за пациентом на случай развития побочных реакций. Действующие вещества, которые могут уменьшать плазменные концентрации гефитиниба. Вещества, индуцирующие активность CYP3А4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, индуцирующих CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предварительное лечение рифампицином (мощным индуктором CYP3А4) приводило к уменьшению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83 % (см. раздел «Особенности применения»). Вещества, которые вызывают значительное стойкое повышение рН желудка, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а следовательно, уменьшать его эффективность. Подобный эффект могут проявлять быстродействующие антациды в высоких дозах при их регулярном применении примерно в то же время, что и приём гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводящих к стойкому повышению рН желудка ≥ 5, вызывало снижение средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47 % (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Действующие вещества, плазменные концентрации которых может изменять гефитиниб. В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может несколько ингибировать CYP2D6. В клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате экспозиция метопролола увеличилась на 35 %. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может иметь важное значение. При применении субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует скорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для лекарственных средств с узким терапевтическим окном. Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitro, но клиническое значение этого явления неизвестно. Другие возможные взаимодействия. Сообщалось, что у некоторых пациентов при сопутствующем применении варфарина наблюдалось увеличение МНО и/или случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Рассматривая возможность применения гефитиниба для лечения местнораспространённого или метастатического НМРЛ, важно провести оценку наличия мутации EGFR в ткани опухоли у всех пациентов. Если образец опухоли не подлежит анализу, то может быть использован образец циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), взятый из крови (плазмы). Для установления наличия мутации EGFR в опухолевой ткани или цоДНК следует использовать только надёжный, хорошо проверенный и чувствительный метод(-ы), чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ). У 1,3 % пациентов, получавших гефитиниб, наблюдали ИЗЛ, иногда с острым началом, а в некоторых случаях – с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов со стороны дыхательной системы, таких как диспноэ, кашель и лихорадка, следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обследовать пациента. Если у пациента подтвердится ИЗЛ, следует прекратить применение лекарственного средства и провести соответствующее лечение. В ходе фармакоэпидемиологического исследования методом «случай-контроль», проведённого в Японии с участием 3159 пациентов с НМРЛ, которые получали гефитиниб или химиотерапию и за которыми наблюдали до 12 недель, были установлены следующие факторы риска развития ИЗЛ (независимо от того, получал ли пациент Гефитиниб-Виста или химиотерапию): курение, плохое общее состояние (ECOG ≥ 2), уменьшение нормального объёма лёгких при компьютерной томографии (≤ 50 %), недавно установленный диагноз НМРЛ (< 6 месяцев), предшествующее ИЗЛ, пожилой возраст (≥ 55 лет) и сопутствующее заболевание сердца. Повышенный риск развития ИЗЛ при применении гефитиниба по сравнению с химиотерапией наблюдался преимущественно в течение первых 4 недель лечения (скорректированный ОР 3,8; 95 % ДИ 1,9‑7,7); в дальнейшем относительный риск уменьшался (скорректированный ОР 2,5; 95 % ДИ 1,1‑5,8). Риск летальности среди пациентов с ИЗЛ при применении Гефитиниба-Висты или химиотерапии был выше у пациентов со следующими факторами риска: курение, уменьшение нормального объёма лёгких при компьютерной томографии (≤ 50 %), предшествующее ИЗЛ, пожилой возраст (≥ 65 лет), значительные площади прилегания к плевре (≥ 50 %). Гепатотоксичность и нарушение функции печени. Хотя наблюдались отклонения результатов печёночных проб от нормы (включая повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), они редко свидетельствовали о гепатите (см. раздел «Побочные реакции»). В единичных случаях сообщали о печёночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу. Поэтому рекомендуется периодически проверять функцию печени. При лёгких или умеренных изменениях функции печени гефитиниб следует применять с осторожностью. Если изменения тяжёлые, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения гефитинибом. Установлено, что нарушение функции печени при циррозе приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Индукторы CYP3А4 могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать его концентрацию в плазме. Таким образом, одновременное назначение индукторов CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или растительных средств, содержащих зверобой) может снижать эффективность лечения, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 лечение мощными ингибиторами CYP3А4 может приводить к повышению концентрации гефитиниба в плазме крови. В начале лечения ингибиторами CYP3А4 за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных реакций на гефитиниб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У некоторых пациентов, принимавших варфарин одновременно с гефитинибом, сообщали о случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) и/или кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, следует регулярно проверять протромбиновое время (ПВ) или МНО. Лекарственные средства, вызывающие значительное стойкое повышение уровня желудочного pH, такие как ингибиторы протонной помпы и Н2-антагонисты, могут снижать биодоступность и концентрацию гефитиниба в плазме и, следовательно, снижать его эффективность. Подобный эффект могут оказывать и антациды при их регулярном применении примерно в одно время с гефитинибом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Данные, полученные в ходе клинических исследований II фазы, в которых одновременно применяли гефитиниб и винорельбин, указывают на то, что гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорельбина. Дополнительные предостережения при применении. Необходимо рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу в случае возникновения тяжёлой или стойкой диареи, тошноты, рвоты или анорексии, так как они могут опосредованно приводить к дегидратации. Лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с признаками и симптомами кератита, возникающими остро или усугубляющимися, такими как воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, размытость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтвердится, следует прекратить лечение гефитинибом. Если же симптомы не проходят или возникают вновь после возобновления лечения гефитинибом, следует рассмотреть окончательную отмену лекарственного средства. В ходе клинических исследований I/II фазы применения гефитиниба и лучевой терапии у пациентов детского возраста с впервые диагностированной глиомой ствола головного мозга или неполностью удалённой супратенториальной злокачественной глиомой из 45 включённых пациентов в 4 случаях (1 летальный) было зарегистрировано кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС). Ещё один случай кровоизлияния в ЦНС был зафиксирован у ребёнка с эпендимомой в исследовании гефитиниба отдельно. Повышения риска кровоизлияния в головной мозг у взрослых пациентов с НМРЛ, получающих гефитиниб, установлено не было. Сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая одновременное применение стероидов или НПВП, язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе, возраст, курение или метастазы в кишечник в области перфорации. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Важная информация о вспомогательных веществах. Лактоза. 1 таблетка лекарственного средства содержит 163,5 мг лактозы (в форме моногидрата). Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный лекарственный препарат.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период лечения. Беременность. Данные о применении гефитиниба беременным женщинам отсутствуют. В экспериментах на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять лекарственное средство в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека. Гефитиниб и его метаболиты накапливались в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан женщинам, кормящим грудью, поэтому во время лечения гефитинибом следует прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Во время лечения гефитинибом отмечалась астения. Поэтому пациентам, у которых наблюдаются симптомы астении, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Лечение Гефитиниб-Виста должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 250 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы её следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Если до следующей дозы осталось менее 12 часов, не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную. Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлда – Пью), обусловленным циррозом, концентрация гефитиниба в плазме повышалась. За такими пациентами следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных явлений. У пациентов с повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина, вызванными метастазами в печень, концентрация гефитиниба в плазме крови не была повышенной (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин ограничены, поэтому таким пациентам применять гефитиниб следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Дозу гефитиниба корректировать в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Медленные метаболизаторы CYP2D6. Пациентам с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 специальная коррекция дозы не требуется, однако за ними следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Коррекция дозы, обусловленная токсичностью. У пациентов с тяжёлой диареей или побочными реакциями со стороны кожи возможно временное (до 14 суток) прерывание курса терапии, после чего применение гефитиниба возобновляют в дозе 250 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты после временного прекращения терапии плохо переносят лечение, применение гефитиниба следует отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения. Способ применения. Таблетки принимать перорально, независимо от приёма пищи, приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно глотать целой, запивая водой, или, если не удаётся проглотить целую таблетку, её можно растворить в воде (негазированной). Не следует использовать другие жидкости. Таблетку следует опустить в половину стакана питьевой воды, не измельчая. Воду в стакане необходимо взбалтывать до растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Раствор следует выпить сразу после растворения таблетки (в течение 60 минут). Нужно налить ещё полстакана воды, омывая стенки, и выпить и эту воду также. Раствор можно вводить также через назогастральный или гастростомический зонд.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. При НМРЛ у детей применение гефитиниба не является целесообразным.

Симптомы. Специфического лечения при передозировке гефитинибом нет. Однако в I фазе клинических исследований ограниченное количество пациентов получали ежедневные дозы до 1000 мг. Наблюдалось увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, преимущественно диареи и кожной сыпи.

Лечение. В случае побочных реакций, вызванных передозировкой, следует применять симптоматическую терапию; в частности, тяжёлую диарею следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями. В ходе одного исследования ограниченное количество пациентов получали еженедельно дозы от 1500 мг до 3500 мг. В этом исследовании при повышении дозы экспозиция гефитиниба не увеличивалась, а побочные явления были преимущественно от лёгкой до умеренной степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.

Согласно данным, полученным из объединённой базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, получавших гефитиниб), наиболее частыми побочными реакциями (ПР), о развитии которых сообщали у более чем 20 % пациентов, являются диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, угри, сухость кожи и зуд). ПР обычно развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, являются обратимыми. Примерно у 8 % пациентов возникали тяжёлые ПР (критерий общей токсичности (КОТ) 3 или 4 степени). Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за ПР. Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) наблюдалось у 1,3 % пациентов и часто было тяжёлым (КОТ 3‑4 степени). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В таблице представлен профиль безопасности, который основан на программе клинической разработки гефитиниба и данных постмаркетинговых исследований. В таблице побочные реакции приведены по частоте на основе сообщений о сопоставимых побочных явлениях, полученных из объединённой базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, получавших гефитиниб). Частота возникновения нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до ≤ 1/100); редко (≥ 1/10000 до ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000); частота неизвестна (на основе имеющихся данных невозможно определить частоту возникновения). В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке убывания их проявлений. Побочные реакции по классу систем органов и частоте Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Анорексия лёгкой или умеренной степени тяжести (КОТ 1 или 2 степени). Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит, блефарит и сухость глаз*, преимущественно лёгкой степени тяжести (КОТ 1 степени). Нечасто Обратимая эрозия роговицы, иногда в сочетании с неправильным ростом ресниц. Кератит (0,12 %). Со стороны сосудов Часто Кровотечения, такие как носовое кровотечение и гематурия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Интерстициальное заболевание лёгких (1,3 %), часто тяжёлое (КОТ 3‑4 степени). Сообщалось о случаях с летальным исходом. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, преимущественно лёгкой или умеренной степени тяжести (КОТ 1 или 2 степени). Рвота, преимущественно лёгкой или умеренной степени тяжести (КОТ 1 или 2 степени). Тошнота, преимущественно лёгкой степени тяжести (КОТ 1 степени). Стоматит, преимущественно лёгкой степени тяжести (КОТ 1 степени). Часто Дегидратация вследствие диареи, тошноты, рвоты или анорексии. Сухость во рту*, преимущественно лёгкой степени тяжести (КОТ 1 степени). Нечасто Панкреатит; перфорация желудочно-кишечного тракта. Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы, преимущественно от незначительного до умеренного. Часто Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, преимущественно от незначительного до умеренного. Повышение уровня билирубина, преимущественно от незначительного до умеренного. Нечасто Гепатит***. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Кожные реакции, преимущественно лёгкой или умеренной степени тяжести (КОТ 1 или 2 степени), пустулёзная сыпь, иногда зуд с сухостью кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы. Часто Изменения ногтей. Алопеция. Аллергические реакции**, включая ангионевротический отёк и крапивницу. Нечасто Ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии Редко Буллёзные состояния, в т. ч. токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема. Кожный васкулит. Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Бессимптомное повышение креатинина крови в лабораторных анализах. Протеинурия. Цистит. Редко Геморрагический цистит. Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Астения, преимущественно лёгкой степени тяжести (КОТ 1 степени). Часто Лихорадка. Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, основана на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с исходным значением были на уровне 2 или большей степени КОТ. *Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба. **Общая частота таких побочных реакций, как аллергические реакции, согласно объединённым данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS, составила 1,5 % (36 пациентов). Данные 14 из 36 пациентов были исключены при определении частоты, поскольку имелись признаки неаллергенной этиологии реакций или же аллергия была вызвана лечением другими лекарственными средствами. ***Включая единичные сообщения о печёночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу. Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) В ходе клинического исследования INTEREST было установлено, что частота ИЗЛ-подобных явлений составила 1,4 % (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с 1,1 % (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным. В ходе клинического исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составила примерно 1 % в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений наблюдали у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, получавших гефитиниб и плацебо, составила примерно 3 % и 4 % соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего плацебо, был летальным. В постмаркетинговом мониторинговом исследовании в Японии (с участием 3350 пациентов) частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составила 5,8 %. Доля ИЗЛ-подобных явлений с летальными исходами составила 38,6 %. В ходе III фазы открытого клинического исследования (IPASS) с участием 1217 пациентов, в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом в качестве лечения первой линии у отдельных пациентов с распространённым НМРЛ в Азии, частота ИЗЛ‑подобных явлений составила 2,6 % в группе лечения гефитинибом по сравнению с 1,4 % в группе лечения карбоплатином/паклитакселом. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/Кастелло, д. 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.