Газіва 1000 мг/40 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Газива ® (Gazyva ® )

действующее вещество: обинутузумаб; 1 флакон содержит 1000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг/мл; вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид, моногидрат; трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: жидкость.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20). Код АТХ L01F A03.

Обинутузумаб – это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, которое было получено путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведено на линии клеток яичника китайского хомяка по технологии рекомбинантной ДНК. Механизм действия Обинутузумаб – это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжиниринга. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумаба приводит к более высокой аффинности рецепторов Fc γ RIII к иммунным эффекторным клеткам, таким как естественные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу. В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению Fc γ RIII-позитивных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo обинутузумаб опосредует комплементзависимую цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело типа II, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб как антитело, подвергавшееся гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC) и фагоцитозом (ADCP, антителозависимым клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, не подвергавшимися гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. На животных моделях обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность. В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91 % (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат Газива ® , наблюдали истощение В-лимфоцитов (определяемое как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19+ < 0,07 × 10 9 /л) в конце периода лечения; истощение лимфоцитов продолжалось еще в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35 % (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и у 13 % (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12 – 18 месяцев последующего наблюдения. В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с индолентной НХЛ (GAO4753/GADOLIN) у 97 % (171 из 176) пациентов, которые оценивались и получали лечение препаратом Газива ® , наблюдалась деплеция B-клеток в конце периода лечения, а у 97 % (61 из 63) деплеция наблюдалась в течение периода более 6 месяцев после получения последней дозы. Восстановление уровня B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев наблюдения у 11 % (5 из 46) пациентов, которые оценивались.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных у 469 пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (iНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые участвовали в исследованиях I, II и III фаз, в которых они получали только обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическая модель. Абсорбция Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции не применимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитанная медиана показателя C max у пациентов с ХЛЛ составляла 465,7 мкг/мл, а показатель AUC(τ) составлял 8961 мкг•д/мл; у пациентов с iНХЛ рассчитанная медиана показателя C max составляла 539,3 мкг/мл, а показатель AUC (τ) составлял 10956 мкг•день/мл. Распределение После внутривенного введения объем распределения центрального компартмента (2,98 л у пациентов с ХЛЛ и 2,97 л у пациентов с iНХЛ) приблизительно соответствует объему сыворотки, что указывает на то, что распределение в значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью. Биотрансформация Метаболизм обинутузумаба непосредственно не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма. Элиминация Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и 0,08 л/день у пациентов с iНХЛ, при медиане элиминации t½ 26,4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов с iНХЛ. Элиминация обинутузумаба происходит двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который изменяется как функция времени. На момент начала лечения доминирует изменяющийся во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованное мишенью распределение лекарственного средства (TMDD), когда первоначальный избыток клеток CD20 вызывает быстрое удаление обинутузумаба из кровотока. Но как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму. Фармакокинетико-фармакодинамическая связь В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является ковариатой, объясняющей некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) выше на 22 %, а объем распределения (V) – на 19 %. Однако результаты популяционного анализа продемонстрировали, что различия в экспозиции не являются значимыми (в течение цикла 6 лечения у пациентов с ХЛЛ рассчитанные медианы AUC и C max составляют 11282 мкг•д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг•д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; у пациентов с iНХЛ AUC и C max составляют 13172 мкг•д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг•д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи с полом пациента. Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумаба показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Наблюдения не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумаба у пациентов в возрасте < 65 лет (n = 375), пациентов в возрасте 65 – 75 лет (n = 265) и пациентов старше 75 лет (n = 171). Дети Исследования фармакокинетики обинутузумаба у детей не проводились. Нарушение функции почек Популяционный фармакокинетический анализ обинутузумаба показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Фармакокинетика обинутузумаба у пациентов с легким (клиренс креатинина (КК) 50 – 89 мл/мин, n = 464) и умеренным (КК от 30 до 49 мл/мин, n = 106) нарушением функции почек была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК ³ 90 мл/мин, n = 383). Данные о фармакокинетических показателях у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15 – 29 мл/мин) ограничены (n = 8), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать нельзя. Нарушение функции печени Официальных фармакокинетических исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Клинические характеристики.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Газива ® в комбинации с хлорамбуцилом показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечения и имеющих сопутствующие заболевания, делающие невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах. Фолликулярная лимфома (ФЛ) Газива ® в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива ® при достижении ответа показан для лечения пациентов с ранее не леченной распространенной фолликулярной лимфомой. Газива ® в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива ® показан для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на комбинированную терапию, включавшую ритуксимаб, либо заболевание которых прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые подисследования взаимодействия проводились в отношении препаратов Газива ® и бендамустина, схемы CHOP, флударабина и циклофосфамида (FC) и хлорамбуцила. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами. Фармакокинетические взаимодействия Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и переносчиков, таких как Р-гликопротеин. Исходя из этого, фармакокинетическое взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается. Одновременное применение препарата Газива ® не влияет на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива ® . Фармакодинамические взаимодействия Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении (см. раздел «Особенности применения»).

Прослеживаемость С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и ясно указать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. На основании анализа подгруппы ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой, эффективность для пациентов с низким уровнем риска (0–1) по FLIPI на сегодня окончательно не выяснена. При выборе терапии для этих пациентов необходимо тщательно учитывать общий профиль безопасности лекарственного средства Газива ® и химиотерапии, а также особенности состояния пациента. Инфузионные реакции (ИР) Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат Газива ® , чаще всего наблюдали ИР, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1 000 мг препарата. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, который также наблюдается у пациентов, получавших лечение препаратом Газива ® . У пациентов с ХЛЛ, получавших комбинированные средства/мероприятия для профилактики инфузионных реакций (соответствующий глюкокортикоид, пероральный анальгетик/антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того дня, на который назначена первая инфузия, и введение дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), описанных в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали сниженную частоту развития ИР всех степеней. Частота развития ИР 3–4-й степени (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мер. Следует принимать меры для уменьшения частоты развития ИР (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1 000 мг препарата, и у большинства пациентов ИР при последующих введениях препарата Газива ® не возникали (см. раздел «Побочные реакции»). В подавляющем большинстве случаев у пациентов независимо от показания ИР были легкой или средней степени, их удавалось устранить путем замедления или временной остановки первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни ИР, требовавших симптоматического лечения. Клинически ИР могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например, анафилаксии). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или большим числом циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 10 9 /л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) и пациентов с оценкой > 6 по Суммарной шкале оценки заболевания (CIRS) и КК < 70 мл/мин риск развития ИР, в том числе тяжелых, выше (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом Газива ® . Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе «Способ применения и дозы». Если у пациентов возникают нижеуказанные явления, проводить инфузии препарата Газива ® далее нельзя: · острые респираторные симптомы, угрожающие жизни; · ИР 4-й степени (то есть угрожающая жизни) или · повторное появление ИР 3-й степени (продолжение/рецидив) (после возобновления первой инфузии или во время последующей инфузии). За пациентами с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать на протяжении всей инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий препарата Газива ® может развиваться гипотензия. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность воздержания от применения антигипертензивных препаратов в течение 12 часов до начала лечения, непосредственно во время проведения инфузии препарата Газива ® , а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных средств. Реакции повышенной чувствительности Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного (например, анафилаксия) и замедленного типов (например, сывороточная болезнь) у пациентов, получавших препарат Газива ® . Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предварительного введения и очень редко во время первой инфузии. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу лечение этим препаратом проводить не следует (см. раздел «Противопоказания»). Синдром лизиса опухоли (СЛО) Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛО) во время лечения препаратом Газива ® . Пациенты с риском развития СЛО (например, пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10 9 /л], и/или нарушением функции почек [КК < 70 мл/мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатиков (например, аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа), и начинаться за 12 – 24 часов до начала инфузии препарата Газива ® согласно стандартной практике (см. раздел «Способ применения и дозы»). В течение первых дней лечения следует проводить тщательный мониторинг состояния всех пациентов группы риска, уделяя особое внимание функции почек, показателям уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать дополнительные методические рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения СЛО необходимо корректировать электролитные нарушения, следить за почечной функцией и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть показания. Нейтропения Во время лечения препаратом Газива ® сообщалось о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. За пациентами, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно проводить анализ крови до исчезновения нейтропении. При необходимости проводят надлежащее лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить надлежащим образом. При тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы препарата. Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией длительностью более 1 недели антимикробную профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения не ослабнет до 1-й или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения противовирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, возможны случаи поздней нейтропении (развивающейся через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (продолжающейся более 28 суток после завершения/прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) имеют более высокий риск нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»). Тромбоцитопения Во время лечения препаратом Газива ® наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (развивающуюся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, получавших препарат Газива ® , в течение цикла 1. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена. За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови до исчезновения всех явлений, а в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например, переливание тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правилами применяется по усмотрению врача. Также следует учитывать применение любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения. Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) В клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения за состоянием пациентов, получавших лекарственное средство Газива ® , сообщалось о ДВС-синдроме, в том числе летальном. Большинство случаев включали скрытый ДВС-синдром с субклиническими (бессимптомными) изменениями уровней тромбоцитов и лабораторных параметров коагуляции, которые происходили в течение 1–2 дней после первой инфузии, с спонтанным разрешением, которое обычно происходило в течение одной-двух недель и не требовало прекращения приема препарата или специального вмешательства. В некоторых случаях события были связаны с инфузионными реакциями (ИР) и/или синдромом лизиса опухоли (СЛО). Никаких конкретных базовых факторов риска ДВС-синдрома выявлено не было. У пациентов с подозрением на скрытый ДВС-синдром необходимо проводить тщательный контроль параметров коагуляции, включая уровень тромбоцитов, и клиническое наблюдение на предмет появления признаков или симптомов явного ДВС-синдрома. Применение лекарственного средства Газива ® следует прекратить при первом появлении подозрения на явный ДВС-синдром и начать соответствующее лечение. Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения препаратом Газива ® развивались аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составляющие ИР и заканчиваться летально. В связи с этим за состоянием пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предотвратить возможную перегрузку жидкостью. Инфекции Препарат Газива ® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата Газива ® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом Газива ® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой > 6 по CIRS и КК < 70 мл/мин риск развития инфекций, в том числе тяжелых, выше (см. раздел «Побочные реакции»). В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая последующие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе поддерживающего лечения. В течение фазы последующих наблюдений инфекции 3–5 степени развиваются чаще у пациентов, получавших препарат Газива ® и бендамустин во время индукционного лечения. Реактивация гепатита В У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, в том числе препаратом Газива ® , возможна реактивация вируса гепатита В (ВГВ), что в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратом Газива ® всем пациентам проводят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечение препаратом Газива ® проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и проводить их лечение в соответствии с медицинскими стандартами, чтобы не допустить реактивации гепатита. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Во время лечения препаратом Газива ® у пациентов отмечали развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменившейся уже существующей неврологической симптоматикой возможен диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут меняться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространены двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например, мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «корковыми» (например, афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предполагает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом Газива ® приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ – окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ. Иммунизация Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после терапии препаратом Газива ® не изучалась, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется. Внутриутробная экспозиция обинутузумаба и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных вследствие воздействия препарата Газива ® во время беременности необходимо контролировать у новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до того времени, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного восстановится. Вопросы безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективное средство контрацепции в течение лечения препаратом Газива ® и еще 18 месяцев после завершения терапии. Беременность Исследования репродуктивной функции на животных не продемонстрировали признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончились полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства восстановились. Концентрации обинутузумаба в сыворотке крови у потомства были подобны таковым у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные о применении обинутузумаба беременным женщинам отсутствуют. Препарат Газива ® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск. В случае применения препарата во время беременности у новорожденных можно ожидать истощения В-лимфоцитов, обусловленного фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами новорожденных, матери которых применяли препарат Газива ® во время беременности, до тех пор, пока число В-лимфоцитов не вернется к нормальному уровню (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью Исследования на животных показали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко. Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и риск для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом Газива ® и в течение еще 18 месяцев после применения последней дозы препарата Газива ® . Репродуктивная функция Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводились. В ходе исследований токсичности повторных доз побочного влияния на репродуктивную функцию у самцов и самок не наблюдали.

Препарат Газива ® не влияет или влияет незначительным образом на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время первой инфузии препарата Газива ® очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Препарат Газива ® следует вводить под пристальным наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мер неотложной помощи. Дозирование Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛО) Считается, что пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 10 9 /л), и/или нарушением функции почек (КК < 70 мл/мин) имеют риск развития СЛО, и таким пациентам следует провести профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатиков (например, аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа), и начинаться за 12 – 24 часов до начала инфузии препарата Газива ® согласно стандартной практике (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты должны в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным. Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР) Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций (см. таблицу 1, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация кортикостероидами рекомендована пациентам с ФЛ и является обязательной для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. таблицу 1). Премедикацию для последующих инфузий и другие премедикации проводят, как указано ниже. Во время внутривенных инфузий препарата Газива ® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. В связи с этим может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата Газива ® , а также в течение первого часа после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 1 Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата Газива ® с целью снижения риска развития ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ (см. также раздел «Особенности применения») День лечебного цикла Пациенты, которым нужна премедикация Премедикация Время введения Цикл 1: день 1 у пациентов с ХЛЛ и ФЛ Все пациенты Внутривенный кортикостероид 1,4 (обязательно пациентам с ХЛЛ и рекомендовано пациентам с ФЛ) Завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива ® Пероральный анальгетик/антипиретик 2 Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива ® Антигистаминный препарат 3 Цикл 1: день 2 только у пациентов с ХЛЛ Все пациенты Внутривенный кортикостероид 1 (обязательно) Завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива ® Пероральный анальгетик/антипиретик 2 Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива ® Антигистаминный препарат 3 Все последующие инфузии у пациентов с ХЛЛ и ФЛ Пациенты, у которых не было инфузионных реакций во время предыдущей инфузии Пероральный анальгетик/антипиретик 2 Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива ® Пациенты с инфузионной реакцией (1-й или 2-й степени тяжести) после предыдущей инфузии Пероральный анальгетик/антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3 Пациенты с инфузионной реакцией 3-й степени тяжести после предыдущей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25 × 10 9 /л перед началом следующего этапа лечения Внутривенный кортикостероид 1, 4 Завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива ® Пероральный анальгетик/антипиретик 2 Антигистаминный препарат 3 Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива ® 1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективен для снижения частоты развития инфузионных реакций. 2 Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола. 3 Например, 50 мг дифенгидрамина. 4 Если схема химиотерапии, содержащая кортикостероиды, применяется в тот же день, что и Газива ® , кортикостероид можно применять в виде перорального препарата, если его принимать не менее чем за 60 минут до препарата Газива ® . В этом случае дополнительный внутривенный кортикостероид в качестве премедикации не требуется. Доза Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом) Рекомендуемая доза препарата Газива ® в комбинации с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 2. Цикл 1 Рекомендуемая доза препарата Газива ® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в 1-й день и 2-й день (или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения. Необходимо подготовить 2 инфузионных пакета для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если во время введения препарата из первого пакета не возникало необходимости менять скорость или прерывать инфузию, препарат из второго пакета можно ввести в тот же день (перерыв в введении дозы не требуется, повторная премедикация не требуется) при условии обеспечения достаточного времени, надлежащих условий и медицинского наблюдения в течение всей инфузии. Если во время введения первых 100 мг препарата возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, препарат из второго пакета следует вводить на следующий день. Циклы 2 – 6 Рекомендуемая доза препарата Газива ® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в 1-й день каждого цикла. Таблица 2 Доза препарата Газива ® , которую необходимо ввести в течение 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый, для пациентов с ХЛЛ Цикл День лечения Доза препарата Газива ® Цикл 1 День 1 100 мг День 2 (или продолжение 1-го дня) 900 мг День 8 1 000 мг День 15 1 000 мг Циклы 2–6 День 1 1 000 мг Продолжительность лечения Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый. Отложенное или пропущенное введение Если запланированную дозу препарата Газива ® не ввели, ее необходимо ввести как можно скорее и не ждать времени введения следующей запланированной дозы. Запланированный интервал между введениями доз препарата Газива ® необходимо соблюдать. Фолликулярная лимфома Рекомендуемая доза препарата Газива ® в комбинации с химиотерапией для пациентов с ФЛ приведена в таблице 3. Пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу фолликулярной лимфомы Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией) Препарат Газива ® следует применять с химиотерапией следующим образом: • шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или • шесть 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), после чего 2 дополнительных циклов только препарата Газива ® , или • восемь 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном (CVP). Поддерживающая терапия Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционную терапию препаратом Газива ® в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVP или бендамустин), должны продолжать получать препарат Газива ® по 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых наступило прогрессирование заболевания в течение такого лечения или в период до 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином) Препарат Газива ® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином. Поддерживающая терапия Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционное лечение (то есть первые 6 цикла лечения) препаратом Газива ® в комбинации с бендамустином или имеют стабильное состояние заболевания, должны продолжать получать препарат Газива ® в дозе 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Таблица 3 Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива ® , назначаемая при индукционной терапии, после которой проводят поддерживающую терапию Цикл День лечения Доза препарата Газива ® Цикл 1 День 1 1000 мг День 8 1000 мг День 15 1000 мг Циклы 2 – 6 или 2 – 8 День 1 1000 мг Поддерживающая терапия Каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше) 1000 мг Продолжительность лечения Индукционная терапия – приблизительно 6 месяцев (шесть циклов лечения препаратом Газива ® , каждый продолжительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином или восемь 21-дневных циклов в комбинации с CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Отложенное или пропущенное введение Если запланированную дозу препарата Газива ® не ввели, ее необходимо ввести как можно скорее, не пропускать и не ждать времени введения следующей запланированной дозы. Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, что требует отсрочки лечения, дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 будут сдвинуты согласно задержке в цикле 1. Во время поддерживающей терапии следует придерживаться исходной схемы дозирования для введения последующих доз. Модификации дозы во время лечения (все показания) Снижать дозы препарата Газива ® не рекомендуется. По лечению симптоматических побочных явлений (в том числе инфузионных реакций) см. информацию, приведенную ниже, а также раздел «Особенности применения». Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] 30–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Газива ® пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Безопасность и эффективность применения препарата Газива ® пациентам с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозе дать нельзя. Способ введения Препарат Газива ® предназначен для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат Газива ® нельзя вводить внутривенно как быструю инъекцию или болюсно. Инструкции по разведению Раствор препарата Газива ® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. Не встряхивать флакон. Для приготовления препарата Газива ® к введению используют стерильные иглу и шприц. Циклы 2 – 6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ Набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), в котором содержится раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %). Цикл 1 при ХЛЛ Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1 000 мг рекомендуется применять мешки разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионных пакета, набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят 4 мл в 100 мл инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), а остальные 36 мл – в 250 мл инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %)). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе «Особенности применения». Таблица 4 Доза препарата Газива ® , которую необходимо ввести Необходимое количество концентрата препарата Газива ® Размер инфузионного пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) 100 мг 4 мл 100 мл 900 мг 36 мл 250 мл 1 000 мг 40 мл 250 мл Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5 %) (см. раздел «Несовместимость»). Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но следует избегать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя встряхивать или замораживать. Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально на наличие твердых частиц и изменение окраски. Не установлено несовместимости между препаратом Газива ® в концентрациях от 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) и: - пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина; - системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ; - дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионным клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиэфируретана (PEU). Особенности хранения готового раствора Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) до концентрации от 0,4 мг/мл до 20 мг/мл была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, а также в течение последующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °C при условии, что процедура разведения проходила в контролируемых и валидированных асептических условиях. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Таблица 5 ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации при развитии ИР во время предыдущей инфузии Цикл День лечения Скорость инфузии Скорость инфузии может увеличиваться, если пациент её переносит. По контролю инфузионных реакций во время инфузии см. «Контроль инфузионных реакций». Цикл 1 День 1 (100 мг) Вводят со скоростью 25 мг/ч в течение 4 часов. Скорость инфузии не увеличивать. День 2 (или продолжение 1-го дня) (900 мг) Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, следует вводить препарат со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции, стартовая скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать шагами до 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. День 8 (1000 мг) Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или больше, инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать шагами по 100 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. День 15 (1000 мг) Циклы 2 – 6 День 1 (1000 мг) Фолликулярная лимфома (ФЛ) Препарат Газива ® следует вводить путем инфузии со стандартной скоростью в цикле 1 (см. таблицу 6). Пациентам, у которых не возникли инфузионные реакции ≥ 3 степени во время цикла 1, препарат Газива ® можно вводить путем инфузии короткой продолжительности (в течение примерно 90 минут), начиная с цикла 2 (см. таблицу 7). Таблица 6 ФЛ: стандартная скорость инфузии и рекомендации при развитии ИР во время предыдущей инфузии Цикл День лечения Скорость инфузии Скорость инфузии может увеличиваться, если пациент её переносит. По контролю инфузионных реакций во время инфузии см. «Контроль инфузионных реакций». Цикл 1 День 1 (1000 мг) Вводят со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. День 8 (1000 мг) Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали или возникали инфузионные реакции степени 1, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или больше, инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать шагами по 100 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции степени 2 или тяжелее, стартовая скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. День 15 (1000 мг) Циклы 2–6 или 2–8 День 1 (1000 мг) Поддерживающая терапия Каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым) Таблица 7 ФЛ: инфузия короткой продолжительности и рекомендации при возникновении инфузионных реакций во время предыдущей инфузии Цикл День лечения Скорость инфузии Информацию по лечению инфузионных реакций, возникших во время инфузии, см. в разделе «Лечение инфузионных реакций». Циклы 2–6 или 2–8 День 1 (1000 мг) Если инфузионные реакции ≥ 3 степени не возникли во время цикла 1: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение примерно 60 минут. Если во время предыдущей инфузии короткой продолжительности возникли инфузионные реакции 1–2 степени с сохраняющимися симптомами или инфузионные реакции 3 степени, следующую инфузию обинутузумаба проводят со стандартной скоростью (см. таблицу 6). Поддерживающая терапия Каждые 2 месяцев в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше) Контроль инфузионных реакций (все показания) Для контроля ИР, возможно, придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечение препаратом Газива ® , как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»). · Реакции 4-й степени (опасные для жизни): инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом. · Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно прекратить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, но со скоростью, показатель которой не превышает половины значения предыдущей (то есть скорости, на фоне которой возникли ИР), если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, которые допустимы для этой лечебной дозы (см. таблицы 5–7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова возобновить до 25 мг/ч через 1 час, но далее не увеличивать. Инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени. · Реакции 1–2-й степени (легкой или средней степени): скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить и, если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы ИР, вновь прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, допустимыми для этой лечебной дозы (см. таблицы 5–7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова возобновить до 25 мг/ч через 1 час, но далее не увеличивать. Контроль инфузионных реакций, возникавших во время инфузии короткой продолжительности: 4 степени (угрожающие жизни): необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию. 3 степени (тяжелые): необходимо временно прекратить инфузию и лечить симптомы. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины от предыдущей скорости (скорость инфузии, когда возникли инфузионные реакции) и не более 400 мг/час. Если у пациента возникла вторая инфузионная реакция 3 степени после возобновления инфузии, необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию. Если пациент способен завершить инфузию без последующих инфузионных реакций 3 степени, следующую инфузию необходимо выполнять со скоростью, не превышающей стандартную. 1–2 степени (от легкой до средней степени тяжести): необходимо уменьшить скорость инфузии и лечить симптомы. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов и, если у пациента не возникают какие-либо симптомы инфузионных реакций, скорость инфузии возобновлять с шагами и интервалами в соответствии с дозой лечения (см. таблицы 6, 7).

Безопасность и эффективность применения препарата Газива ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Опыта наблюдений за передозировкой препарата у людей нет. В клинических исследованиях препарата Газива ® пациентам вводили дозы от 50 мг до 2 000 мг/инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы. Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции (ПР), полученные в клинических исследованиях, были выявлены во время индукционной, поддерживающей терапии и последующих наблюдений пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая ФЛ; в течение лечения и последующих наблюдений пациентов с ХЛЛ в трех базовых клинических исследованиях: • BO21004/CLL11 (N = 781): пациенты с ранее не леченным ХЛЛ; • BO21223/GALLIUM (N = 1390): пациенты с ранее не леченной iНХЛ (86 % пациентов имели ФЛ); • GAO4753g/GADOLIN (N = 409): пациенты с iНХЛ (81 % пациентов имели ФЛ), у которых не было ответа или заболевание которых прогрессировало во время лечения или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения с ритуксимабом. В этих исследованиях изучали применение препарата Газива ® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ и бендамустином, CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива ® при иНХЛ. В исследования BO21223/GALLIUM и GAO4753g/GADOLIN отбирали пациентов с иНХЛ, включая ФЛ. Поэтому с целью предоставления наиболее полной информации по безопасности анализ представленных ПР был выполнен для всей исследуемой популяции (то есть иНХЛ). Частоту возникновения ПР определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности. Ниже подытожены все ПР, в том числе те, что наблюдались в базовых исследованиях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) и возникали с большей частотой (разница ≥ 2 %), чем в соответствующей группе сравнения, по меньшей мере в одном базовом исследовании у: • пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газива ® и хлорамбуцил, по сравнению с пациентами, получавшими только хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследование BO21004/CLL11); • пациентов с ранее не леченной iНХЛ, получавших препарат Газива ® и химиотерапию (бендамустин, CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива ® пациентов с ответом, по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом пациентов с ответом (исследование BO21223/GALLIUM); • пациентов с iНХЛ без ответа или с прогрессированием заболевания во время лечения или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб, которые получали препарат Газива ® и бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива ® у некоторых пациентов, по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (исследование GAO4753g/GADOLIN). Частота приведенных ПР (все степени тяжести и степени 3 – 5) является наивысшей частотой ПР, сообщенной в любом из трех исследований. Ниже приведен обзор ПР у пациентов #, получавших препарат Газива ® и химиотерапию*. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит §, инфекции мочевыводящих путей, пневмония §, опоясывающий лишай §, назофарингит; часто – оральный герпес, ринит, фарингит, легочные инфекции, грипп; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (3–5 степени тяжести †); нечасто – реактивация гепатита В; назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес (3–5 степени тяжести †). Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частые – плоскоклеточный рак кожи (в том числе 3–5 степени тяжести †), базальноклеточный рак (в том числе 3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения § (в том числе 3–5 степени тяжести †), тромбоцитопения (в том числе 3–5 степени тяжести †), анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения (в том числе 3–5 степени тяжести †), анемия (3–5 степени тяжести †), лейкопения (3–5 степени тяжести †); нечасто – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), включая летальные случаи, в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении у пациентов, получавших препарат Газива ® (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения обмена веществ и питания: часто – синдром лизиса опухоли (в том числе 3–5 степени тяжести †), гиперурикемия, гипокалиемия (в том числе 3–5 степени тяжести †); нечасто – гиперурикемия (3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль (все степени тяжести); нечасто – головная боль (3–5 степени тяжести †); частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – депрессия, тревога (все степени тяжести); нечасто – бессонница, депрессия, тревога 3–5 степени тяжести †. Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий (в том числе 3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия (в том числе 3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель §; часто – заложенность носа, ринорея, орофарингеальная боль; нечасто – кашель, орофарингеальная боль (3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, запор § (все степени тяжести); часто – диспепсия, геморрой, перфорация желудочно-кишечного тракта (все степени тяжести), диарея (3–5 степени тяжести †); нечасто – запор (3–5 степени тяжести †), геморрой (3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд (все степени тяжести); часто – экзема (все степени тяжести); нечасто – зуд (3–5 степени тяжести †). Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия §, боль в спине, боль в конечностях; часто – мышечно-скелетная боль в груди, боль в костях, боль в конечностях (3–5 степени тяжести †); нечасто (3–5 степени тяжести †) – артралгия, боль в спине, мышечно-скелетная боль в груди, боль в костях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия, недержание мочи; нечасто (3–5-й степени тяжести †) – дизурия, недержание мочи. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная температура тела, астения, слабость; часто – боль в груди; повышенная температура тела (3–5 степени тяжести †), астения (3–5 степени тяжести †), слабость (3–5-й степени тяжести †); нечасто – боль в груди (3–5-й степени тяжести †). Нарушения со стороны иммунной системы: редко – синдром высвобождения цитокинов **. Нарушения, выявленные по результатам обследований: часто – снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов (в том числе 3-5-й степени тяжести †), увеличение массы тела; нечасто – гипогаммаглобулинемия. Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – ИР (в том числе 3–5-й степени тяжести †). # Приведены только реакции с наибольшей частотой, наблюдавшиеся в исследованиях (на основе исследований BO21004/ранее не леченного ХЛЛ, BO21223/ранее не леченной распространенной iНХЛ и GAO4753g/iНХЛ, рефрактерной к ритуксимабу). † Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разницей ≥ 2 % между группами лечения. * Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при iНХЛ, включая ФЛ. § Наблюдалось также во время поддерживающей терапии с частотой, как минимум на 2 % выше в группе применения препарата Газива ® (BO21223). ** На основе данных клинических испытаний у пациентов с ФЛ и ХЛЛ. Профиль побочных реакций у пациентов с ФЛ был сопоставим с таковым в общей популяции iНХЛ в обоих исследованиях. Инфузионные реакции Наиболее частыми (≥ 5 %) симптомами, ассоциировавшимися с инфузионными реакциями, были: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и дискомфорт в грудной клетке. Также сообщалось о таких респираторных симптомах, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани, и кардиологических симптомах, таких как фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»). Хронический лимфолейкоз Частота развития ИР была выше в группе применения препарата Газива ® с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота ИР составила 66 % при инфузии первых 1 000 мг препарата Газива ® (у 20 % пациентов развились ИР 3–4-й степени). В целом ИР, которые привели к отмене препарата Газива ® , возникли у 7 % пациентов. Частота ИР при последующих инфузиях составляла 3 % для второй дозы 1 000 мг и 1 % – далее. За исключением инфузий первых 1 000 мг в цикле 1, ИР 3–5-й степени после последующих доз не возникали. У пациентов, которым проводили рекомендованные меры для профилактики инфузионных реакций, как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали сниженную частоту развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3 – 4-й степеней тяжести (которые наблюдались у относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мер. Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому ИР 3–4 степеней тяжести возникли у 12 % пациентов. Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была больше у пациентов, получавших препарат Газива ® и химиотерапию, чем у пациентов группы сравнения. У пациентов, получавших лечение препаратом Газива ® и химиотерапию, частота инфузионных реакций была наибольшей в день 1 и постепенно уменьшалась с последующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время поддерживающей терапии только препаратом Газива ® . После цикла 1 частота инфузионных реакций при последующих инфузиях была сопоставима в группе лечения препаратом Газива ® и группе сравнения. В целом у 4 % пациентов возникали инфузионные реакции, которые привели к отмене препарата Газива ® . Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, у большей доли пациентов возникали инфузионные реакции любой степени тяжести в течение цикла 2 по сравнению с долей пациентов, у которых возникли инфузионные реакции после стандартной инфузии в течение цикла 2 в исследовании BO21223 (10/99 [10,1 %] против 23/529 [4,3 %] соответственно; инфузионные реакции, расцененные исследователем как связанные с любым компонентом исследуемой терапии). Ни у одного пациента не развились инфузионные реакции ³ 3 степени после инфузии меньшей продолжительности в течение цикла 2 в исследовании MO40597; у 3/529 (0,6 %) пациентов возникли инфузионные реакции ³ 3 степени в течение цикла 2 в исследовании BO21223. Симптомы и признаки инфузионных реакций были подобны в обоих исследованиях. Инфузионные реакции, наблюдавшиеся в исследовании MO40597/GAZELLE, приведены в таблице 8. Таблица 8 Исследование MO40597/GAZELLE, инфузия короткой продолжительности: инфузионные реакции a в зависимости от цикла лечения (популяция, оцениваемая по безопасности) Степень тяжести по CTCAE Ц1 в целом (стандартная инфузия) Ц1 b по дням Ц2 C Ц3 Ц4 Ц5 Ц6 Ц7 В целом в течение циклов индукции День 1 День 2 d День 8 День 15 Всех степеней 65/113 (57,5 %) 57/113 (50,4 %) 4/51 (7,8 %) 6/112 (5,4 %) 5/111 (4,5 %) 13/110 (11,8 %) 9/108 (8,3 %) 7/108 (6,5 %) 6/107 (5,6 %) 5/105 (4,8 %) 2/55 (3,6 %) 71/113 (62,8 %) ³ 3 степени 6/113 (5,3 %) 5/113 (4,4 %) 1/51 (2,0 %) 0 0 0 0 0 1/107 (0,9 %) 0 0 7/113 (6,2 %) Ц – цикл; CTCAE – критерии оценки степени тяжести нежелательных явлений; ИР – инфузионная реакция. a Инфузионные реакции определялись как любое явление, возникшее во время или в течение 24 часов после завершения инфузии исследуемого лечения и по оценке исследователя связанное с любым компонентом терапии. b Ц1 состоит из трех инфузий, вводившихся со стандартной скоростью с интервалом в одну неделю. c Пациенты получали инфузию короткой продолжительности с Ц2. Знаменатель для Ц2 и последующих циклов представляет число пациентов, получавших инфузию короткой продолжительности в течение этого цикла. d Пациенты, получавшие бендамустин в течение цикла 1 дня 2. Нейтропения и инфекции Хронический лимфолейкоз Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата Газива ® с хлорамбуцилом (41 %) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Частота инфекций составляла 38 % в группе препарата Газива ® плюс хлорамбуцил и 37 % – в группе ритуксимаба плюс хлорамбуцил (случаи 3–5-й степени наблюдались у 12 % и 14 % соответственно, о летальных исходах сообщалось в < 1 % случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2 % – в группе применения препарата Газива ® с хлорамбуцилом и 4 % – в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) и поздней нейтропении (16 % – в группе применения препарата Газива ® с хлорамбуцилом и 12 % – в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) (см. раздел «Особенности применения»). Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому Частота нейтропении 1–4 степеней тяжести была выше в группе лечения препаратом Газива ® с химиотерапией, чем в группе сравнения, с повышенным риском в период индукции (50 %). Частота длительной нейтропении и поздней нейтропении составила 3 % и 8 % соответственно. Частота инфекций составила 81 % в группе лечения препаратом Газива ® с химиотерапией (реакции 3–5 степени тяжести наблюдались у 22 % пациентов, а явления с летальным исходом – у 3 % пациентов). Пациенты, получавшие профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, имели более низкую частоту реакций 3–5 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о нейтропении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной продолжительности (соответственно 69/113 [61,1 %] против 247/595 [41,5 %] в период индукционного лечения). Среднее значение и диапазон числа нейтрофилов были подобны в обоих исследованиях в каждой временной точке. О фебрильной нейтропении сообщалось у схожих долей пациентов в исследованиях MO40597 и BO21223 (6/113 [5,3 %] против 31/595 [5,2 %] соответственно). Об инфекции сообщалось реже в исследовании MO40597, чем в исследовании BO21223 (45/113 [39,8 %] против 284/595 [47,7 %] соответственно). Тромбоцитопения и геморрагические события Хронический лимфолейкоз Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата Газива ® с хлорамбуцилом (16 %) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом (7 %), особенно в течение первого цикла. У 4 % пациентов, получавших комбинацию препарата Газива ® плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение первых 24 часов после инфузии препарата Газива ® ) (см. раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения препаратом Газива ® и в группе лечения ритуксимабом была сходной. Количество летальных геморрагических событий было сбалансировано между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат Газива ® , все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопении 5 степени тяжести не сообщалось. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена. Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому Частота тромбоцитопении составила 15 %. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения препаратом Газива ® с химиотерапией. Тромбоцитопения, возникавшая во время или через 24 часа после окончания инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения препаратом Газива ® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была сходной во всех группах лечения. Геморрагические события 3–5 степени тяжести наблюдались у 12 % и 4 % пациентов соответственно. Несмотря на то что геморрагические события с летальным исходом возникали менее чем у 1 % пациентов, ни одной побочной реакции с летальным исходом в цикле 1 не возникло. Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о тромбоцитопении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной продолжительности (соответственно 21/113 [28,6 %] против 63/595 [10,6 %] в период индукционного лечения). Среднее значение и диапазон числа тромбоцитов были подобны в обоих исследованиях в каждой временной точке. Ни одно явление тромбоцитопении, сообщенное в исследовании MO40597, не ассоциировалось с кровотечением. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Хронический лимфолейкоз В базовом исследовании BO21004/CLL11 46 % (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших комбинацию Газива ® плюс хлорамбуцил, составляли лица старше 75 лет (медиана возраста – 74 лет). У этих пациентов развивались более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, приводившие к смерти, чем у пациентов моложе 75 лет. Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пациентов старше 65 лет возникали более серьезные побочные реакции, приводившие к прекращению участия в исследовании или к смерти, чем у пациентов младше 65 лет. Нарушение функции почек Хронический лимфолейкоз В базовом исследовании BO21004/CLL11 у 27 % (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме Газива ® плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, приведшие к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин были исключены из исследования. Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5 % (35 из 698) и 7 % (14 из 204) пациентов соответственно, получавших лечение препаратом Газива ® , имели нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные реакции 3–5 степени тяжести и побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании (только пациенты в исследовании BO21223), чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 40 мл/мин были исключены из исследований. Дополнительная информация по безопасности из опыта клинических исследований Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний У пациентов, получавших лечение препаратом Газива ® , наблюдались случаи развития аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составляющая ИР и заканчиваться летально. Лабораторные отклонения Вскоре после завершения первой инфузии препарата Газива ® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы). Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Несовместимость. Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария