Гальвінія-М 50 мг/1000 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГАЛЬВИНИЯ-М (GALVINIA-M)

активные вещества: вилдаглиптин, метформина гидрохлорид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида, что эквивалентно 660 мг метформина; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида, что эквивалентно 780 мг метформина; вспомогательные вещества: копovidon K-28, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка, содержащая: Opadry II Желтый 57U220039 (для таблеток 50 мг / 850 мг), Opadry II Желтый 57U220040 (для таблеток 50 мг / 1000 мг): гипромеллоза-2910 (E 464), полидекстроза (Е 1200), титана диоксид (E 171), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (E 172), мальтодекстрин/декстрин, ССТ/каприлин и каприн.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 50 мг / 850 мг: желтая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, гравировкой «50» с одной стороны и «850» с другой стороны, длина — 21,6 ± 0,2 мм, ширина — 8,6 ± 0,2 мм, толщина — 7,4 ± 0,4 мм; таблетки 50 мг / 1000 мг: темно-желтая овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, гравировкой «50» с одной стороны и «1000» с другой стороны, длина — 22,0 ± 0,2 мм, ширина — 9,0 ± 0,2 мм, толщина — 8,1 ± 0,4 мм.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Код АТХ A10B D08.

Галвиния-М является комбинацией двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптина, представителя семейства ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов. Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует, главным образом, путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени. Вилдаглиптин Вилдаглиптин действует, главным образом, путем подавления ДПП-4, фермента, отвечающего за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Подавление вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после приема пищи и натощак. Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, вследствие чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы. Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается секреция глюкозозависимого глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обусловливает рост уровня инкретинового гормона, что вызывает снижение продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи и приводит к снижению уровня глюкозы. Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 в виде замедления опорожнения желудка не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Метформин Метформин является пероральным антидиабетическим средством класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого основывается, главным образом, на преодолении резистентности к инсулину в печени и мышцах. При наличии инсулина он снижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к гипогликемии при монотерапии. Метформин может вызывать снижение уровня глюкозы с помощью трех механизмов: - Выработка глюкозы в печени в значительной мере отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, активизирующуюся резистентностью к инсулину, путем подавления глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействуя гипергликемическому эффекту глюкагона. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак. - Нарушенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкиназы, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех клеточных мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтазы. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после приема пищи. - Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечном тракте, тем самым снижая воздействие глюкозы после приема пищи. У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид оказывает благоприятное действие на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформина гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также проявляет фибринолитические свойства. Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, которые получали метформин после недостаточной эффективности одной только диеты, показал: - значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 случая / 1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0034; - значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин — 7,5 случая / 1000 пациенто-лет, только диета — 12,7 случая / 1000 пациенто-лет, р = 0,017; - значительное снижение абсолютного риска количества летальных случаев: метформин — 13,5 случая / 1000 пациенто-лет по сравнению с только диетой — 20,6 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии, — 18,9 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,021); - значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин — 11 случаев / 1000 пациенто-лет, только диета — 18 случаев / 1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Вилдаглиптин / метформина гидрохлорид

Всасывание

В исследовании биоэквивалентности комбинированного препарата вилдаглиптин/метформин таблетки различных концентраций (50 мг / 850 мг и 50 мг / 1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Приём пищи не влиял на объём и степень всасывания вилдаглиптина — действующего вещества препарата вилдаглиптин/метформин. Максимальная концентрация в плазме крови (C max ) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) метформина гидрохлорида при приёме препарата вилдаглиптин/метформин в дозе 50 мг / 1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7 % соответственно, а время достижения (T max ) замедлялось (с 2,0 до 4,0 ч). Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ лекарственного средства.

Вилдаглиптин

После перорального приёма натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются через 1,7 часа. Приём пищи несколько задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме до 2,5 часов, но не изменяет общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводило к снижению Cmax (на 19 %) по сравнению с приёмом натощак. Однако величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать как с пищей, так и без неё. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Метформина гидрохлорид

После перорального приёма метформина C max достигается примерно через 2,5 часа. Предполагается, что всасывание происходит в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида (таблеток по 850 мг), принятого натощак, составляет у здоровых добровольцев примерно от 50 до 60 %. Приём перорально однократной дозы 500–2500 мг обусловил менее чем пропорциональное увеличение C max , возможно вследствие насыщаемого механизма. При обычном дозировании и режиме приёма метформина равновесные плазменные концентрации достигаются в пределах 24–48 часов и обычно составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C max не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Приём пищи снижает объём и несколько замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чём свидетельствуют примерно на 40 % меньшая средняя C max , на 25 % меньшая AUC, а также увеличение на 35 мин T max . Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3 %), вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Метформина гидрохлорид

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже максимальной концентрации в плазме крови и достигается примерно в то же время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичную зону распределения. Средний объём распределения (V d ) составляет 63–276 литров.

Метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у людей (69 % дозы). Основной метаболит LAY151 фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианового фрагмента (57 % дозы), за ним следует продукт гидролиза амидного фрагмента (4 % дозы). Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится с мочой в неизменённом виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

Вилдаглиптин

85 % дозы выводится с мочой, 15 % дозы — с калом. После перорального применения 23 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого вилдаглиптина. Период полувыведения после перорального применения составляет примерно 3 часа.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, то есть примерно в 3,5 раза больше клиренса креатинина. Соответственно, препарат выводится главным образом путём активной канальцевой секреции. После перорального приёма конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения составляет около 17,6 часа. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме в стандартных дозах (1500–2000 мг).

Вилдаглиптин

Линейность/нелинейность

C max вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозированию во всём диапазоне терапевтических доз.

Пол

Не наблюдали никакой разницы в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола.

Возраст

Концентрации в плазме повышены у пациентов старше 70 лет, однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Печёночная недостаточность

Воздействие вилдаглиптина (100 мг) не повышалось после однократной дозы 100 мг у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью воздействие было увеличено на 22 % (68 % верхней границы доверительного интервала).

Почечная недостаточность

В ходе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4, 1,7 и 2 раза у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина [КК] 50 — < 80 мл/мин), умеренной (КК 30 — < 50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. Некоторые данные относительно пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) указывают на сходство показателей в этой группе с показателями у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени. AUC LAY151 у пациентов с ХПН была в 6,8 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приёма составляет 3 % при продолжительности процедуры более 3–4 часов).

Влияние метформина: у пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, с продлением периода полувыведения и риском накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Гальвиния-М показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа: - у которых контроль уровня глюкозы с помощью одного только метформина гидрохлорида является недостаточным; - которые уже получают лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов. - в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватного контроля уровня глюкозы (имеющиеся данные о различных комбинациях см. в разделах «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или к любым другим компонентам лекарственного средства; - любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз); - диабетическая прекома; - почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»); - острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ; - острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; - нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения», «Побочные реакции»); - острая алкогольная интоксикация, алкоголизм; - период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Официальные исследования лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптин с метформином не проводились. Ниже приведены сведения о взаимодействиях действующих веществ вилдаглиптина и метформина по отдельности. Вилдаглиптин Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов. Результаты клинических исследований, проведенных с пероральными антидиабетическими препаратами пиоглитазоном, метформином и глибуридом в комбинации с вилдаглиптином, не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в целевой популяции. Исследования лекарственного взаимодействия с дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9) с участием здоровых добровольцев не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с вилдаглиптином. Исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев проводились с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после совместного применения с вилдаглиптином. Однако это не было установлено в целевой популяции. Комбинация с ингибиторами АПФ У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»). Как и в случае с другими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен определенными активными веществами, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты щитовидной железы и симпатомиметики. Метформина гидрохлорид Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или при недостаточности питания, или при нарушении функции печени. Йодсодержащие контрастные вещества. Прием метформина необходимо прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его прием не менее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Комбинации, требующие мер предосторожности при применении Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может повысить риск развития молочнокислого ацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При назначении или применении таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек. Глюкокортикоиды, бета-2-агонисты и диуретики обладают внутренней гипергликемической активностью. Пациента следует проинформировать и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Гальвиния-М во время сопутствующей терапии и при ее прекращении. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства следует скорректировать во время терапии другим лекарственным средством и при его отмене. Сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, ингибиторы органического катионного транспортера-2 [OCT2] / ингибиторы многокомпонентной экскреции лекарств и токсинов [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может повысить системную экспозицию метформина.

Галвиния-М не заменяет инсулин для инсулинозависимых пациентов. Лекарственное средство не следует применять пациентам с диабетом I типа. Лактоацидоз Лактоацидоз — чрезвычайно редкое (3 случаев на 100000 человеко-лет), однако серьёзное метаболическое осложнение, связанное с высокой летальностью, возникающее при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Может возникать в результате накопления метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали, главным образом, у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени клиренс лактата может быть ограничен. Частоту возникновения лактоацидоза можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печёночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) и митохондриальный наследуемый диабет и глухота (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания. Если после применения метформина возникают признаки и симптомы, свидетельствующие о синдроме MELAS или о MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку. В случае обезвоживания (тяжёлая диарея или рвота, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) приём метформина следует временно прекратить и обратиться к медицинскому работнику. Лекарственными средствами, которые могут резко нарушить функцию почек (такими как антигипертензивные средства, диуретики и НПВС), следует с осторожностью начинать лечение пациентов, получающих метформин. Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития молочнокислого ацидоза. Молочнокислый ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на такие симптомы пациент должен прекратить приём метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л) и увеличение анионного разрыва и соотношения лактат/пируват. Введение йодированных контрастных средств Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может привести к контраст-индуцированной нефропатии, что вызывает накопление метформина и повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Приём метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не возобновлять его приём не менее чем через 48 часов после неё при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции почек СКФ следует оценивать перед началом лечения и регулярно после него (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформин противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин и его следует временно отменить при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на функцию почек, приводить к значительным изменениям гемодинамики или подавлять почечный транспорт и увеличивать системную экспозицию метформина, следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения функции печени Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза. Контроль уровня печёночных ферментов При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдались симптомы и клинические осложнения, а функциональные печёночные пробы (ФПП) возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Галвиния-М следует проводить ФПП для определения их исходного уровня у пациентов. Следует проводить контроль ФПП каждые 3 месяцев в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациентам, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, требуется повторная оценка функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока изменённые показатели не вернутся к нормальному уровню. Если сохраняется превышение ВГН показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза, рекомендуется прекратить применение лекарственного средства Галвиния-М. Пациентам, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, требуется прекращение лечения препаратом Галвиния-М. После прекращения применения лекарственного средства Галвиния-М и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует. Сердечная недостаточность Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I–III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) показало, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменением фракции выброса левого желудочка или обострением имеющейся застойной сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Опыта применения вилдаглиптина в клинических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса NYHA нет, поэтому применять его этим пациентам не следует. Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому лекарственное средство Галвиния-М также противопоказано этим пациентам. Нарушения со стороны кожи В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражениях кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях животных. Хотя в процессе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражений кожи, опыт в отношении осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имели место пострегистрационные сообщения о буллёзных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв. Панкреатит При пострегистрационном наблюдении имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита — стойкой сильной боли в животе. После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить приём вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов. Гипогликемия Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих лекарственное средство Галвиния-М, но может возникнуть, если калорийность пищи недостаточна, если физические нагрузки не компенсируются дополнительной калорийностью пищи или при употреблении алкоголя. Лица пожилого возраста, ослабленные или истощённые пациенты, а также лица с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией склонны к гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно диагностировать у пожилых людей и пациентов, принимающих бета-блокаторы. Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие лекарственное средство Галвиния-М в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение наименьших доз сульфонилмочевины. Хирургические вмешательства Поскольку Галвиния-М содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует возобновлять раньше чем через 48 часов после него (при условии нормальной функции почек и перорального приёма пищи). Рентгенологические исследования Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому нарушению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина приём лекарственного средства Галвиния-М следует прекратить до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек. Гипоксические состояния Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, связаны с возникновением лактоацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию лекарственным средством Галвиния-М следует немедленно прекратить. Влияние алкоголя Алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя. Влияние на уровень витамина В12 Метформин, входящий в состав лекарственного средства, снижает уровень концентрации витамина В12 примерно у 7 % пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией. Эти проявления быстро проходят при прекращении лечения. Рекомендуется ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих лекарственное средство Галвиния-М. Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении лекарственного средства Галвиния-М, но необходимо учитывать риск возникновения кетоацидоза или лактоацидоза и при первых отклонениях от нормы немедленно отменить применение препарата и принять соответствующие меры. Потеря контроля уровня глюкозы У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме может произойти потеря контроля уровня глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение лекарственного средства и контролировать уровень гликемии с помощью инсулина, а после нормализации состояния пациента возобновить применение лекарственного средства.

Беременность. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. В отношении метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведённые с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но были отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Гальвиния-М не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания. Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, лекарственный препарат Гальвиния-М не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность. Исследования влияния лекарственного препарата Гальвиния-М на фертильность человека не проводились.

Не проводились исследования влияния лекарственного средства на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать таких опасных видов деятельности. Способ применения и дозы. Дозирование Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] ≥ 90 мл/мин) Дозирование антигипергликемического лечения следует выбирать индивидуально на основе текущего режима терапии, эффективности и переносимости. При применении лекарственного средства Гальвиния-М не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Способ применения Для перорального применения. Применение лекарственного средства Гальвиния-М можно начинать с дозы 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза в сутки, по одной таблетке утром и вечером. Для пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом в максимальных переносимых дозах. Начальная доза лекарственного средства Гальвиния-М должна составлять: вилдаглиптина — 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг), метформина — доза, которую пациент уже принимает. Для пациентов, которые переходят с одновременного приёма вилдаглиптина и метформина как отдельных препаратов. Начальная доза лекарственного средства Гальвиния-М должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые применялись до этого. Для пациентов, состояние которых не контролируется должным образом двойной комбинированной терапией с метформином и сульфонилмочевиной. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гальвиния-М должна соответствовать дозе вилдаглиптина, которая составляет 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и доза метформина в соответствии с дозой, которую пациент уже принимает. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии. Для пациентов, состояние которых не контролируется должным образом двойной комбинированной терапией с инсулином и максимально переносимой дозой метформина: Рекомендуемая доза лекарственного средства Гальвиния-М должна соответствовать дозе вилдаглиптина, которая составляет 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза — 100 мг) и доза метформина в соответствии с дозой, которую пациент уже принимает. Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина как тройной пероральной терапии в комбинации с тиазолидиндионом не установлены. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста склонны к снижению функции почек, при приёме лекарственного средства Гальвиния-М им необходим регулярный контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Пациентам с нарушением функции почек СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и после начала применения как минимум ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентов пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев. Общая максимальная суточная доза должна быть разделена на 2–3 приёма в течение суток. Перед началом применения метформина у пациентов с СКФ ≥ 60 мл/мин следует рассмотреть факторы, увеличивающие риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Если отсутствует необходимая дозировка вилдаглиптина / метформина гидрохлорида, следует использовать отдельные компоненты вместо комбинации с фиксированной дозой. СКФ мл/мин Метформин Вилдаглиптин 60–89 Максимальная суточная доза — 3 000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы. Коррекция дозы не требуется. 45–59 Максимальная суточная доза — 2 000 мг Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. Максимальная суточная доза — 50 мг. 30–44 Максимальная суточная доза — 1 000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы. < 30 Применение метформина противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени Гальвиния-М не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни АЛТ или АСТ до начала лечения превышают ВГН более чем в 3 раза (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Гальвиния-М не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

О передозировках препарата не сообщалось. Вилдаглиптин Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена. Симптомы. При применении препарата в дозе 400 мг было зарегистрировано три случая болей в мышцах и отдельные случаи лёгкой транзиторной парестезии, лихорадки, отёков и транзиторного повышения уровня липазы. При дозе 600 мг у одного пациента отмечали отёк стоп и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), которое сопровождалось повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх других пациентов этой же дозовой группы был отёк обеих стоп, который в двух случаях сопровождался парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения лабораторных показателей исчезли. Лечение. В случае передозировки препарат следует отменить и обеспечить пациенту симптоматическое и поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не подвергается диализу, но основной гидролизный метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа. Метформин Симптомы. Значительная передозировка метформина (или имеющийся риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и лечения в медицинском учреждении. Лечение. Наиболее эффективным мероприятием для выведения метформина из организма является гемодиализ. Однако вилдаглиптин не выводится путём гемодиализа, в отличие от его основного метаболита гидролиза (LAY 151). Рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности Данные по безопасности были получены в общей сложности от 6 197 пациентов, получавших вилдаглиптин/метформин в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Из этих пациентов 3 698 пациентов получали вилдаглиптин/метформин, а 2 499 пациентов получали плацебо/метформин. Терапевтических клинических исследований вилдаглиптина/метформина гидрохлорида не проводилось. Однако была продемонстрирована биоэквивалентность комбинации вилдаглиптина/метформина гидрохлорида и одновременно применяемых отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Большинство побочных реакций были лёгкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения. Не было выявлено связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, экспозицией или суточной дозой. Применение вилдаглиптина ассоциируется с риском развития панкреатита. Сообщалось о молочнокислом ацидозе после применения метформина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в двойных слепых исследованиях в качестве монотерапии или дополнительной терапии, перечислены ниже по системам органов и абсолютной частоте. Побочные реакции, приведённые в таблице 5, основаны на данных из краткой характеристики метформина, доступной в ЕС. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не поддаётся оценке по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших вилдаглиптин и метформин (как монокомпоненты или в виде комбинированного препарата с фиксированной дозой, или в комбинации с другими сахароснижающими средствами), в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Побочные реакции | Частота Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей | Часто Назофарингит | Часто Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ Гипогликемия | Нечасто Снижение аппетита | Нечасто Снижение всасывания витамина B12 и молочнокислый ацидоз | Очень редко* Нарушения со стороны нервной системы Головокружение | Часто Головная боль | Часто Тремор | Часто Металлический привкус | Нечасто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота | Часто Диарея | Часто Тошнота | Часто Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Часто Метеоризм | Часто Запор | Часто Боль в животе, включая верхнюю часть | Часто Панкреатит | Нечасто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит | Нечасто Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Гипергидроз | Часто Зуд | Часто Сыпь | Часто Дерматит | Часто Эритема | Нечасто Крапивница | Нечасто Эксфолиативные и буллёзные поражения кожи, в том числе буллёзный пемфигоид | Неизвестно† Кожный васкулит | Неизвестно† Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия | Часто Миалгия | Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения Астения | Часто Утомляемость | Нечасто Озноб | Нечасто Периферические отёки | Нечасто Исследования Отклонения от нормы показателей функции печени | Нечасто

* Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших метформин в качестве монотерапии, и не наблюдавшиеся у пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптин+метформин в фиксированной дозе. Для получения дополнительной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства метформина. † На основании постмаркетингового опыта.

Вилдаглиптин

Печёночная недостаточность Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. В этих случаях нарушения, как правило, протекали бессимптомно, без клинических последствий, а функция печени возвращалась к норме после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (по меньшей мере при 2 последовательных измерениях или во время последнего визита на лечение) составила 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % при применении вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и всех сравнительных препаратов соответственно. Эти повышения уровней трансаминаз в целом были бессимптомными, не прогрессировали и не были связаны с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отёк Сообщалось о редких случаях ангионевротического отёка при применении вилдаглиптина — частота была такой же, как и в группе контроля. Большая частота случаев ангионевротического отёка наблюдалась при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. В основном явления были лёгкой степени тяжести и проходили при продолжении лечения вилдаглиптином.

Гипогликемия Гипогликемия была нечастым явлением при применении вилдаглиптина (0,4 %) как монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным компаратором или плацебо (0,2 %). О тяжёлых или серьёзных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении вилдаглиптина в качестве дополнения к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота возникновения гипогликемии составила 14 % в группе вилдаглиптина и 16 % в группе плацебо.

Метформин

Снижение абсорбции витамина B12 Снижение абсорбции витамина B12 со снижением его уровня в сыворотке крови наблюдалось очень редко у пациентов, получавших метформин в течение длительного периода. Рассмотрение такой этиологии рекомендуется, если у пациента наблюдается мегалобластическая анемия.

Функция печени Сообщалось об единичных случаях отклонений в показателях функции печени или исчезновении гепатита после отмены метформина.

Желудочно-кишечные расстройства Желудочно-кишечные побочные реакции возникают чаще всего в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предупреждения рекомендуется разделить суточную дозу метформина на два приёма во время или после еды. Медленное повышение дозы также может улучшить переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Производители: ФАРМАТЕН С.А. ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А.

6, Дервенакион, Палли Аттики, 15351, Греция, Индастриал парк в префектуре Сапе Родопи, Блок № 5, Сапес, 69300, Греция