Фумарокс 240 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФУМАРОКС (FUMAROX)

действующее вещество: диметилфумарат (dimethyl fumarate) ; 1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата; вспомогательные вещества: ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая кремнированная, натрия кроскармеллоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; первичное покрытие: изопропиловый спирт, вода очищенная, «Opadry enteric white 940580021» [метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), тальк], полисорбаты; вторичное покрытие: вода очищенная, «Acryl ESE II white 493Z180022» [метакрилатный сополимер (тип C), тальк, титана диоксид (Е 171), полоксамер, кальция силикат, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат], триметилцитрат; оболочка твердой желатиновой капсулы: для 120 мг (размер «0») — желатин, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), железа оксид черный (Е 172), черные чернила (SW-9008); для 240 мг (размер «0el») — желатин, титана диоксид (Е 171), черные чернила (SW-9008); 1 капсула содержит 2 мини-таблеток по 60 мг (дозировка 120 мг) или 4 мини-таблеток по 60 мг (дозировка 240 мг).

Капсулы с модифицированным высвобождением. Основные физико-химические свойства: капсулы по 120 мг: голубые непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы (размер «0») с надписью «H» на крышечке и «D12» на корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета; капсулы по 240 мг: белые непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы (размер «0el») с надписью «H» на крышечке и «D15» на корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Код ATX L04A X07.

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора [эритроидного производного 2 (Nrf2)]. Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например NAD (P) H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотип лимфоцитов за счёт подавления профилей провоспалительных цитокинов (T H 1, T H 17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (T H 2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных поражений. В III фазе исследования у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в среднем примерно на 30 % от их исходного значения в течение первого года с последующим достижением плато. В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом, с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН) 910 кл/мм 3 наблюдали восстановление числа лимфоцитов до НГН.

Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата. Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. Абсорбция Время достижения максимальной концентрации (T max ) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы лекарственного средства содержат мини-таблетки, которые защищены энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средний пик концентрации (C max ) у пациентов с рассеянным склерозом составил 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 ч × мг/л. В целом, C max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С mах составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки: 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двух- и трёхкратном приёме). Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи из-за лучшей переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Кажущийся объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %. Биотрансформация У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, при этом менее 0,1 % дозы выводится в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровотока. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14 C-диметилфумарата было определено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с высвобождением CO 2 как основного пути выведения. Экскреция Выдыхание СО 2 является основным путём элиминации диметилфумарата, что составляет 60 % дозы. Элиминация почками и с фекалиями является вторичным путём элиминации и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно. Период полувыведения (Т½) монометилфумарата короткий (примерно 1 час) и через 24 часа в крови большинства пациентов монометилфумарат не обнаруживается. Накопления неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме. Линейность Концентрация диметилфумарата возрастает приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении. Фармакокинетика у особых групп пациентов По результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой влияния (по C max и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях. Возраст и пол пациента не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучена. Дети Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была такой же, как у взрослых (C max 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC 0–12ч 3,62 ± 1,16 ч × мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 ч × мг/л). Почечная недостаточность Поскольку выведение почками является вторичным путём выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась. Нарушение функции печени Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась. Клинические характеристики.

Фумарокс показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводилось, поэтому при их одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрено во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (участвовали всего 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение по меньшей мере 3 месяцев (n = 33), установлен сопоставимый иммунный ответ (определяемый как ≥ 2-кратное повышение от титра до предыдущей прививки) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и на конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточно независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как увеличение уровня титра антител к трем вакцинам в 4 раза, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококкового серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона. Клинических данных о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, применяющим лекарственный препарат, нет. Живые вакцины повышают риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться пациентам, получающим Фумаркс, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск, связанный с её проведением. Во время применения препарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения). У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровотока, дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции ферментов системы цитохрома Р450, как и при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови. В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, обычно применяемые для лечения рассеянного склероза (внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль. Данные исследований с участием здоровых добровольцев позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквивалента) в лекарственной форме без покрытия энтеросолюбильной оболочкой за 30 минут до применения диметилфумарата в течение более 4 дней и более 4 недель не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны рассматриваться до одновременного применения с диметилфумаратом для пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. в разделе «Особенности применения» подраздел «Кровь / лабораторные анализы»). Употребление умеренного количества алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения препарата Фумаркс, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций. Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявило никаких значимых изменений экспозиции. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены; влияния диметилфумарата на их действие не ожидается. Дети Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Кровь / лабораторные анализы

• Если количество лимфоцитов составляет < 0,5 × 10 9 /л в течение более 6 месяцев, следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания применения лекарственного средства.
• Если существует стойкое умеренное снижение абсолютного количества лимфоцитов ≥ 0,5 × 10 9 /л и < 0,8 × 10 9 /л, сохраняющееся в течение более 6 месяцев, следует повторно оценить соотношение польза/риск лечения диметилфумаратом.
• Для пациентов с количеством лимфоцитов, меньшим нижней границы нормы (НГН), определенным лабораторно, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые увеличивают индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя (см. раздел «Фармакодинамика»). После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативной терапии решение о возобновлении лечения диметилфумаратом после прекращения его применения должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

До начала применения лекарственного средства Фумарокс необходимо выполнить МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать согласно национальным и местным рекомендациям. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения за состоянием пациентов с повышенным риском возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

• продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
• значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
• предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза (РС) или, возможно, предполагают ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть похожи на симптомы рецидива рассеянного склероза. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, осуществляющих уход, о своем лечении, так как они могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. При проведении тестирования на JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV не изучалось у пациентов, принимавших диметилфумарат. Отрицательный тест на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности возникновения инфекции JCV в дальнейшем. Если у пациента развивается ПМЛ, прием лекарственного средства необходимо полностью прекратить.

Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при переходе с терапии другими лекарственными средствами на лечение диметилфумаратом. Возможно влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом и для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать о случаях ПМЛ, возникающих после недавней отмены натализумаба, и которые могут не сопровождаться лимфопенией. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата зафиксировано у пациентов, ранее получавших иммуномодулирующее лечение. При смене терапии, модифицирующей течение заболевания, с переходом на диметилфумарат следует учитывать T½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта одновременно со снижением риска реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется делать полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. «Кровь / лабораторные анализы» выше).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью действие диметилфумарата не изучали, поэтому следует осторожно назначать лекарственное средство этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Не изучали применение диметилфумарата пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно назначать лекарственное средство этой группе пациентов.

Приливы

Во время клинических исследований у 34 % пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Согласно данным исследований, приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислотой без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих приливами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть проинформированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

В ходе пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, высыпания или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникнуть в любое время в период лечения, они могут быть серьезными и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

В III фазе плацебоконтролируемых исследований было выявлено, что у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо, частота случаев инфекций (соответственно 60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьезных инфекций (соответственно 2 % по сравнению с 2 %) была схожей. Однако, если у пациента развилась серьезная инфекция, следует прекратить применение лекарственного средства из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата (см. раздел «Фармакодинамика»). Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, применяющие Фумарокс, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать терапию лекарственным средством, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 × 10 9 /л или < 0,5 × 10 9 /л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Если терапия продолжается при наличии средней или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риска развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции герпес зостер

Во время применения диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций герпес зостер. Большинство случаев были нетяжелыми, однако сообщалось и о серьезных случаях, включая диссеминированный герпес зостер, герпес зостер с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их излечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение препаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении лекарственных средств, содержащих диметилфумарат, в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При непонятных симптомах следует предположить наличие синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Лекарственное средство не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для беременной превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат может снижать фертильность.

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Исследований относительно влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили, однако в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Применение лекарственного средства Фумарокс следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения Для приема внутрь. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или жевать, так как кишечнорастворимое покрытие мини-таблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозирование Начальная доза лекарственного средства составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. В случае пропуска приема дозы двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае, если интервал времени до приема следующей запланированной дозы составляет не менее 4 часов. В противном случае пациент должен дождаться времени приема следующей запланированной дозы. Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки уменьшает вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует возобновить рекомендуемую поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки.

Лекарственное средство Фумарокс следует принимать во время приема пищи. Для тех пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость.

Особые популяции Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия диметилфумарата, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при его применении пожилым пациентам.

Почечная и печеночная недостаточность Применение диметилфумарата пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось. Учитывая данные клинических фармакологических исследований, коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены.

Сообщения о случаях передозировки диметилфумаратом. Описанные в этих случаях симптомы соответствовали известному профилю побочных реакций при применении диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер для усиления элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Краткое описание профиля безопасности У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (преимущественно в течение первого месяца). Эти симптомы могут также периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота > 1 %), у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %). В плацебоконтролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2468 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 4 лет с общим воздействием, эквивалентным 3588 человеко-лет. Из них 1056 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний согласуется с опытом плацебоконтролируемых клинических испытаний. Перечень побочных реакций в виде таблицы Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и из спонтанных сообщений, представлены в таблице ниже. Частота возникновения побочных реакций указана в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Системы органов по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] Побочная реакция Частота Инфекции и инвазии гастроэнтерит часто прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) частота неизвестна опоясывающий герпес частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы лимфопения часто лейкопения часто тромбоцитопения нечасто Со стороны иммунной системы гиперчувствительность нечасто анафилаксия частота неизвестна одышка частота неизвестна гипоксия частота неизвестна гипотензия частота неизвестна ангионевротический отек частота неизвестна Со стороны нервной системы ощущение жжения часто Со стороны сосудов приливы очень часто прилив жара часто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения ринорея частота неизвестна Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея очень часто тошнота очень часто боль в верхней части живота очень часто боль в животе очень часто рвота часто диспепсия часто гастрит часто нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто острый панкреатит частота неизвестна Со стороны печени и желчевыводящих путей повышение уровня АСТ часто повышение уровня АЛТ часто медикаментозное поражение печени частота неизвестна Со стороны кожи и подкожной клетчатки зуд часто сыпь часто эритема часто алопеция часто Со стороны почек и мочевыводящих путей протеинурия часто Общие нарушения и реакции в месте введения ощущение жара часто Данные лабораторных исследований кетонурия очень часто альбуминурия часто снижение количества лейкоцитов часто Описание отдельных побочных реакций Приливы В ходе исследований наблюдалось увеличение частоты эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как прилив крови или прилив жара, однако может включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы чаще возникают в начале лечения диметилфумаратом (преимущественно в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом 3 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Случаи приливов тяжелой степени, характеризовавшиеся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). Желудочно-кишечные явления обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (преимущественно в течение первого месяца) и могут проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась пациентами как легкая или умеренная. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Серьезные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат (см. раздел «Способ применения и дозы»). Функция печени По данным плацебоконтролируемых исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо наблюдалось преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1 % случаев. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение уровня общего билирубина в 2 раза), которые прошли после прекращения лечения. Лимфопения В плацебоконтролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные показатели лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5 × 10 9 /л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наблюдалась лимфопения (< 0,91 × 10 9 /л); у 28 % была легкая степень лимфопении (от ≥ 0,8 × 10 9 /л до < 0,91 × 10 9 /л); у 10 % — умеренная степень (от ≥ 0,5 × 10 9 /л до < 0,8 × 10 9 /л) в течение не менее 6 месяцев; у 2 % пациентов была тяжелая лимфопения (< 0,5 × 10 9 /л) в течение не менее 6 месяцев, у большинства пациентов этой группы количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5 × 10 9 /л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) снижение количества CD4+ Т-клеток было умеренным (количество от ≥ 0,2 × 10 9 /л до < 0,4 × 10 9 /л) или значительным (< 0,2 × 10 9 /л) у 37 % и у 6 % пациентов соответственно, тогда как количество CD8+ Т-клеток снизилось у 59 % пациентов до < 0,2 × 10 9 /л и у 25 % пациентов — до < 0,1 × 10 9 /л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов с количеством лимфоцитов, меньшим НПН, наблюдали восстановление числа лимфоцитов до НПН после прекращения применения лекарственного средства. Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5 × 10 9 /л в течение 3,5 года) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5 × 10 9 /л до < НПН). В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток уменьшилось до < 0,1 × 10 9 /л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 × 10 9 /л) и больше коррелировало с общей степенью тяжести лимфопении (от < 0,5 × 10 9 /л до < НПН). Таким образом, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+. Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях наблюдались у пациентов в возрасте от 50 лет. Сообщалось о возникновении опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдались один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с количеством лимфоцитов ниже НПН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев опоясывающего герпеса не были серьезными и поддавались лечению. Данные постмаркетинговых наблюдений по абсолютному количеству лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом ограничены. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8 × 10 9 /л до 0,5 × 10 9 /л) или тяжелая (от < 0,5 × 10 9 /л до 0,2 × 10 9 /л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей В плацебоконтролируемых исследованиях показатели кетонов в моче (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Не наблюдалось никаких нежелательных клинических последствий этого явления. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения по сравнению с исходным уровнем через 2 лет составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 лет составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов. Дети Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.