Фулвестрант-Віста 250 мг/5 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА (FULVESTRANT-VISTA)

активное вещество: фулвестрант ; 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг; вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый (E 1519), бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветного до желтого цвета.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия и фармакодинамические эффекты Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с негативной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием эффектов, характерных для агонистов эстрогенов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе. Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства при поздних стадиях рака молочной железы Монотерапия Исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследование были включены 423 пациентки с рецидивом или прогрессированием заболевания во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ) и 313 пациенток с рецидивом или прогрессированием заболевания во время терапии ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). В этом исследовании сравнивались эффективность и безопасность применения фулвестранта 500 мг (n=362) и фулвестранта 250 мг (n=374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM обобщены ниже в таблице 1. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Таблица 1 Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM Переменная Тип оценки; сравнение лечения Фулвестрант 500 мг (N=362) Фулвестрант 250 мг (N=374) Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг) Отношение рисков 95 % ДИ р-значение ВБП K-M медиана в месяцах; отношение рисков Все пациенты - подгруппа АЕ (n=423) - подгруппа AI (n=313) a 6,5 8,6 5,4 5,5 5,8 4,1 0,80 0,76 0,85 0,68; 0,94 0,62; 0,94 0,67; 1,08 0,006 0,013 0,195 ОВ b K-M медиана в месяцах; отношение рисков Все пациентки - подгруппа АЕ (n=423) - подгруппа AI (n=313) a 26,4 30,6 24,1 22,3 23,9 20,8 0,81 0,79 0,86 0,69; 0,96 0,63; 0,99 0,67; 1,11 0,016 c 0,038 c 0,241 c Переменная Тип оценки; сравнение лечения Фулвестрант 500 мг (N=362) Фулвестрант 250 мг (N=374) Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг) Абсолютная разница в % 95 % ДИ ЧОО d % пациенток с ОО; абсолютная разница в % Все пациенты - подгруппа АЕ (n=296) - подгруппа AI (n=205) a 13,8 18,1 7,3 14,6 19,1 8,3 -0,8 -1,0 -1,0 -5,8; 6,3 -8,2; 9,3 -5,5; 9,8 ЧКЭ e % пациентов с КЭ; абсолютная разница в % Все пациентки - подгруппа АЕ (n=423) - подгруппа AI (n=313) a 45,6 52,4 36,2 39,6 45,1 32,3 6,0 7,3 3,9 -1,1; 13,3 -2,2; 16,6 -6,1; 15,2 а Фулвестрант показан пациенткам, болезнь которых рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе AI не являются убедительными. b Значение ДИ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке. с Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для множественности сравнения между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновленными анализами выживаемости при 75 % обработке. d ЧОО была проанализирована у пациенток, которые были пригодны для оценки на исходном уровне (то есть у них были проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг). e Пациентки с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель. ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОО: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ОВ: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген. Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием мультицентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузальном периоде с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-позитивным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали гормональной терапии. Всего 462 пациенток были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространенный рак или метастатический), ранее проведенной химиотерапии в случае распространенного заболевания и измеримым проявлениям заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях»). Ключевыми вторичными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 63 лет (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на исходном уровне. 55 % пациенток имели метастазы во внутренние органы на исходном уровне. В целом 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию в связи с распространённым заболеванием; 84,2 % пациенток имели измеримые проявления заболевания. Среди большинства предварительно определённых подгрупп наблюдались однородные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n=254), получавших фулвестрант 500 мг, показатель ОР составил 0,993 (95 % ДИ: 0,740; 1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на рисунке 1. Таблица 2 Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») Фулвестрант 500 мг (N=230) Анастрозол 1 мг (N=232) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) ВБП ОР (95 % ДИ) и р-значение ОР = 0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486 Медиана ВБП (месяцев (95 % ДИ)) 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) Количество случаев ОВ* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) ОВ ОР (95 % ДИ) и р-значение ОР = 0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277 ЧОО ** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) ЧОО ОШ (95 % ДИ) и р-значение ОШ = 1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290 Медиана длительности ответа (месяцев) 20,0 13,2 ЧКЭ 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) ЧКЭ ОШ (95 % ДИ) и p-значение ОШ = 1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045 *(31 % обработка) – анализ ОВ, не являющийся окончательным. **Для пациенток с измеримыми проявлениями болезни. Рисунок 1 Кривая ВБП по методу Каплана – Мейера (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование FALCON Два клинических исследования Фазы 3 были проведены в целом с участием 851 женщин в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых имел место рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии либо прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77 % популяции исследования страдали раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным приёмом 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере таким же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составила 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19). Комбинированная терапия с палбоциклибом В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах фазы 3, в ходе которого изучали эффективность лечения фулвестрантом в дозе 500 мг в комбинации с палбоциклибом в дозе 125 мг по сравнению с лечением фулвестрантом в дозе 500 мг и плацебо, приняли участие женщины с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым раком молочной железы на поздних стадиях, не подлежащим резекции или лучевой терапии, направленной на излечение, или метастатическим раком молочной железы, независимо от статуса менопаузы, который начал прогрессировать после гормонотерапии на фоне (нео)адъювантного лечения или развития метастазов. Всего 521 женщин в периоде пре/перименопаузы и постменопаузы с прогрессированием заболевания во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной гормональной терапии, во время или в течение 1 месяца после предыдущей гормональной терапии по поводу прогрессирования заболевания, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу с применением комбинации фулвестрант плюс палбоциклиб или в группу с применением фулвестранта и плацебо, и стратифицированы по документально подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (пре-/перименопауза и постменопауза) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в пре/перименопаузе получали гозерелин, агонист ЛГРГ. Пациентки с прогрессирующим / метастатическим, симптоматическим, распространением во внутренние органы, которые в краткосрочной перспективе подвергались риску опасных для жизни осложнений (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральный, перикардиальный, перитонеальный], легочным лимфангитом и поражением печени более 50 %), не были включены в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, симптоматического ухудшения, неприемлемой токсичности, летального исхода или согласия на отзыв, в зависимости от того, что наступало раньше. Переход между группами лечения не разрешался. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим характеристикам и прогностическим характеристикам между группой фулвестрант плюс палбоциклиб и группой фулвестрант плюс плацебо. Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). В каждой группе лечения большинство пациенток были белыми и имели документально подтверждённую чувствительность к ранее полученной гормональной терапии и находились в периоде постменопаузы. Примерно 20 % пациенток находились в периоде пре/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство из них в каждой группе лечения получали ранее назначенный курс химиотерапии по поводу основного заболевания. У более чем половины пациенток (62 %) показатель общего состояния по шкале ECOG (шкала для оценки функционального состояния и качества жизни пациентов с онкологическими заболеваниями) равнялся 0, у 60 % пациенток отмечены висцеральные метастазы, а 60 % ранее получали более 1 курсов предыдущей гормональной терапии по поводу основного заболевания. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователем в соответствии с RECIST 1.1. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (ВУС) для конечной точки боли. В ходе исследования была подтверждена первичная конечная точка ВБП по оценке исследователя в соответствии с данными промежуточного анализа на 82 % запланированных событий ВБП, и результаты были выше заданной границы Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое увеличение периода ВБП, клинически значимый эффект лечения. Данные по эффективности с большей степенью завершенности представлены в таблице 3. После средней продолжительности наблюдения в течение 45 месяцев окончательный анализ ОВ был проведен с учетом 310 событий (60 % рандомизированных пациентов). Наблюдаемая разница в медиане ВБ в группе лечения палбоциклиб + фулвестрант по сравнению с группой лечения плацебо + фулвестрант составила 6,9 месяца; этот результат не был статистически значимым при заранее заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе лечения плацебо + фулвестрант 15,5 % рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы ЦЗК (циклинзависимая киназа) в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты данных ВББП (ВБП) по оценке исследователя и окончательные данные ОВ, полученные в ходе исследования PALOMA3, представлены в таблице 3. Соответствующие кривые Каплана-Мейера представлены на рисунках 2 и 3. Таблица 3 Результаты эффективности – исследование PALOMA3 (оценка исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Обновлённый анализ (дата окончания сбора данных: 23 октября 2015 г.) Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=347) Фулвестрант плюс плацебо (N=174) Выживаемость без прогрессирования заболевания Медиана [месяцев (95 % ДИ)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и значение p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Вторичные конечные точки эффективности * ОВ [% (95 % ДИ)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) ОО (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95 % ДИ)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) ЧКЭ [% (95 % ДИ)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Итоговая общая выживаемость (ОВ) (дата завершения сбора данных – 13 апреля 2018) Число событий (%) 201 (57, 9) 109 (62, 6) Медиана [месяцев (95 % ДИ)] 34, 9 (28, 8; 40, 0) 28, 0 (23, 6; 34, 6) Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение † 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429 † * ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОО – объективный ответ. Результаты вторичных конечных точек основаны на подтверждённых и неподтверждённых ответах согласно критериям RECIST 1.1. * Статистически недостоверно. † Односторонние p-значения, стратифицированные согласно лог-ранговому критерию по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предшествующей эндокринной терапии на момент рандомизации. Рисунок 2 Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания по Каплану-Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») – исследование PALOMA3 (дата завершения сбора данных: 23 октября 2015 г.) ФУЛ — фулвестрант, ПАЛ — палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в группе фулвестрант плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных факторами стратификации и исходными характеристиками. Эти показатели были продемонстрированы у женщин в пре/перименопаузе (ИР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ИР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с висцеральными метастазами (ИР 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ИР 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Также отмечена эффективность независимо от предшествующей терапии на фоне развития метастазов, будь то 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]), или ≥3 линии (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Рисунок 3 Кривая общей выживаемости по Каплану-Мейеру (выбор «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») — исследование PALOMA3 (данные окончания сбора данных: 13 апреля 2018 г.) ФУЛ — фулвестрант, ПАЛ — палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПВ), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4. Таблица 4 Результаты эффективности у пациентов с метастазами во внутренние органы или без них, по данным исследования PALOMA3 (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Висцеральное заболевание Невисцеральное заболевание Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=206) Фулвестрант плюс плацебо (N=105) Фулвестрант плюс палбоциклиб (N=141) Фулвестрант плюс плацебо (N=69) ОВ [% (95% ДИ)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5, 41,9) (7,5, 21,4) (8,3, 20,2) (7,2, 25,0) ЧПВ *, медиана [месяцев (диапазон)] 3,8 5,4 3,7 3,6 ЧПВ *, медиана [месяцев (диапазон)] (3,5, 16,7) (3,5, 16,7) (1,9, 13,7) (3,4, 3,7) *Результаты ответов на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов. N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПВ – время до первого ответа. Симптомы, о которых сообщали пациенты, оценивались с использованием опросника качества жизни (QLQ) Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC)-C30 и модуля рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациентов в группе терапии фулвестрант плюс палбоциклиб и 166 пациентов в группе фулвестрант плюс плацебо заполнили опросник в начале исследования и по меньшей мере во время первого визита после начала терапии. Время до ухудшения было заранее определено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения на ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p<0,001). Влияние на эндометрий в постменопаузальном периоде Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, которые получали этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предварительным лечением плацебо предварительное лечение фулвестрантом в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальном периоде по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия. Неоадъювантное лечение длительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, которые получали лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. На данный момент нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных относительно морфологической структуры эндометрия. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования. Влияние на кости Долгосрочные данные относительно влияния фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, которые получали лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования. Педиатрическая популяция Фулвестрант не показан для лечения детей. Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательство представлять результаты исследований фулвестранта во всех подгруппах педиатрической популяции с раком молочной железы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей). В открытом исследовании Фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта–Мак-Кьюна–Штернберга (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек по эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации фулвестранта у детей в этом исследовании соответствовали концентрациям лекарственного средства у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, в ходе проведения этого небольшого исследования не возникло, однако пятилетних данных пока нет. Фармакокинетика Абсорбция После введения фулвестранта в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия он медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (C max) достигается приблизительно через 5 суток. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг.сутки/мл, C max 25,1 [35,3 %] нг/мл, C min 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации фулвестранта в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с приблизительно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе. Распределение Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss), составляющий приблизительно от 3 до 5 л л/кг, свидетельствует о преимущественно внесосудистом распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводили. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена. Биотрансформация Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют схожую с фулвестрантом активность. Данные исследований с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных human ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450. Выведение Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения — с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценивается как 50 дней. Особые группы пациентов Не выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности. Нарушение функции почек Легкое и умеренное нарушение функции почек не повлияло на фармакокинетику фулвестранта до какой-либо клинически значимой степени. Нарушение функции печени Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с применением однократной дозы препарата, проведенном с участием женщин с нарушением функции печени легкой и умеренной степени (класс A и B по Чайлд-Пью). Кратковременно применяли высокие дозы путем внутримышечного введения лекарственного средства. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не оценивались. Педиатрическая популяция Фармакокинетику фулвестранта оценивали среди 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Каммона-Штернберга (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациентки (в возрасте от 1 до 8 лет) получали фулвестрант в дозе 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C min , ss ) и AUC ss составляло 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*час/мл соответственно. Хотя были получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей соответствуют концентрациям у взрослых. Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА показан: в качестве монотерапии для лечения местнораспространённого или метастатического рака молочной железы с эстроген-positивными рецепторами у женщин в постменопаузе: - которые ранее не получали гормональную терапию, или - в случае рецидива заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования заболевания во время антиэстрогенной терапии; в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предшествующую эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГРГ). Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Тяжёлая печёночная недостаточность (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследование клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) продемонстрировало, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта. Таким образом, для пациентов, которым одновременно назначены фульвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, коррекция дозы не требуется. Особенности применения Лекарственное средство ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Учитывая внутримышечный путь введения, лекарственное средство ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или тех, которые принимают антикоагулянты. Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин, имеющих прогрессирующий рак молочной железы, и которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований фульвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении лекарственного средства пациентам, которые относятся к группе риска. При введении фульвестранта сообщали о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Учитывая близость расположения седалищного нерва, следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Не существует данных долгосрочных исследований о влиянии фульвестранта на кости. Учитывая механизм действия фульвестранта, существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения фульвестранта (как монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовали. При комбинации лекарственного средства ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб. Влияние на исследования эстрадиола с помощью антител Учитывая структурное сходство фулвестранта и эстрадиола, фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и приводить к получению ложно повышенных уровней эстрадиола. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит 10 об. % этанола (алкоголя), то есть до 1 г/дозу, что эквивалентно 20 мл пива, 8 мл вина в дозе. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и кормящим грудью женщинам, детям, пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией. Данный лекарственный препарат содержит масло касторовое, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции. Лекарственный препарат ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА содержит 1 г бензилового спирта в каждой дозе, что эквивалентно 100 мг/мл. Бензиловый спирт может вызвать аллергические реакции. Большие объемы следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости, особенно у беременных женщин и женщин, кормящих грудью, а также у пациентов с нарушениями функции печени или почек в связи с риском накопления и токсичности (метаболический ацидоз). Дети Лекарственный препарат ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины детородного потенциала Пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным препаратом ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА и в течение 2 лет после последней дозы. Беременность Лекарственный препарат ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения животным. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая рост частоты аномалий и летального исхода плода. Если пациентка забеременела в период лечения лекарственным средством ФУЛЬВЕСТРАНТ-ВИСТА, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности. Период грудного вскармливания Во время применения лекарственного средства ФУЛЬВЕСТРАНТ-ВИСТА грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант экскретируется в молоко лактирующих животных. На данный момент неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения вызванных фулвестрантом серьёзных нежелательных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание противопоказано в период применения этого лекарственного средства (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Влияние фулвестранта на фертильность у человека не изучалось. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство ФУЛЬВЕСТРАНТ-ВИСТА не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом сообщали о очень частых случаях астении, пациентам, у которых при управлении транспортными средствами или работе с механизмами возникла данная нежелательная реакция, следует соблюдать осторожность. Способ применения и дозы Дозирование Взрослые женщины (включая лиц пожилого возраста) Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом 1 месяц, через 2 недель после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг. При применении лекарственного средства ФУЛЬВЕСТРАНТ-ВИСТА в комбинации с палбоциклибом также см. краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб. Женщинам в пре-/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством ФУЛЬВЕСТРАНТ-ВИСТА и палбоциклибом следует применять агонисты лютеинизирующего гормон-рилизинговго гормона (ЛГРГ) в соответствии с локальными стандартами клинической практики. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), поэтому таким пациентам лекарственное средство следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени Для пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако таким пациентам лекарственное средство ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА следует применять с осторожностью ввиду возможного роста экспозиции фулвестранта. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Способ применения Лекарственное средство ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА следует вводить в виде двух последовательных медленных (1‑2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Инструкция по введению Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема. ПРИМЕЧАНИЕ. Учитывая близость расположения седалищного нерва, следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).

Не стерилизовать в автоклаве защитную иглу (с колпачком подкожную иглу «BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle») перед использованием. На протяжении всего времени использования и удаления руки должны находиться позади иглы. Для каждого из двух шприцев: • Извлечь стеклянный цилиндр шприца из картриджа и проверить, не поврежден ли он. • Открыть внешнюю упаковку защитной иглы (SafetyGlide ™). • Растворы для парентерального введения перед применением следует проверить визуально на наличие твердых частиц и изменения цвета. • Держать шприц ребристой частью вверх (С). Другой рукой взять колпачок (А) и осторожно наклонять назад и вперед, когда колпачок отсоединится, и его можно будет снять. Не крутить (см. рис. 1). Рисунок 1 • Снять колпачок (А) в прямом направлении вверх. Для сохранения стерильности не касаться наконечника шприца (В) (см. рис. 2). Рисунок 2 • Присоединить защитную иглу к насадке Люера и прокрутить до плотного прилегания (см. рис. 3). • Проверить, чтобы игла была закреплена на наконечнике шприца Люер перед перемещением из вертикальной плоскости. • Вытянуть защитный колпачок с иглы прямо, чтобы избежать повреждения кончика иглы. • Приблизить наполненный шприц к точке введения. • Снять с иглы колпачок. • Удалить из шприца излишек воздуха. Рисунок 3 • Вводить медленно внутримышечно (1–2 минуты / инъекцию) в ягодичную область. Для удобства пользователя срез иглы должен быть направлен на плечо рычага (см. рис. 4). Рисунок 4 • Сразу после извлечения иглы нажать одним пальцем на плечо рычага, чтобы активировать защитный поршневой механизм (см. рис. 5). ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иглу направленной в сторону от себя и других. Прислушаться к щелчку и визуально убедиться, что край иглы полностью закрылся. Рисунок 5 Утилизация Предварительно заполненные шприцы предназначены только для однократного использования. Данное лекарственное средство может представлять опасность для водной среды. Любые неиспользованные изделия медицинского назначения или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Безопасность и эффективность фулвестранта для детей в возрастной категории от рождения до 18 лет не установлены. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендаций по дозированию дать нельзя. Передозировка Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестранта у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не вызывали других эффектов, кроме тех, которые прямым или непрямым образом связаны с антиэстрогенным действием. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Монотерапия В этом разделе приведена информация, основанная на всех побочных реакциях, информация о которых получена из клинических исследований, послерегистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединенной выборке данных монотерапии фулвестрантом побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего, были реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза)). Приведенные в таблице 5 категории частоты побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения фулвестрантом в дозе 500 мг из объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивались фулвестрант в дозе 500 мг и фулвестрант в дозе 250 мг (CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)), либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались фулвестрант в дозе 500 мг и анастрозол в дозе 1 мг. Если частота побочных реакций в объединенном анализе безопасности и в исследовании FALCON отличалась, то брали наибольшую частоту. Частота в таблице 5 была определена на основании данных о всех сообщенных побочных реакциях, независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединенной выборке данных (в том числе в вышеприведенных исследованиях и исследовании FALCON) составила 6,5 месяца. Перечень побочных реакций в виде таблицы Перечисленные ниже побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и классом системы органов (КСО). Распределение по группам по частоте проводили по следующим общепринятым правилам: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), редко (от >1/1 000 до <1/100). Внутри каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 5 Побочные реакции по классам системы органов и частоте возникновения на лекарственное средство, о которых сообщали у пациентов во время лечения фулвестрантом в монотерапии Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов Инфекции и инвазии Часто Инфекции мочевыводящих путей Со стороны иммунной системы Очень часто Реакции гиперчувствительности e Нечасто Анафилактические реакции Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия а Со стороны нервной системы Часто Головная боль Со стороны сосудов Очень часто Приливы e Часто Венозная тромбоэмболия a Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота Часто Рвота, диарея Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) а Часто Повышение уровня билирубина a Нечасто Печеночная недостаточность с , f , гепатит f , повышение уровней ГГТ f Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания e Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в суставах и скелетных мышцах d Часто Боль в спине а Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Вагинальное кровотечение e Нечасто Вагинальный кандидоз f , лейкорея f Общие нарушения и состояния в месте введения Очень часто Астения, а реакции в месте инъекции b Часто Периферическая нейропатия e , ишиас e Нечасто Геморрагии в месте инъекции f , гематомы в месте инъекции f , невралгия c,f Со стороны крови и лимфатической системы Часто Снижение количества тромбоцитов e a Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с фулвестрантом нельзя оценить точно вследствие основного заболевания. b Термин «реакции в месте инъекции» не включает в себя термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия». c Реакция не наблюдалась в ходе крупных клинических исследований (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана с использованием верхней границы 95 % доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 – это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто». d Включает артралгию и реже – миалгию, мышечно-скелетную боль и боль в конечностях. e Имеют место некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по органам и системам органов в ходе исследования по безопасности и исследования FALCON. f Нежелательные реакции не наблюдали в ходе исследования FALCON. Описание отдельных побочных реакций Приведенное описание базируется на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших как минимум 1 дозу фулвестранта, и группы из 232 пациенток, получивших как минимум 1 дозу анастрозола в ходе исследования Фазы 3 FALCON. Боль в суставах и костно-мышечная боль Согласно данным исследования FALCON, количество пациентов, которые сообщали о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при приеме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40 % (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66 % (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приема или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями. Комбинированная терапия с палбociклибом Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбociклибом основан на данных 517 пациенток с HR-позитивным HER2-негативным местно распространенным или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее распространенными (≥20 %) побочными реакциями любой степени, о которых сообщали у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбociклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее распространенными (≥2 %) побочными реакциями ≥ III степени были нейтропения, лейкопения, анемия, инфекции, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомляемость. В нижеприведенной таблице представлены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3. Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта + палбociклиба и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбociклибом в группе применения фулвестранта + палбociклиба составила 10,8 месяца. Таблица 6 Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517) Класс органов Частота Термин предпочтительного использования Фулвестрант + палбociклиб (N=345) Фулвестрант + плацебо (N=172) Всех степеней n (%) ≥ III степени n (%) Всех степеней n (%) ≥ III степени n (%) Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Инфекции b 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения с 290 (84,1) 240 (69,9) 6 (3,5) 0 Лейкопения d 207 (60, 0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Анемия e 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Тромбоцитопения f 88 (25,5) 10 (2,9) 0 (0,0) 0 Нечасто Фебрильная нейтропения 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Со стороны нервной системы Часто Дисгевзия 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Со стороны органов зрения Часто Повышенное слезоотделение 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Нечеткость зрения 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Сухость глаз 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Носовое кровотечение 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Стоматит g 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Диарея 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Рвота 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция 67 (19,4) НП 11 (6,4) НП Высыпания h 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Часто Сухость кожи 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Общие нарушения и местные реакции Очень часто Утомляемость 152 (144,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Лихорадка 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Часто Астения 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Результаты лабораторных исследований Часто Повышение уровня АСТ 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Повышение уровня АЛТ 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5, 8) 1 (0,6) АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов; НП – не применяется. a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений согласно MedDRA 17.1. b Все ПТ, относящиеся к классу систем органов: инфекции и инвазии. c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов. d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов. e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита. f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов. g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит. h Высыпания включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсические кожные высыпания. Описание отдельных побочных реакций Нейтропения У пациентов, получавших фулвестрант в сочетании с палбociклибом в исследовании PALOMA3, сообщали о нейтропении любой степени у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении III степени сообщали у 200 (58 %) пациентов, а о нейтропении IV степени – у 40 (11,6 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) сообщали о нейтропении любой степени у 6 (3,5 %) пациентов, а о нейтропении III степени – у 1 (0,6 %) пациента. О случаях нейтропении IV степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщали. У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбociклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13‑512 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥ III составила 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбociклибом, сообщали о случаях фебрильной нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям необходимо сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ . Срок годности 3 лет. Температурные колебания вне диапазона от 2 до 8 °С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30 °C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения продукта составляет ниже 25 °C (но выше 2–8 °С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендованные условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С). Температурные колебания оказывают кумулятивное воздействие на качество лекарственного средства, и 28-дневный период не следует отсчитывать после двухлетнего срока годности лекарственного средства ФУЛВЕСТРАНТ-ВИСТА. Воздействие температур ниже 2 °С не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что оно не хранится при температуре ниже –20 °C. Условия хранения Хранить и транспортировать при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света. Несовместимость Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Упаковка По 1 предварительно заполненному шприцу с контролем первого вскрытия в картонной коробке с защитной иглой (BD SafetyGlide) или по 2 предварительно заполненных шприца с контролем первого вскрытия в картонной коробке с двумя защитными иглами (BD SafetyGlide). Категория отпуска По рецепту. Производитель ЛАБОРАТОРИОС ФАРМАЛАН С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Ул. Ла Вальина б/н – Наватехера, Вильякиламбре, Леон, 24193, Испания.