Фулвестрант Евер Фарма 250 мг/5 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма (Fulvestrant EVER Pharma)

активное вещество: фулвестрант; 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг; 1 мл раствора содержит фулвестранта 50 мг; вспомогательные вещества: этанол 96 %; спирт бензиловый; бензилбензоат; масло касторовое нерафинированное.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от слабо-жёлтого до жёлтого цвета.

Антагонисты гормонов и родственные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с негативной регуляцией уровня белков ЭР. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузальном периоде с первичным раком молочной железы продемонстрировали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР в ЭР-позитивных опухолях. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг больше, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузальном периоде.

Клиническая эффективность и безопасность применения лекарственного средства при распространенном раке молочной железы

Монотерапия

Исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследование были включены 423 пациенток с рецидивом или прогрессированием заболевания во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ) и 313 пациенток с рецидивом или прогрессированием заболевания во время терапии ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). В этом исследовании сравнивали эффективность и безопасность применения фулвестранта 500 мг (n = 362) и фулвестранта 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM по эффективности обобщены в таблице 1.

Таблица 1 Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

Переменная | Тип оценки; сравнение лечения | Фулвестрант 500 мг (N = 362) | Фулвестрант 250 мг (N = 374) | Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг/ фулвестрант 250 мг) | Отношение рисков 95 % ДИ | p-значение ВБП К-М медиана в месяцах; отношение рисков Все пациентки - подгруппа АЭ (n = 423) - подгруппа АИ (n = 313) a | 6,5 8,6 5,4 | 5,5 5,8 4,1 | 0,80 0,76 0,85 | 0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08 | 0,006 0,013 0,195 ОВ b К-М медиана в месяцах; отношение рисков Все пациентки - подгруппа АЭ (n = 423) - подгруппа АИ (n = 313) a | 26,4 30,6 24,1 | 22,3 23,9 20,8 | 0,81 0,79 0,86 | 0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11 | 0,016 c 0,038 c 0,241 c

Переменная | Тип оценки; сравнение лечения | Фулвестрант 500 мг (N = 362) | Фулвестрант 250 мг (N = 374) | Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг/ фулвестрант 250 мг) | Абсолютная разница в % 95 % ДИ ЧОО d % пациенток с ОО; абсолютная разница в % Все пациентки - подгруппа АЭ (n = 296) - подгруппа АИ (n = 205) a | 13,8 18,1 7,3 | 14,6 19,1 8,3 | -0,8 -1,0 -1,0 | -5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8 ЧКЭ e % пациенток с КЭ; абсолютная разница в % Все пациентки - подгруппа АЭ (n = 423) - подгруппа АИ (n = 313) a | 45,6 52,4 36,2 | 39,6 45,1 32,3 | 6,0 7,3 3,9 | -1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2

а Фулвестрант показан пациенткам, болезнь которых рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются убедительными. b Значения ОВ представлены для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке. с Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для множественности сравнения между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновленными анализами выживаемости при 75 % обработке. d ЧОО была проанализирована у пациенток, которые были пригодны для оценивания на исходном уровне (то есть они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг). e Пациентки с наилучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.

ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОО: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ОВ: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием многоцентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузальном периоде с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-позитивным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали гормональной терапии. Всего 462 пациенток были последовательно рандомизированы в соотношении 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространенный или метастатический рак), ранее проведенной химиотерапии по поводу распространенного заболевания и измеряемым проявлениям заболевания. Основной конечной точкой эффективности была ВБП по оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях»). Ключевые вторичные точки эффективности включали общую выживаемость (ОВ) и частоту объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациенток, привлеченных к этому исследованию, составила 63 лет (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на исходном уровне; 55 % пациенток имели метастазы во внутренние органы на исходном уровне. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию по поводу распространенного заболевания; 84,2 % пациенток имели измеряемые проявления заболевания. В большинстве предварительно определенных подгрупп наблюдались однородные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ: 0,419–0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг, показатель ОР составил 0,993 (95 % ДИ: 0,740–1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол.

Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2 Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценивание исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)

| Фулвестрант 500 мг (N = 230) | Анастрозол 1 мг (N = 232) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) | 143 (62,2 %) | 166 (71,6 %) ВБП ОР (95 % ДИ) и р-значение | ОР = 0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486 Медиана ВБП (месяцев (95 % ДИ)) | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) Количество случаев ОВ* | 67 (29,1 %) | 75 (32,3 %) ОВ ОР (95 % ДИ) и р-значение | ОР = 0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277 ЧОО ** | 89 (46,1 %) | 88 (44,9 %) ЧОО ОШ (95 % ДИ) и р-значение | ОШ = 1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290 Медиана продолжительности ответа (месяцев) | 20,0 | 13,2 ЧКЭ | 180 (78,3 %) | 172 (74,1 %) ЧКЭ ОШ (95 % ДИ) и p-значение | ОШ = 1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045

*(31 % обработка) – неокончательный анализ ОВ. **Для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.

Рисунок 1. Кривая ВБП по методу Каплана – Мейера (оценивание исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование FALCON

Два клинических исследования фазы 3 были проведены с участием в общей сложности 851 женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. 77 % исследуемой популяции страдали эстроген-рецептор-позитивным раком молочной железы. В этих исследованиях сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был не менее эффективен, чем анастрозол, по выживаемости без прогрессирования заболевания, объективному ответу и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одной из этих конечных точек. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ: 0,82–1,10). Частота объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составила 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составила 27,4 месяца в группе пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца в группе пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ: 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое параллельное многоцентровое исследование фазы 3 по изучению применения фулвестранта 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с фулвестрантом 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с гормон-рецептор (HR)-позитивным, негативным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространенным раком молочной железы, не поддающимся резекции или лучевой терапии с целью излечения, или с метастатическим раком молочной железы, независимо от статуса менопаузы, у которых болезнь прогрессировала после предшествующей (нео)адъювантной эндокринной терапии или на стадии метастазов. Всего 521 женщин в пре-/перименопаузальном и постменопаузальном периоде, у которых заболевание прогрессировало на фоне адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после ее завершения, на фоне или в течение 1 месяца после предшествующей эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицированы по документированной чувствительности к предшествующей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (пре-/перименопаузальный или постменопаузальный период), а также по наличию висцеральных метастазов. Женщины в пре-/перименопаузальном периоде получали агонист рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) гозерелин. Пациентки с распространенным/метастатическим симптоматическим заболеванием, метастазированием во внутренние органы, которые имели риск жизнеугрожающих осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральными, перикардиальными, перитонеальными], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени), не подлежали включению в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва информированного согласия, в зависимости от того, что происходило раньше. Перекрестный переход между группами лечения не допускался. Пациентки были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическим характеристикам между группой фулвестрант и палбоциклиб и группой фулвестрант и плацебо. Медиана возраста пациенток, привлеченных к этому исследованию, составила 57 лет (в диапазоне от 29 до 88 лет). В каждой группе лечения большинство пациенток относились к европеоидной расе, имели документированную чувствительность к предшествующей гормональной терапии и были в постменопаузальном периоде. Приблизительно 20 % пациенток были в пре-/перименопаузальном периоде. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток в каждой группе получали предшествующий курс химиотерапии по поводу первичного диагноза. Более половины (62 %) пациенток имели функциональный статус по шкале ECOG PS 0 баллов, 60 % имели висцеральные метастазы и 60 % получили более 1 курса гормональной терапии в связи с первичным диагнозом. Первичной конечной точкой исследования была ВБП по оценке исследователя, определенная по критериям RECIST 1.1. Дополнительные анализы ВБП проводили на основании Независимой централизованной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОО), клиническую эффективность (КЭ), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения (ВУ) по конечной точке боли. Исследование достигло своей первичной конечной точки – продления ВБП по оценке исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных случаев ВБП; результаты пересекли предварительно определенную границу эффективности Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), продемонстрировав статистически значимое продление ВБП и клинически значимый эффект лечения. Более полные обновленные данные по эффективности приведены в таблице 3. После среднего периода наблюдения 45 месяцев был проведен окончательный анализ ОВ на основании данных 310 случаев (60 % рандомизированных пациенток). Наблюдалась разница в медиане ОВ на 6,9 месяца в группе палбоциклиб и фулвестрант по сравнению с группой плацебо и фулвестрант: этот результат не был статистически значимым в соответствии с предварительно определенным уровнем значимости 0,0235 (односторонним). В группе плацебо и фулвестрант 15,5 % рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK) в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты исследования PALOMA3 по ВБП по оценке исследователя и окончательные данные по ОВ приведены в таблице 3. Соответствующие кривые Каплана – Мейера представлены на рисунках 2 и 3 соответственно.

Таблица 3 Результаты по эффективности – исследование PALOMA3 (оценивание исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)

Обновленный анализ (окончание сбора данных 23 октября 2015 г.) | Фулвестрант и палбоциклиб (N = 347) | Фулвестрант и плацебо (N = 174) Выживаемость без прогрессирования заболевания Медиана [месяцы (95 % ДИ)] | 11,2 (9,5 ; 12,9) | 4,6 (3,5 ; 5,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение | 0,497 (0,398 ; 0,620), p <0,000001 Вторичные конечные точки ОО [% (95 % ДИ)] | 26,2 (21,7 ; 31,2) | 13,8 (9,0 ; 19,8) ОО (измеряемые проявления заболевания) [% (95 % ДИ)] | 33,7 (28,1 ; 39,7) | 17,4 (11,5 ; 24,8) КЭ [% (95 % ДИ)] | 68,0 (62,8 ; 72,9) | 39,7 (32,3 ; 47,3)

Окончательные данные по общей выживаемости (ОВ) (окончание сбора данных 13 апреля 2018 г.) Количество случаев (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) Медиана [месяцы (95 % ДИ)] | 34,9 (28,8 ; 40,0) | 28,0 (23,6 ; 34,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение † | 0,814 (0,644 ; 1,029) P = 0,0429 †

* КЭ = клиническая эффективность; ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов; ОО = объективный ответ. Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов по критериям RECIST 1.1. * Не имеет статистической значимости. † Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, со стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предшествующей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Рисунок 2 Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания по методу Каплана – Мейера (оценивание исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование PALOMA3 (окончание сбора данных 25 октября 2018 г.) ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоциклиб; ПЦБ = плацебо

Рисунок 3 Кривая общей выживаемости по методу Каплана – Мейера (выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование PALOMA3 (окончание сбора данных 13 апреля 2018 г.) ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоциклиб; ПЦБ = плацебо.

Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в группе применения фулвестранта и палбоциклиба наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и исходным характеристикам. Этот эффект был очевиден у женщин в пре-/перименопаузальном периоде (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28–0,75]) и постменопаузальном периоде (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40–0,66]), а также у пациенток с висцеральной локализацией метастазов (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38–0,65]) и невисцеральной локализацией метастазов (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33–0,71]). Польза также наблюдалась независимо от количества линий предшествующей терапии при метастатическом поражении: 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37–0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32–0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30–0,76]) или ≥3 линий (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28–1,22]).

Дополнительные показатели эффективности (ОО и время до первого ответа опухоли [ВПО]), оцененные в подгруппах пациентов с висцеральными заболеваниями и без таковых, приведены в таблице 4.

Таблица 4 Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральной и невисцеральной форме заболевания (выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)

| Висцеральное заболевание: Фулвестрант и палбоциклиб (N = 206) | Висцеральное заболевание: Фулвестрант и плацебо (N = 105) | Невисцеральное заболевание: Фулвестрант и палбоциклиб (N = 141) | Невисцеральное заболевание: Фулвестрант и плацебо (N = 69) ОО [% (95 % ДИ)] | 35,0 (28,5 ; 41,9) | 13,3 (7,5 ; 21,4) | 13,5 (8,3 ; 20,2) | 14,5 (7,2 ; 25,0) ВПО *, медиана [месяцы (диапазон)] | 3,8 (3,5 ; 16,7) | 5,4 (3,5 ; 16,7) | 3,7 (1,9 ; 13,7) | 3,6 (3,4 ; 3,7)

* Результаты по ответу на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов. N = количество пациентов; ДИ = доверительный интервал; ОО = объективный ответ; ВПО = время до первого ответа опухоли.

Симптомы, о которых сообщали пациентки, оценивали с помощью анкеты по качеству жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и ее модуля для рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациенток в группе применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациенток в группе применения фулвестранта с плацебо заполнили анкеты на исходном этапе и во время по меньшей мере одного визита после начала исследования. Время до ухудшения было предварительно определено как время между исходным уровнем и первым возникновением увеличения на ≥10 баллов от исходного уровня оценки симптома боли. По сравнению с применением фулвестранта с плацебо добавление палбоциклиба к фулвестранту привело к улучшению симптомов за счет значительного отсрочивания ухудшения боли (медиана – 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца; ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49–0,85]; р<0,001).

Влияние на эндометрий в постменопаузальном периоде

Доклинические данные не свидетельствуют о наличии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых женщин-добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, продемонстрировало, что по сравнению с предварительным введением плацебо предварительное введение фулвестранта в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальном периоде по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что свидетельствовало об отсутствии агонистического влияния. Нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий у исследуемых пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологии эндометрия отсутствуют. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия по данным ультразвукового исследования.

Влияние на кости

Данные долгосрочных наблюдений по влиянию фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Дети

Лекарственное средство Фулвестрант ЕВЕР Фарма не показано для применения детям. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста при лечении рака молочной железы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям). В открытом исследовании фазы 2 оценивали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Каниона – Штернберга (MAS). Пациентки получали ежемесячно внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения лекарственного средства при MAS и выявлено снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпа созревания костного возраста. Минимальная концентрация в равновесном состоянии фулвестранта у детей в этом исследовании согласовывалась с концентрацией препарата у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых проблем, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникло в ходе этого небольшого исследования, однако пятилетних данных еще нет.

Всасывание

После введения фулвестранта в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается примерно через 5 дней. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровень экспозиции равновесного состояния или близкий к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение (коэффициент вариации (КВ)): AUC 475 (33,4 %) нг•сутки /мл, C max 25,1 (35,3 %) нг /мл, C min 16,3 (25,9 %) нг /мл соответственно). В равновесном состоянии концентрация фулвестранта в плазме крови сохраняется в пределах относительно узкого диапазона с приблизительно 3-кратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.

Распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss ), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия по конкурентному связыванию с белками не проводилось. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает сочетание ряда возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях либо менее активны, либо демонстрируют схожую с фулвестрантом активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных ферментов человека показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом P450, участвующим в окислении фулвестранта, однако считается, что in vivo преобладают не связанные с P450 пути. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценен как 50 дней.

Отдельные категории пациентов

При популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (в диапазоне от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек от легкой до умеренной степени не влияло на фармакокинетику фулвестранта каким-либо клинически значимым образом.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику фулвестранта оценивали в клиническом исследовании с использованием однократной дозы, проведенном с участием женщин с легким и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд–Пью). Применяли высокую дозу препарата для внутримышечных инъекций менее продолжительного действия. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Лица с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд–Пью) не оценивались.

Дети

Фармакокинетику фулвестранта оценивали в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна – Штернберга (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентки были в возрасте от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C min , ss ) и AUC ss составляли 4,2 (0,9) нг /мл и 3680 (1020) нг•ч /мл соответственно. Несмотря на то что собранные данные были ограниченными, минимальные концентрации в равновесном состоянии фулвестранта у детей, вероятно, соответствуют таковым у взрослых.

Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма показан: как монотерапия для лечения эстроген-рецептор-позитивного местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде: - которые ранее не получали эндокринной терапии или - в случае рецидива заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии либо прогрессирования заболевания во время антиэстрогенной терапии; в комбинации с палбоциклибом для лечения HR-позитивного HER2-негативного местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, которые ранее получали эндокринную терапию (см. раздел « Фармакодинамика »). Для женщин в пре- или перименопаузальном периоде комбинированное лечение с палбоциклибом следует сочетать с ЛГРГ.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение during беременности или кормления грудью»). Тяжёлое нарушение функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Клинические исследования взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показали, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Клинические исследования взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Таким образом, коррекция дозы не требуется для пациенток, одновременно получающих фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3A4.

Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять пациенткам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Учитывая внутримышечный путь введения, лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять при лечении пациенток с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или пациенток, которые принимают антикоагулянты. Тромбоэмболические реакции часто наблюдаются у женщин, больных распространенным раком молочной железы, и были зарегистрированы в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении лекарственного препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма пациенткам, которые относятся к группе риска. При введении фулвестранта сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Учитывая близость расположенного ниже седалищного нерва, следует соблюдать осторожность при введении лекарственного препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит 500 мг спирта (этанола) на один шприц (10 об.%), что эквивалентно менее чем 10 мл пива или 4 мл вина. Небольшое количество спирта в этом лекарственном препарате не будет оказывать заметного влияния. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожными при применении лекарственного препарата пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией. Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит спирта бензилового 500 мг в одном шприце, что эквивалентно 100 мг/мл. Спирт бензиловый может вызывать аллергические реакции. Большие объемы следует применять с осторожностью и только при необходимости, особенно женщинам с нарушением функции печени или почек, учитывая риск накопления и развития токсичности (метаболического ацидоза). Данный лекарственный препарат содержит бензилбензоата 750 мг в одном шприце, что эквивалентно 150 мг/мл. Данный лекарственный препарат содержит масло касторовое, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Данные долгосрочных наблюдений относительно влияния фулвестранта на кости отсутствуют. Учитывая механизм действия фулвестранта, существует потенциальный риск развития остеопороза. Эффективность и безопасность применения фулвестранта (как монотерапии, так и в комбинации с палбоциклибом) пациенткам с угрожающими жизни висцеральными заболеваниями не исследовали. В случае комбинированной терапии лекарственными препаратами Фулвестрант ЭВЕР Фарма и палбоциклиб следует также ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного препарата палбоциклиб. Влияние на определение уровня эстрадиола с помощью антител Вследствие структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты определений уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и вызывать получение ложно повышенного уровня эстрадиола. Дети Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять детям, поскольку его безопасность и эффективность не установлены для этой группы пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит спирт бензиловый. Риск развития токсичности повышается у детей раннего возраста вследствие накопления.

Женщины детородного возраста Пациенткам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма и в течение 2 лет после последнего введения.

Беременность Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было продемонстрировано, что фулвестрант проходит через плаценту после однократного внутримышечного введения препарата крысам и кроликам. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая повышение частоты аномалий развития и гибели плода. Если пациентка забеременела во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма, ей следует сообщить о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Грудное вскармливание Во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант экскретируется в грудное молоко лактирующих крыс. Информация об экскреции фулвестранта в грудное молоко человека отсутствует. Учитывая возможность возникновения у младенцев, которых кормят грудью, серьезных побочных реакций, вызванных фулвестрантом, применение этого лекарственного средства в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность Влияние фулвестранта на фертильность человека не изучали.

Лекарственный препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом очень часто сообщалось о случаях астении, пациенткам, у которых наблюдается такая побочная реакция, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Дозирование

Взрослые женщины (включая пациенток пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалами в один месяц, через 2 недель после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг. В случае применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма в комбинации с палбоциклибом также следует ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного средства палбоциклиб. Женщинам в пре-/перименопаузальном периоде перед началом и в течение всего периода комбинированного применения лекарственных средств Фулвестрант ЭВЕР Фарма и палбоциклиб следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Отдельные категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациенток с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), поэтому таким пациенткам препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Для пациенток с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Однако таким пациенткам лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует применять с осторожностью ввиду возможного роста экспозиции фулвестранта. Данные о пациентках с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует вводить в виде двух последовательных медленных (1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Ввиду близости расположенного ниже седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Ввиду близости расположенного ниже седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).

не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (подкожную иглу BD SafetyGlide TM с колпачком) перед использованием. На протяжении всего времени использования и утилизации руки должны находиться позади иглы. Для одного или для каждого из двух шприцев: · Осторожно извлечь иглу и шприц из упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. · Открыть внешнюю упаковку безопасной иглы (BD SafetyGlide). · Перед применением растворы для парентерального введения следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. · Снять защитный колпачок с наконечника цилиндра шприца. Для сохранения стерильности не касаться наконечника шприца. · Присоединить безопасную иглу к наконечнику по типу Люер-Лок. · Прокрутить, чтобы зафиксировать иглу на наконечнике Люер. Прокрутить до плотного прилегания. · Потянуть защитный колпачок с иглы в прямом направлении, чтобы избежать повреждения кончика иглы. · Снять с иглы колпачок. · Удерживая шприц иглой вверх, слегка нажимать на поршень до тех пор, пока лекарственное средство не достигнет верхней части шприца. В цилиндре не должно быть воздуха. · Вводить медленно внутримышечно (1–2 минуты/инъекцию) в ягодицу (ягодичную область). Для удобства пользователя срез иглы направлен на плечо рычага. · Сразу после выполнения инъекции нажать одним пальцем на плечо рычага, чтобы активировать защитный механизм. ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иглу направленной в сторону от себя и окружающих. Прислушаться к щелчку и визуально убедиться, что кончик иглы полностью накрыт. Утилизация Предварительно наполненные шприцы предназначены только для одноразового использования. Этот лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения фулвестранта детям от рождения до 18 лет не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах « Фармакодинамика » и «Фармакокинетика», однако рекомендаций по дозированию предоставить нельзя.

Получены отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестрантом у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Исследования на животных показали, что при применении высоких доз фулвестранта не наблюдалось никаких эффектов, кроме тех, которые прямо или косвенно связаны с антиэстрогенной активностью.

Монотерапия

Информация в этом разделе основана на данных обо всех побочных реакциях, полученных в клинических исследованиях, постмаркетинговых исследованиях или из спонтанных сообщений. В объединённом массиве данных по применению фулвестранта в качестве монотерапии наиболее часто регистрировались побочные реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ). Категории частоты побочных реакций, приведённые в таблице 5, были рассчитаны на основании данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, в которых сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг (CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)), либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в исследовании FALCON отличается, представлена наибольшая частота. Частота в таблице 5 была определена на основании данных обо всех зарегистрированных побочных реакциях независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённом массиве данных (включая вышеуказанные исследования и исследование FALCON) составила 6,5 месяца.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже побочные реакции классифицированы по частоте и классу системы органов (КСО). Группы частоты определены по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Таблица 5 Побочные реакции на лекарственное средство у пациенток, получавших фулвестрант в качестве монотерапии

Побочные реакции по классу системы органов и частоте

Класс системы органов | Частота | Побочные реакции Инфекции и инвазии | Часто | Инфекции мочевыводящих путей Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Снижение количества тромбоцитов e Нарушения со стороны иммунной системы | Очень часто | Реакции гиперчувствительности e | Нечасто | Анафилактические реакции Нарушения метаболизма и питания | Часто | Анорексия а Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Приливы e | Часто | Венозная тромбоэмболия a Нарушения со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота | Часто | Рвота, диарея Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто | Повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) a | Часто | Повышение уровня билирубина a | Нечасто | Печёночная недостаточность c,f, гепатит f, повышение уровня ГГТ f Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Сыпь e Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани | Очень часто | Боль в суставах и мышечно-скелетная боль d | Часто | Боль в спине a Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы | Часто | Вагинальное кровотечение e | Нечасто | Вагинальный кандидоз f, лейкорея f Системные нарушения и нарушения в месте введения | Очень часто | Астения a, реакции в месте инъекции b | Часто | Периферическая нейропатия e, ишиас e | Нечасто | Геморрагии в месте инъекции f, гематома в месте инъекции f, невралгия c,f

a Включены побочные реакции на лекарственное средство, связь которых с применением фулвестранта невозможно точно оценить из-за основного заболевания. b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции», «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия». c Явление не наблюдалось в крупных клинических исследованиях. Частота была рассчитана с использованием верхней границы 95 % ДИ для точечной оценки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 – это количество пациенток в крупных клинических исследованиях), что соответствует категории частоты «нечасто». d Включает артралгию и реже – мышечно-скелетную боль, миалгию и боль в конечностях. e Категория частоты отличается между объединённым массивом данных по безопасности и исследованием FALCON. f Побочные реакции на лекарственное средство не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций

Приведённое ниже описание основано на анализе безопасности в группе из 228 пациенток, получивших не менее 1 дозы фулвестранта, и в группе из 232 пациенток, получивших не менее 1 дозы анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и мышечно-скелетная боль

По данным исследования FALCON количество пациенток, сообщивших о побочной реакции в виде боли в суставах и мышечно-скелетной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) в группе фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток в группе фулвестранта 40 % (26/65) пациенток сообщили о боли в суставах и мышечно-скелетной боли в течение первого месяца лечения, 66 % (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о явлениях степени ≥3 по шкале CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы препарата, временного прекращения приёма или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-позитивным HER2-негативным распространённым или метастатическим раком молочной железы, участвовавших в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочными реакциями любой степени, наиболее часто (≥20 %) зарегистрированными у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее частыми (≥2 %) побочными реакциями ≥3 степени были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомляемость. В таблице 6 приведены побочные реакции, зарегистрированные в ходе исследования PALOMA3. Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта с палбоциклибом и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта и плацебо. Средняя продолжительность применения палбоциклиба в группе фулвестранта с палбоциклибом составила 10,8 месяца.

Таблица 6 Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N = 517)

Класс системы органов | Частота | Термин предпочтительного использования a | Фулвестрант + Палбоциклиб (N = 345) всех степеней n (%) | ≥ 3 степени n (%) | Фулвестрант + плацебо (N = 172) всех степеней n (%) | ≥ 3 степени n (%) Инфекции и инвазии | Очень часто | Инфекции b | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения c | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 | | Лейкопения d | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) | | Анемия e | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) | | Тромбоцитопения f | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 | Нечасто | Фебрильная нейтропения | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Сниженный аппетит | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Дисгевзия | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 Нарушения со стороны органов зрения | Часто | Повышенное слезотечение | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 | | Затуманивание зрения | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 | | Сухость глаз | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Носовое кровотечение | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 Нарушения со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) | | Стоматит g | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 | | Диарея | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) | | Рвота | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Алопеция | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA | | Сыпь h | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 | Часто | Сухость кожи | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 Системные нарушения и нарушения в месте введения | Очень часто | Утомляемость | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) | | Лихорадка | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 | Часто | Астения | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) Результаты исследований | Очень часто | Повышение уровня АСТ | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) | Часто | Повышение уровня АЛТ | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6)

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов; NA = не применимо a Термины предпочтительного использования (ПТ) приведены в соответствии с MedDRA 17.1. b Инфекции включают все ПТ, которые являются частью класса систем органов «Инфекции и инвазии». c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов. d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, уменьшение количества лейкоцитов. e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита. f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, уменьшение количества тромбоцитов. g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в ротовой полости, воспаление слизистой оболочки, боль в ротовой полости, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит. h Сыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения

Среди пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, нейтропения любой степени зарегистрирована у 290 (84,1 %) пациенток, причём нейтропения 3-й степени зарегистрирована у 200 (58,0 %) пациенток, а нейтропения 4-й степени – у 40 (11,6 %) пациенток. В группе применения фулвестранта и плацебо (n=172) нейтропения любой степени была зарегистрирована у 6 (3,5 %) пациенток. Сообщений о нейтропении 3-й и 4-й степени в группе применения фулвестранта и плацебо не поступало. У пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составила 15 дней (в диапазоне от 13 до 512 дней), а медиана продолжительности нейтропении ≥3 степени – 16 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3 (0,9 %) пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения. Несовместимость. Поскольку исследования совместимости отсутствуют, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

По 5 мл в предварительно заполненном шприце; по 1 или 2 предварительно заполненных шприца с 1 или 2 безопасными иглами в картонной коробке или упаковка в блистер: по 5 мл в предварительно заполненном шприце; по 2 предварительно заполненных шприца с 2 безопасными иглами в картонной коробке; по 3 картонных коробки, упакованные в прозрачную пленку.

По рецепту

ЕВЕР Фарма Йена ГмбХ

Отто-Шотт-Штрассе 15, Юг, Йена, Тюрингия, 07745, Германия. Заявитель. ЭВЕР Валинджект ГмбХ. Местонахождение заявителя. Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Ауттерзее, Австрия.