Фулведжект 250 мг/5 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФУЛВЕДЖЕКТ

действующее вещество: фулвестрант; 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг; вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, вязкий, маслянистый раствор от бесцветного до желтого цвета.

Антагонисты гормонов и родственные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с негативной регуляцией уровня белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР в опухоли с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе. Клиническая безопасность и эффективность применения препарата на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия. Клиническое исследование фазы III CONFIRM было проведено с участием 736 женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследование были включены 423 пациентки, у которых болезнь прогрессировала или отмечался рецидив на фоне антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых болезнь прогрессировала или рецидивировала на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения фулвестранта в дозе 500 мг (n = 362) с фулвестрантом в дозе 250 мг (n = 374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности по данным исследования CONFIRM обобщены ниже в таблице 1. Таблица 1 Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

• подгруппа АЭ (n = 423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013
• подгруппа АИ (n = 313) a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195
• подгруппа АЭ (n = 423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038 c
• подгруппа АИ (n = 313) a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241 c

• подгруппа АЭ (n = 296) | 18,1 | 19,1 | –1,0 | 8,2, –9,3
• подгруппа АИ (n = 205) a | 7,3 | 8,3 | –1,0 | –5,5, 9,8
• подгруппа АЭ (n = 423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | –2,2, 16,6
• подгруппа АИ (n = 313) a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | –6,1, 15,2

а Фулвестрант показан пациенткам, у которых болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными. b Значения ОВ представлены для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке данных. с Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами ОВ при 50 % обработке и обновленными анализами выживаемости при обработке 75 % данных. d ЧОО была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (то есть они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг). e Пациенты с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥ 24 недель. ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания. ЧОО – частота объективного ответа. ОО – объективный ответ. ЧКЭ – частота клинической эффективности. КЭ – клиническая эффективность. ОВ – общая выживаемость. К-М-медиана – медиана по методу Каплана–Мейера. ДИ – доверительный интервал. АИ – ингибитор ароматазы. АЭ – антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапии. Всего 462 пациенток были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространенный рак или метастатический), предварительно проведенной химиотерапии в случае распространенного заболевания и клиническим проявлениям заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была ВБП, по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Критерии оценки ответа при солидных опухолях). Ключевыми вторичными точками эффективности были ОВ и ЧОО. Медиана возраста пациенток, включенных в это исследование, составляла 63 лет (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на начало исследования. 55 % пациенток имели метастазы во внутренние органы на начало исследования. Всего 17,1 % пациенток получали химиотерапию ранее в связи с распространенным заболеванием, 84,2 % пациенток имели измеримые проявления заболевания. Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определенных подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ = 0,419 – 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг, ОР составило 0,993 (95 % ДИ = 0,740 – 1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол.

Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на графике 1.

Таблица 2 Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценивание исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»)

| Фулвестрант 500 мг (n = 230) | Анастрозол 1мг (n = 232) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) | 143 (62,2 %) | 166 (71,6 %) ВБП: отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение | ОР = 0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486 Медиана ВБП в среднем [месяц (95 % ДИ)] | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) Количество случаев ОВ* | 67 (29,1 %) | 75 (32,3 %) Общая выживаемость: отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение | ОР = 0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277 ЧОО** | 89 (46,1 %) | 88 (44,9 %) ЧОО: отношение шансов (ОШ) (95 % ДИ) и р-значение | ОШ = 1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290 Медиана продолжительности ответа (месяцев) | 20,0 | 13,2 ЧКЭ (частота клинической эффективности) | 180 (78,3 %) | 172 (74,1 %) ЧКЭ: отношение шансов (95 % ДИ) и p-значение | ОШ = 1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045

* 31 % обработка – не финальный анализ ОВ. ** Для пациенток с измеримыми проявлениями болезни.

График 1 Кривая ВБП по методу Каплана–Мейера (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») – исследование FALCON Вероятность ВБП Время от рандомизации (месяцы) Лечение: фулвестрант 500 мг (n = 230) … анастрозол 1 мг (n = 232) Количество пациентов с рисками Фул 500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Анас 1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0

Были проведены два клинических исследования фазы 3 в целом с участием 851 женщин в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. Семьдесят семь процентов (77 %) популяции исследования страдали раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным приемом 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере так же эффективен, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы по какой-либо из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания.

Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков при применении фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа при применении фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % при применении анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27,4 месяца у пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца у пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков при применении фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола в отношении времени до смерти составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом. Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование фазы 3 в параллельных группах для изучения применения фулвестранта в дозе 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением фулвестранта в дозе 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-положительным (гормон-рецептор-положительным), HER2-отрицательным (отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2) местнораспространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведенной эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах. Всего 521 женщин в период пре-/перименопаузы и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, либо в течение 1 месяца или после завершения предыдущей эндокринной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/перименопаузы или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре-/перименопаузы получали агонист лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (ЛГРГ) гозерелин. Пациенты с распространенным/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени) не могли быть включены в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестная смена лечения в группах не разрешалась. Пациентки были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическим характеристикам в группы фулвестрант + палбоциклиб и группу фулвестрант + плацебо. Медиана возраста включенных в исследование пациенток составляла 57 лет (диапазон 29, 88). В каждой группе лечения большинство участниц исследования относились к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20 % пациенток были в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациенток (62 %) имели функциональный статус 0 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная кооперативная онкологическая группа), у 60 % пациенток были метастазы во внутренние органы и 60 % пациенток получили более 1 предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли. Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенной границы эффективности Хейбиттла–Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации фулвестрант + палбоциклиб и комбинации фулвестрант + плацебо составила 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3. После среднего периода дальнейшего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведен заключительный анализ ОВ на основании 310 нежелательных явлений (60 % от рандомизированных пациентов). Выявлена разница в средней ОВ продолжительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверным на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5 % из рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОВ, оцененные исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Таблица 3 Результаты по эффективности исследования PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»)

Обновленный анализ (дата окончания сбора данных – 23 октября 2015 г.) | Фулвестрант + палбоциклиб (N = 347) | Фулвестрант + плацебо (N = 174) Выживаемость без прогрессирования Медиана [месяцев (95 % ДИ)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 Вторичные конечные точки эффективности* | | ОО [% (95 % ДИ)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) ОО (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95 % ДИ)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) ЧКЭ [% (95 % ДИ)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) Заключительная общая выживаемость (ОВ) (дата завершения сбора данных – 13 апреля 2018 г.) | | Количество случаев (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) Медиана [месяцев (95 % ДИ)] | 34,9 (28,8 – 40,0) | 28,0 (23,6 – 34,6) Отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение † | 0,814 (0,644 – 1,029) p = 0,0429

† Односторонние р-значения, стратифицированные согласно лог-ранговому критерию по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации. * Статистически недостоверно. ЧКЭ – частота клинической эффективности. ДИ – доверительный интервал. N – количество пациентов. ОО – объективный ответ. Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения фулвестрант + палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определенных по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28 – 0,75]) и женщин в постменопаузе (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40 – 0,66]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38 – 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33 – 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов, при 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28 – 1,22]).

Дополнительные показатели эффективности (ОО и ЧПО [время до первого ответа опухоли]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4 Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»)

| Висцеральное заболевание | | Невисцеральное заболевание | | Фулвестрант + палбоциклиб (N = 206) | Фулвестрант + плацебо (N = 105) | Фулвестрант + палбоциклиб (N = 141) | Фулвестрант + плацебо (N = 69) ОО [% (95 % ДИ)] | 35,0 (28,5; 41,9) | 13,3 (7,5; 21,4) | 13,5 (8,3; 20,2) | 14,5 (7,2; 25,0) ЧПО*, медиана [месяцев (диапазон)] | 3,8 (3,5; 16,7) | 5,4 (3,5; 16,7) | 3,7 (1,9; 13,7) | 3,6 (3,4; 3,7)

* Результаты на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов. N – количество пациентов. ДИ – доверительный интервал. ОО – объективный ответ. ЧПО – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочных желез (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациентов из группы применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения фулвестранта с плацебо ответили на анкету в начале исследования и как минимум во время 1-го визита после начала. Время до ухудшения было заранее установлено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения с фулвестрантом привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49 – 0,85]; p < 0,001).

Влияние на эндометрий в постменопаузальном периоде

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предварительным лечением плацебо, предварительное лечение фулвестрантом в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальном периоде по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. До настоящего времени нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных о морфологической структуре эндометрия. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового исследования.

Влияние на кости

Данные о долгосрочном влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям уровней сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Фулвестрант не показан для лечения детей. Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не подавать результаты исследований применения фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Дети»). В открытом исследовании фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна (СОМ). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения препарата при СОМ. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Стабильные равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей в этом исследовании соответствовали концентрации препарата у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, в ходе проведения этого небольшого исследования не возникло, однако пятилетние данные еще не доступны.

Всасывание После введения в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается примерно через 5 дней. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг·день/мл, C max 25,1 [35,3 %] нг/мл, C min 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации фулвестранта в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе. Распределение Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss ), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводились. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена. Биотрансформация Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях либо менее активны, либо демонстрируют активность, подобную фулвестранту. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта, однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450. Выведение Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2 ) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценивается как 50 дней. Особые группы пациентов При популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований фазы 3 не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта с учетом возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности. Нарушение функции почек. Степень влияния легкого или умеренного нарушения функции почек на фармакокинетику фулвестранта не достигает клинически значимого уровня. Нарушение функции печени. Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с использованием однократной дозы препарата, проведенном с участием женщин с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по Чайлду – Пью). В течение непродолжительного времени применяли высокую дозу препарата для внутримышечных инъекций. По сравнению со здоровыми добровольцами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение AUC до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Женщины с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду – Пью) не оценивались. Педиатрическая популяция. Фулвестрант не показан для лечения детей. Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не подавать результаты исследований применения фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Дети»). Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациенты в возрасте от 1 до 8 лет получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Среднее геометрическое (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C min , ss) и AUCss составили 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг·ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых. Доклинические данные по безопасности Фулвестрант обладает низкой острой токсичностью. В исследованиях на животных хорошо переносились многократные дозы фулвестранта. Местные реакции, в том числе миозит и гранулемы в месте инъекции, были связаны скорее с средством для введения или вспомогательными веществами препарата, однако тяжесть миозита у кроликов увеличивалась при введении фулвестранта по сравнению с введением физиологического раствора в контрольной группе. В исследованиях токсичности при многократном внутримышечном введении доз фулвестранта крысам и собакам антиэстрогенная активность фулвестранта вызывала большинство наблюдавшихся эффектов, особенно в репродуктивной системе самок, а также в других органах, чувствительных к гормонам, у обоих полов. У некоторых собак после длительного (12 месяцев) применения препарата наблюдался артериит с поражением различных тканей. В исследованиях на собаках после перорального и внутривенного введения наблюдалось воздействие на сердечно-сосудистую систему (незначительное повышение сегмента S–T на ЭКГ после перорального применения и остановка синусового узла у одной собаки после внутривенного введения). Эти явления возникали при концентрациях, превышавших таковые у пациентов (C max >15 раза), поэтому эти данные, вероятно, будут иметь ограниченное значение для безопасности человека при применении в клинических дозах. Фулвестрант не продемонстрировал генотоксического потенциала. Влияние фулвестранта на репродуктивную функцию и развитие эмбрионов/плодов соответствовало его антиэстрогенной активности при применении в дозах, подобных клиническим. У крыс наблюдалось обратимое снижение фертильности у самок и эмбрионального выживания, дистоция и повышенная частота аномалий развития плода, в том числе сгибание костей предплюсны. Самкам кроликов, которым вводили фулвестрант, не удалось сохранить беременность. Наблюдалось увеличение веса плаценты и постимплантационная потеря плода. Повышалась частота вариаций плода у кроликов (заднее смещение тазового пояса и 27-го пресакрального позвонка назад). Двухлетнее исследование онкогенности на крысах (при внутримышечном введении фулвестранта) показало повышение частоты развития доброкачественных гранулезоклеточных опухолей яичников у самок крыс при применении в высокой дозе 10 мг/крыса/15 дней и повышение частоты развития опухолей яичек из клеток Лейдига у самцов. В двухлетнем исследовании онкогенности на мышах (при ежедневном пероральном введении) наблюдалось повышение частоты половой канатиково-стромальной опухоли яичника (как доброкачественной, так и злокачественной) в дозах 150 и 500 мг/кг/сутки. На уровне отсутствия эффекта системная экспозиция (AUC) у крыс превышала ожидаемый уровень воздействия на человека примерно в 1,5 раза у самок и в 0,8 раза у самцов, а у мышей этот показатель был примерно в 0,8 раза больше как у самцов, так и у самок. Возникновение таких опухолей связано с фармакологическими изменениями в эндокринной системе, в частности с уровнями гонадотропина, вызванными антиэстрогенами у подопытных животных. Поэтому эти выводы не могут считаться релевантными в отношении применения фулвестранта для женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком молочной железы. Оценка экологического риска Исследования риска для окружающей среды показали, что фулвестрант может негативно влиять на водную среду. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Фульведжект показан: • как монотерапия для лечения местнораспространённого или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами у женщин в постменопаузе: - которые ранее не получали эндокринную терапию; - в случае рецидива заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования заболевания во время антиэстрогенной терапии; • в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, которые получали предшествующую эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Клинические исследования взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показали, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Клинические исследования взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта. Таким образом, для пациентов, которым одновременно назначены фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, коррекция дозы не требуется.

Фулвестрант следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Фулвестрант следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Учитывая внутримышечный путь введения, фулвестрант следует с осторожностью применять при лечении пациентов, страдающих геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или принимающих антикоагулянты. Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин с распространенным раком молочной железы и были зарегистрированы в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении фулвестранта пациенткам, относящимся к группе риска. При введении лекарственного средства Фулведжект сообщали о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Ввиду близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Данных долгосрочных исследований влияния фулвестранта на кости не существует. Ввиду механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фулведжект (как в монотерапии, так и в комбинации с палбоциклибом) у пациентов с тяжелыми заболеваниями внутренних органов не изучались. Лекарственное средство содержит масло касторовое, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции. В случае применения фулвестранта в комбинации с палбоциклибом также см. инструкцию по медицинскому применению палбоциклиба. Влияние на исследования эстрадиола с помощью антител Ввиду структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и приводить к получению ложно повышенных уровней эстрадиола. Этанол Фулведжект содержит 12,4 % мас./об. этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, то есть до 1000 мг на дозу, что эквивалентно 25 мл пива или 10 мл вина. Это может навредить тем, кто страдает алкоголизмом. Также содержание этанола необходимо учитывать при назначении лекарственного средства пациентам из групп высокого риска, в частности пациентам с поражением печени и эпилепсией. Бензиловый спирт Фулведжект содержит бензиловый спирт в качестве вспомогательного вещества, который может вызывать аллергические реакции. Педиатрическая популяция Фулвестрант не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины репродуктивного возраста Пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения фулвестрантом и в течение 2 лет после применения последней дозы. Беременность Фулвестрант противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата крысам и кроликам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая рост частоты аномалий и гибели плода. Если пациентка забеременела в период лечения фулвестрантом, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности. Грудное вскармливание Во время лечения фулвестрантом грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант экскретируется в молоко у лактирующих крыс. До сих пор неизвестно, выделяется ли фулвестрант в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, серьёзных нежелательных реакций, вызванных фулвестрантом, грудное вскармливание противопоказано в период применения этого лекарственного средства (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Влияние фулвестранта на фертильность у человека не изучено.

Фулвестрант не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом сообщали о очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работы с механизмами развилась эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Дозирование

Взрослые женщины (включая пациенток пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом один месяц, через 2 недель после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг. В случае применения фулвестранта в комбинации с палбоциклибом также см. инструкцию по медицинскому применению палбоциклиба. Женщинам в пре-/перименопаузальный период перед началом и во время комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Отдельные категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациенток с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому таким пациенткам препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Для пациенток с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако таким пациенткам фулвестрант следует применять с осторожностью ввиду возможного роста AUC фулвестранта. Данные о пациентках с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Фулведжект следует вводить в виде двух последовательных медленных (1 – 2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Ввиду близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Ввиду близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).

не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу перед использованием. На протяжении всего времени использования и удаления руки должны находиться позади иглы. Для каждого из двух шприцев: · Извлечь стеклянный цилиндр шприца из картриджа и проверить, не поврежден ли он. · Открыть внешнюю упаковку безопасной иглы. · Растворы для парентерального введения перед применением следует проверить визуально на наличие твердых частиц и изменения цвета. · Держать шприц ребристой частью вверх (С). Другой рукой взять колпачок (А) и прокручивать до тех пор, пока колпачок не отсоединится и его можно будет снять (см. рис. 1). Рис. 1 · Снять колпачок (А) в прямом направлении вверх. Для сохранения стерильности не прикасаться к наконечнику шприца (В) (см. рис. 2). Рис. 2 · Присоединить безопасную иглу к насадке Люера и прокрутить до плотного прилегания (см. рис. 3). · Проверить, чтобы игла была закреплена на наконечнике шприца Люера перед перемещением из вертикальной плоскости. · Извлечь защитный колпачок с иглы прямо, чтобы избежать повреждения кончика иглы. · Приблизить наполненный шприц к точке введения. · Снять с иглы колпачок. · Удалить из шприца избыток воздуха. Рис. 3 · Вводить медленно внутримышечно (1–2 минуты/инъекцию) в ягодицу (ягодичную область). Утилизация Предварительно заполненные шприцы предназначены только для однократного использования. Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Любые неиспользованные изделия медицинского назначения или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения фулвестранта для детей (от рождения до 18 лет) не установлены. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестранта у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не выявляли других эффектов, кроме тех, что прямым или непрямым образом связаны с антиэстрогенным действием.

Резюме профиля безопасности Монотерапия В этом разделе приведена информация о всех нежелательных реакциях, сообщения о которых получены из клинических исследований, пострегистрационных исследований или спонтанных сообщений. Нежелательными реакциями, о которых сообщали чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза)]. Приведенные далее категории частоты нежелательных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивались фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота нежелательных реакций в объединенном анализе безопасности и в FALCON отличалась, то брали наивысшую частоту. Частота в таблице 5 была определена на основании данных обо всех зафиксированных нежелательных реакциях независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Медиана длительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединенной выборке данных (в том числе в вышеуказанных исследованиях и исследовании FALCON) составила 6,5 месяца.

Перечень нежелательных реакций Нижеперечисленные нежелательные реакции классифицированы по частоте и классам систем органов. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). В пределах группы по частоте нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5 Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов при монотерапии фулвестрантом. Нежелательные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов Инфекции и инвазии Часто: Инфекции мочевыводящих путей Со стороны крови и лимфатической системы Часто: Снижение количества тромбоцитов e Со стороны иммунной системы Очень часто: Реакции гиперчувствительности e Нечасто: Анафилактические реакции Со стороны метаболизма и питания Часто: Анорексия а Со стороны нервной системы Часто: Головная боль Со стороны сосудов Очень часто: Приливы e Часто: Венозная тромбоэмболия a Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: Тошнота Часто: Рвота, диарея Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: Повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) а Часто: Повышение уровней билирубина a Нечасто: Печеночная недостаточность с, f, гепатит f, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) f Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: Высыпания e Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто: Боль в суставах и скелетных мышцах d Часто: Боль в спине а Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: Вагинальное кровотечение e Нечасто: Вагинальный кандидоз f, лейкорея f Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Очень часто: Астения, а реакции в месте инъекции b Часто: Периферическая нейропатия e, ишиас e Нечасто: Геморрагии в месте инъекции f, гематомы в месте инъекции f, невралгия c,f, a

а Включены нежелательные реакции на препарат, связь которых с фулвестрантом не может быть установлена из-за основного заболевания. b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия». c Реакция не наблюдалась в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана с использованием верхней границы 95 % ДИ для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 – это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто». d Включает артралгию и реже – миалгию, мышечно-скелетную боль, миалгию и боль в конечностях. e Существуют некоторые различия между частотой нежелательных реакций в соответствующих категориях по органам и системам органов в исследовании по безопасности и исследовании FALCON. f Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных нежелательных реакций Приведенное описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших не менее 1 дозы фулвестранта, и группы из 232 пациенток, получивших не менее 1 дозы анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль. По данным исследования FALCON, количество пациенток, сообщивших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при приеме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40 % (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66 % (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни у одной из пациенток не было сообщений о случаях степени ≥3 по CTCAE (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений) или о случаях, требовавших снижения дозы препарата, временного прекращения приема или отмены лечения препаратом в связи с этими нежелательными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее распространенными (≥ 20 %) нежелательными реакциями любой степени, о которых сообщалось у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее распространенными (≥ 2 %) нежелательными реакциями степени ≥3 были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомляемость.

В таблице 6 приведены данные о нежелательных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3. Медиана лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта + палбоциклиба и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестранта + палбоциклиба составила 10,8 месяца.

Таблица 6 Нежелательные реакции по данным исследования PALOMA3 (N = 517) Класс систем органов / Частота / Предпочтительный термин а / Фулвестрант + палбоциклиб (N = 345) Все степени n (%) / Степень ≥ 172 n (%) / Фулвестрант + плацебо (N = 3) Все степени n (%) / Степень ≥ 3 n (%) Инфекционные и паразитарные заболевания, очень часто: Инфекции b – 188 (54,5) / 19 (5,5) / 60 (34,9) / 6 (3,5) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы, очень часто: Нейтропения c – 290 (84,1) / 240 (69,6) / 6 (3,5) / 0 Лейкопения d – 207 (6,0) / 132 (38,3) / 9 (5,2) / 1 (0,6) Анемия e – 109 (31,6) / 15 (4,3) / 24 (14,0) / 4 (2,3) Тромбоцитопения f – 88 (25,5) / 10 (2,9) / 0 / 0 нечасто: Фебрильная нейтропения – 3 (0,9) / 3 (0,9) / 0 / 0 Нарушения со стороны обмена веществ и питания, очень часто: Снижение аппетита – 60 (17,4) / 4 (1,2) / 18 (10,5) / 1 (0,6) Нарушения со стороны нервной системы, часто: Дисгевзия – 27 (7,8) / 0 / 6 (3,5) / 0 Нарушения со стороны органов зрения, часто: Повышенное слезотечение – 25 (7,2) / 0 / 2 (1,2) / 0 Нечеткость зрения – 24 (7,0) / 0 / 3 (1,7) / 0 Сухость глаз – 15 (4,3) / 0 / 3 (1,7) / 0 Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения, часто: Носовое кровотечение – 25 (7,2) / 0 / 4 (2,3) / 0 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, очень часто: Тошнота – 124 (35,9) / 2 (0,6) / 53 (30,8) / 1 (0,6) Стоматит g – 104 (30,1) / 3 (0,9) / 24 (14,0) / 0 Диарея – 94 (27,2) / 0 / 35 (20,3) / 2 (1,2) Рвота – 75 (21,7) / 2 (0,6) / 28 (16,3) / 1 (0,6) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки, очень часто: Алопеция – 67 (19,4) / Не применяется / 11 (6,4) / Не применяется Высыпание h – 63 (18,3) / 3 (0,9) / 10 (5,8) / 0 часто: Сухость кожи – 28 (8,1) / 0 / 3 (1,7) / 0 Общие нарушения и реакции в месте введения, очень часто: Утомляемость – 152 (44,1) / 9 (2,6) / 54 (31,4) / 2 (1,2) Лихорадка – 47 (13,6) / 1 (0,3) / 10 (5,8) / 0 часто: Астения – 27 (7,8) / 1 (0,3) / 13 (7,6) / 2 (1,2) Результаты лабораторных исследований, очень часто: Повышение уровня АСТ – 40 (11,6) / 11 (3,2) / 13 (7,6) / 4 (2,3) часто: Повышение уровня АЛТ – 30 (8,7) / 7 (2,0) / 10 (5,8) / 1 (0,6)

АЛТ – аланинаминотрансфераза. АСТ – аспартатаминотрансфераза. N/n – количество пациентов. a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для реакций согласно MedDRA 17.1 (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). b Все ПТ, относящиеся к классу «Инфекционные и паразитарные заболевания». c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, сниженное количество нейтрофилов. d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов. e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита. f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов. g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит. h Высыпание включает следующие ПТ: высыпание, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных нежелательных реакций Нейтропения. В исследовании PALOMA3, в котором применяли фулвестрант в сочетании с палбоциклибом, сообщалось о нейтропении любой степени у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении 3 степени – у 200 (58,0 %) пациентов, а о нейтропении 4 степени – у 40 (11,6 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n = 172) сообщалось о нейтропении любой степени у 6 (3, 5 %) пациентов. О случаях нейтропении 3 и 4 степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось. У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13 – 512 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥ 3 составила 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку исследования совместимости отсутствуют, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

По 5 мл в предварительно заполненном шприце и блистере, по 2 блистеров со шприцом и 2 иглы в картонной пачке.

Пожалуйста, пришлите текст, который нужно перевести на русский. В вашем сообщении указано только «За рецептом» (по рецепту), без самого фрагмента инструкции.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л. / S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Ильфов, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.