Фторурацил-Фармекс 50 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФТОРУРАЦИЛ -ФАРМЕКС (FLUOROURACIL -PHARMEX)

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil); 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит фторурацила 50 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость. Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Осадок можно повторно растворить путём нагревания флакона с препаратом до 60 °C на водяной бане, что сопровождается интенсивным встряхиванием. Перед инъекцией охладить до температуры тела.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фторурацил – противоопухолевое средство группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не проявляет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фтороуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Абсорбция

Наблюдается большая интер- и интравариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приёма. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80 %. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила. 5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объём распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени, он подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно через лёгкие в виде диоксида углерода (60-80 %). Также фторурацил выводится почками в неизменённом виде (7-20 %), приблизительно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Клинические характеристики.

• прогрессирующего колоректального рака;
• прогрессирующего рака желудка;
• прогрессирующего рака поджелудочной железы;
• прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы;
• прогрессирующих опухолей в области головы и шеи.

- Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов препарата. - Значительные отклонения количества форменных элементов крови. - Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами. - Кровотечения. - Тяжёлые нарушения функции печени и/или почек. - Тяжёлые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа). - Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта. - Псевдомембранозный энтероколит. - Миелосупрессия. - Тяжёлая диарея. - Сильное истощение (кахексия). - Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л. - В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами. - Период беременности или кормления грудью. - Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, сориводином или с их аналогами. Бривудин, сориводин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил. У пациентов, имеющих дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызывать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьёзные нежелательные эффекты, может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом. Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита. Особые меры безопасности. Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Фторурацил-Фармекс необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), по возможности работать в специально отведённом для этой цели помещении. Необходимо избегать попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это произошло, их тщательно следует промыть водой с мылом. При попадании раствора фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом. Инактивация: 700 °C; натрия гипохлорит, разведённый 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов. Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления. Снижение эффективности в результате адсорбции фторурацила в стеклянной таре для инфузии было описано в литературе. Следует соблюдать регламенты обращения и утилизации цитостатиков. Неиспользованный лекарственный препарат или загрязнённый материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). Клиническим последствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных случаев сообщали, в частности, в связи с режимом применения в/в болюсной инъекции 600 мг фторурацила на квадратный метр поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом. Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном α или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться в случае сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии. Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повысить уровень концентрации фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности фторурацила. У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида. Сообщали об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с левамизолом. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. До или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. При сопутствующем применении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом. Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса. Сообщали о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином. Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила. Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек. Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила. Фермент ДПД играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к внезапному повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и тем самым соответственно повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости следует назначать исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации. При одновременном приеме фенитоина и фторурацила зафиксировано повышение в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином. У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящий к летальному исходу. Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения. Общие указания для цитостатиков. Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение препаратом Фторурацил-Фармекс необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи. Перед назначением терапии фторурацилом и во время терапии необходимо проводить следующие клинические обследования: - ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки; - общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила; - анализ биохимических показателей водно-солевого обмена; - печеночные пробы; - определение уровня мочевой кислоты; - анализ кала на скрытую кровь. Следует немедленно прекратить лечение при возникновении следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы. Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновление терапии не рекомендуется. При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику). Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, которые получили вакцинацию против полиомиелита. При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню. Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекратить лечение при снижении количества тромбоцитов до уровня < 100 x 10 9 /л, а лейкоцитов – < 3 х 10 9 /л. При снижении количества лейкоцитов до уровня ниже 2 х 10 9 /л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекратить при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации. Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» – разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом нужно прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже у тех пациентов, у которых нет проявлений заболеваний сердца в анамнезе. Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию). При комбинации с метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часов до приема фторурацила (не наоборот). Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ингибиторов ДПД, например эниурацила или противовирусного лекарственного средства соривудина), находятся в группе особенно высокого риска развития тяжелых и стойких побочных реакций при лечении фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести первоначальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить фторурацилом. Из-за возможности возникновения анафилактической реакции необходимо обеспечить меры по контролю шока перед применением фторурацила. Фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, проходящим лечение фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения, а также обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациенткам женского пола не следует беременеть во время терапии фторурацилом, и необходимо применять эффективные средства контрацепции. При планировании ребенка после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика. Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени. Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу. Кардиотоксичность С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения, и пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение необходимо прекратить. Энцефалопатия Из постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатий (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике), связанные с лечением 5-фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются изменение психического состояния, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень аммиака в сыворотке крови и витамина В1. В случае повышения уровня аммиака в сыворотке крови или дефицита витамина В1 следует начать соответствующую терапию. Гипераммониемическая энцефалопатия часто возникает одновременно с лактоацидозом. Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме крови 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность. Учитывая это, следует соблюдать интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, эниурацила или аналогов. При необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры. Тестирование для определения дефицита ДПД Рекомендуется проводить тестирование фенотипа и/или генотипа до начала лечения 5-фторурацилом, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования перед началом лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что приводит к повышенному риску ошибок при диагностике у пациентов с дефицитом ДПД с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в ликвидации фторурацила, имеют повышенный риск тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сочетаниями гетерозиготной мутации в локусе гена DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют наивысший риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендованное дозирование безопасно для пациентов с полным отсутствием активности ДПД. Показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) повышен риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1 % для c.1679T>G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьезной токсичности. Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и где польза от лечения 5-фторурацилом превышает риски (с учетом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с корректировкой дозы в соответствии с токсичностью. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьезной токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, проверенной специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время неизвестно. Поэтому при отсутствии серьезной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля состояния пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжелых нежелательных эффектов. У пациентов с неопределенным дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся как острая передозировка. В случае острой токсичности 2–4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение перед началом лечения уровня эндогенного субстрата ДПД – урацила (U) в плазме крови. Повышенные концентрации урацила до лечения ассоциируются с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с риском токсичности фторпиримидинов, угрожающей жизни или приводящей к летальному исходу. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше). Синдром лизиса опухоли Из постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (в частности, за пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть вопрос о проведении профилактических мер (таких как гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты). Фторурацил-Фармекс содержит следующее количество натрия: 5 мл раствора содержит 1,7 ммоль (или 39,1 мг) натрия; 10 мл раствора содержит 3,4 ммоль (или 78,2 мг) натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Беременность. Фторурацил-Фармекс нельзя применять в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные контрацептивные средства. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. Фторурацил вызывает потенциально тяжёлое повреждение ребёнка в утробе матери, если его применять в период беременности. Период кормления грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью. Фертильность. Фторурацил может оказать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам следует порекомендовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Дозы и схему терапии определяет врач индивидуально, в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли Фторурацил-Фармекс в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. О точной дозировке необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными при лечении определённого заболевания. Начинать лечение препаратом Фторурацил-Фармекс необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г. Обычно взрослым дозы определяют из расчёта на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отёками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют из расчёта на 1 кг идеальной массы тела. Фторурацил-Фармекс вводят путём внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам. Начальная терапия при ежедневном применении: - как внутривенная (в/в) инфузия 15 мг/кг, или 600 мг/м 2, в течение 4 часов ежедневно до начала возникновения побочных эффектов; - как в/в инъекция: медленное в/в (от 2 до 3 минут) введение 12 мг/кг, или 480 мг/м 2, на 1, 2 и 3-й день. Если признаки токсичности не наблюдаются, применять 6 мг/кг, или 240 мг/м 2, на 5, 7 и 9 день. Начальная терапия на еженедельной основе: медленное введение в/в 15 мг/кг, или 600 мг/м 2, один раз в неделю. Поддерживающая терапия: как только ремиссия будет достигнута, или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении количества лейкоцитов до 3000–4000/мкл, тромбоцитов до 80000–100000/мкл: 5-10 мг/кг или 200-400 мг/м 2 в/в раз в неделю. Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г. Все дозы применять для пациентов с нормальной массой тела, то есть для пациентов с ожирением, асцитом или отёками необходимо провести коррекцию дозы. Когда фторурацил сочетается с другими цитостатическими средствами с аналогичным профилем побочных эффектов или с лучевой терапией, доза должна быть соответственно уменьшена. В таком случае препарат следует применять в форме 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии. Лечение колоректального рака: во время начального курса терапии препарат можно вводить путём инфузии или инъекции. Предпочтительнее инфузия, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов. Внутривенные инфузии: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м 2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить 300-500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводить внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта дальнейшее введение препарата следует откладывать до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно Фторурацил-Фармекс можно вводить путём непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии. Внутривенные инъекции: по 12 мг/кг массы тела (480 мг/м 2 поверхности тела) вводить путём внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м 2 поверхности тела) на пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводить в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м 2 поверхности тела) 1 раз в неделю. При появлении нежелательных побочных эффектов дальнейшее введение препарата откладывать до снижения токсических эффектов. Лечение рака молочной железы: для лечения рака молочной железы Фторурацил-Фармекс применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например с метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом. При таких схемах лечения Фторурацил-Фармекс вводить внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м 2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 суток. Фторурацил-Фармекс также можно вводить путём непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м 2 поверхности тела). Способ введения: Фторурацил следует применять строго путём внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путём инфузий или инъекций после разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия или растворе глюкозы 5 %. Необходимо избегать экстраваскулярного применения. Специальные инструкции по дозированию: рекомендованные дозы следует уменьшить на одну треть или на одну вторую в случае кахексии, после серьёзного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4000/мкл, тромбоциты < 100000/мкл) и при тяжёлом нарушении функции печени и почек. Почечная или печёночная дисфункция: для больных с нарушением функции почек или печени следует быть осторожным и, при необходимости, дозу уменьшать. Особые группы пациентов: при лечении пациентов пожилого возраста корректировать дозы не требуется. Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием. Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путём нагревания до 60 °C и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Симптомы Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя. Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Хронические: угнетение функции костного мозга вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция. Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере нарастания передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелое воспаление слизистых оболочек, образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз). Лечение: Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корригировать нарушения баланса электролитов. При гемодиализе обычно нет необходимости. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением с целью как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия. Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате. Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки. Если необходимо продолжить терапию фторурацилом, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначить сосудорасширяющие средства для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Наиболее распространёнными и серьёзными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Далее приведены категории частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции. Нечасто: лихорадка. Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжёлой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммуносупрессия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения. Лейкопения наиболее выражена через 9-14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме. Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня). Со стороны иммунной системы Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций. Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок. Метаболические нарушения Очень часто: гиперурикемия. Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1. Со стороны психики Редко: спутанность сознания. Со стороны нервной системы Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость. Очень редко: дисгевзия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которая обратима после немедленного прекращения лечения фторурацилом. Нарушения речи, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность. Неизвестно: синдром задней обратимой энцефалопатии. Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, энцефалопатия Вернике. Со стороны органов зрения Нечасто: повышенное слезотечение и стеноз слёзных каналов, нечёткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век, эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слёзных желёз. Со стороны сердечной системы Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии. Часто: боль в грудной клетке, похожая на стенокардию. Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок. Очень редко: остановка сердца и внезапный сердечный летальный исход. Кардиотоксические побочные эффекты развиваются преимущественно во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла. Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов. Частота неизвестна: перикардит, брадикардия, стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо). Со стороны сосудистой системы Нечасто: гипотония. Редко: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит. Со стороны дыхательной системы Очень часто: бронхоспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень частые и могут угрожать жизни. Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут купироваться с помощью противорвотных и противодиарейных средств соответственно). Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, отторжение некротических масс. Были сообщения о проктите и диарее тяжёлой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от лёгкой до очень тяжёлой степени. Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной внутривенной инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, являющаяся дозолимитирующим фактором. Редко наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом. Частота неизвестна: кишечный пневматоз, энтероколит, колит (включая некротический колит). Гепатобилиарные расстройства Нечасто: печёночный цитолитический синдром. Очень редко: некроз печени (иногда летальный), склероз желчных путей, холецистит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция, замедленное заживление ран. Нечасто: дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпания, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой пластины (паронихия) и онихолиз). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Зафиксирован сопутствующий симметричный отёк и эритема ладоней и стоп. Так называемый «ладонно-подошвенный синдром» связан с дисестезией, покраснением, отёком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения, часто — после в/в болюсной инъекции. Частота неизвестна: кожная красная волчанка. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия. Со стороны эндокринной системы Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны репродуктивной системы Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции. Общие эффекты и местные реакции Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка. Частота неизвестна: местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отёк, эритема). Лабораторные показатели Очень редко: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 o C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Фторурацил-Фармекс необходимо разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами с рН < 8, поскольку фторурацил выпадает в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами. Сообщалось о несовместимости с такими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин. Совместимость и с кальция фолинатом. Фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. 5-фторурацил 50 мг/мл с кальция фолинатом 20 мг/мл, с или без 5 % раствора декстрозы в воде, оказались несовместимыми при смешивании в различных количествах и хранении при 4 °С, 23 °С или 32 °С в поливинилхлоридных контейнерах. Фторурацил не следует смешивать с другими химиотерапевтическими растворами. Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения лекарственного средства Фторурацил-Фармекс 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, химически и физически стабильны в течение 28 суток при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы. Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, нагревая до 60 °C на водяной бане, сопровождая интенсивным встряхиванием. Перед инъекцией охладить до температуры тела.

По 5 мл или 10 мл во флаконе. По 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке, по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной пачке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Текст должен быть на украинском языке и содержать фрагмент медицинской инструкции. Вы написали только «За рецептом», поэтому сам текст для перевода пока отсутствует.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.