Фромілід уно 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фромилид® уно (Fromilid® uno)

действующее вещество: кларитромицин; 1 таблетка содержит 500 мг кларитромицина; вспомогательные вещества: натрия альгинат, натрия альгинат кальциевый, лактозы моногидрат, повидон, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль.

Таблетки с модифицированным высвобождением. Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета с выдавленной буквой «U» с одной стороны.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Таблетки с модифицированным высвобождением представляют собой однородную кристаллическую основу, которая при прохождении через желудочно-кишечный тракт обеспечивает пролонгированное высвобождение действующего вещества. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Он обладает бактерицидным действием против H. pylori; активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину. Микробиология Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (чувствительность к метициллину); Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes. Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni. Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum. Другие организмы: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae. Анаэробные: чувствительные к макролидам Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. и Helicobacter pylori. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин. Метаболит менее активен, чем исходное вещество, для большинства организмов, включая Mycobacterium spp. Исключением является Haemophilus influenzae, где 14-гидроксиметаболит в два раза активнее исходного соединения.

Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многократном приёме препарата кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не меняется. Здоровые субъекты После приёма кларитромицина, таблеток пролонгированного действия, внутрь после еды по 500 мг в день равновесные максимальные концентрации (C max ) кларитромицина и 14- гидрокси кларитромицина в плазме крови составляли 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его метаболита составляли соответственно 5,3 и 7,7 часа. После приёма 1000 мг кларитромицина с пролонгированным действием в сутки (2 таблетки по 500 мг) равновесные максимальные концентрации кларитромицина и 14- гидрокси кларитромицина составляли в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его основного метаболита составляли соответственно 5,8 и 8,9 часа. Т max при приёме доз по 500 мг и 1000 мг в день достигался через 6 часов. Равновесные концентрации и 14- гидрокси кларитромицина не увеличиваются пропорционально дозе кларитромицина, а периоды полувыведения кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз. С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицина, через кишечник – 30 %. Пациенты Кларитромицин и его метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приёма содержание кларитромицина в спинномозговой жидкости остаётся невысоким (1-2 % от уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицина в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени, но с сохранённой функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» кларитромицина и 14- гидрокси кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек – чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14- гидрокси кларитромицина в крови был выше, а выведение – медленнее по сравнению с таковым у людей младшего возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента. Клинические характеристики.

• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и т. п.).
• Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и т. п.).
• Инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожистое воспаление и т. п.).

Кларитромицин назначать взрослым и детям от 12 лет. Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

– Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства. – Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). – Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина — поскольку это может привести к эрготоксичности. – Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). – Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT. – Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. – Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). – Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином. – Клиренс креатинина менее 30 мл/мин — поскольку данная лекарственная форма не позволяет снизить дозу ниже 500 мг в сутки.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при одновременном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2 – 3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к клинически значимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов. Эрготамин/дигидроэрготамин. Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии. Ломитапид. Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска возникновения увеита. Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-гидроксикларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна по отношению к различным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Етравирин. Действие кларитромицина ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина повышались. Поскольку 14-гидроксикларитромицин имеет сниженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир. Применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C max кларитромицина повышалась на 31 %, C min – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Определялось полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CL CR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %; при CL CR < 30 мл/мин – необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же коррекции дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир. Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств. CYP3A-связанные взаимодействия. Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»). Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, являющимися субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться коррекция дозы и, по возможности, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): альпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД). ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»). Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-контроль для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств. Гидроксихлорохин и хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим эти лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности индуцировать сердечную аритмию и серьезные сердечно-сосудистые события. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При совместном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (C max, AUC 0-24, t 1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизируются CYP3A, скорее всего приведет к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы. Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤0,05) повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы. Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3А. В этой популяции подавление CYP3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов может потребоваться снижение дозы толтеродина при его применении с ингибиторами CYP3А, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Существуют постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы. Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов. Другие виды взаимодействий. Аминогликозиды. Рекомендуется осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавление Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальная аритмия. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме; этого в значительной мере можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксиинозина детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения. Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двунаправленные лекарственные взаимодействия. Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-гидроксикларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина свыше 1 000 мг в сутки не следует применять совместно с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта. Саквинавир. Применение кларитромицина с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и C max на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при применении мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует с осторожностью назначать антибиотик пациентам с нарушениями функции печени. Также следует быть осторожным при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время применения кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота. О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцев после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику. Сообщалось об обострении симптомов миастении у пациентов, получавших терапию кларитромицином. Препарат выводится печенью и почками. Следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек. Колхицин Сообщали о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения. Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение интервала QT, которое отражает воздействие на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. – Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией. – Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны. Результаты эпидемиологических исследований о риске неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов весьма различны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения. Пневмония Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности. Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные антикоагулянты При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Вспомогательные вещества Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям, не исключается возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в тот же период. Доступные данные эпидемиологических исследований о риске серьёзных врождённых пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы. Кларитромицин можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трёх месяцев беременности.

Кормление грудью

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребёнок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери. Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили каких-либо признаков вредного влияния.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, спутанность сознания, дезориентация.

Применять внутрь во время приёма пищи, не разжёвывая и запивая водой. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 500 мг (1 таблетка) через каждые 24 часа, при тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг (2 таблетки) через каждые 24 часа. Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения внебольничной пневмонии и синуситов, которые требуют 6-14 дней терапии. Применение для пациентов с почечной недостаточностью: данную форму препарата не применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно уменьшить дозу. Таким пациентам следует применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Фромилид®, таблетки по 250 мг или по 500 мг). Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) дозу снижать на 50 % до максимальной дозы кларитромицина – 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.

Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось. Таким пациентам следует применять кларитромицин в форме суспензии.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 грамм кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитониальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков (см. раздел «Побочные реакции»). Не было существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время клинических исследований между популяцией пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций. С осторожностью применять кларитромицин с триазоламом из-за риска возникновения нарушений со стороны центральной нервной системы (например, сонливость и спутанность сознания).

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицином, классифицированы по системам органов:

Система органов | Побочные реакции Часто (≥ 1/100 — < 1/10) | Нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) | Неизвестно (не можно оценить частоту по имеющимся данным) Инфекции и инвазии | Целлюлит 1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция | Псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4 | Агранулоцитоз, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы | Анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность | Анафилактические реакции, ангионевротический отёк Со стороны метаболизма и питания | Анорексия, снижение аппетита Со стороны психики | Бессонница | Тревожность, нервозность 3 | Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания Со стороны центральной нервной системы | Дисгевзия, головная боль | Потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор | Судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | Головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах | Потеря слуха Со стороны сердца | Остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения | Пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия Со стороны сосудов | Вазодилатация 1 | Кровоизлияние Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение 2, астма 1, эмболия сосудов лёгких 1 Со стороны пищеварительного тракта | Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе | Эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, прокталгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм | Острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов Со стороны гепатобилиарной системы | Отклонения от нормы функциональных печёночных тестов | Холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4 | Печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь, гипергидроз | Буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь 3 | Тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона 4, токсический эпидермальный некролиз 4, синдром DRESS, акне, болезнь Шёнляйна–Геноха) Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2 | Рабдомиолиз 2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия Со стороны почек и мочевыделительной системы | Повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1 | Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит Общие нарушения и реакции в месте введения | Флебит в месте введения 1, боль, воспаление в месте введения 1 | Недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4 Лабораторные исследования | Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4, изменение соотношения альбумин-глобулин 1 | Повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи 1,2, 3,4

Об этих побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Описание отдельных побочных реакций* Сообщали об артралгии, ангионевротическом отёке, анафилактических реакциях и парестезии. Были очень редкие сообщения об увеите преимущественно у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были обратимыми. Сообщали о развитии колхициновой токсичности, особенно у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

*Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось спонтанно и размер популяции пациентов не определён.

Не всегда удаётся установить частоту побочных реакций или причинно-следственную связь с применением препарата. Общие данные о применении кларитромицина — более 1 миллиарда пациенто-дней. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

Другие группы пациентов Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины крови.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной коробке. По 7 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпуск по рецепту), и в контексте вашего запроса, как и в предыдущем сообщении, речь идёт о фрагменте медицинской инструкции. Если вы пришлёте конкретный текст для перевода, я переведу его с сохранением плейсхолдеров в точности как в оригинале.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.