Фромілід 125 мг/5 мл, гранулы для суспензии

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФРОМИЛИД ® (FROMILID ®)

действующее вещество: кларитромицин; 5 мл суспензии для приема внутрь (1 шприц) содержат 125 мг кларитромицина; вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат (HP 55), тальк, масло касторовое, камедь ксантановая, ароматизатор банановый, калия сорбат, кислота лимонная, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), сахароза.

Гранулы для оральной суспензии. Основные физико-химические свойства: мелкие неоднородные гранулы от белого до почти белого цвета с банановым ароматом.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro обладает высокой активностью в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Прочие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), который включает Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Helicobacter: Helicobacter pylori. Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Прочие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis; Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее активности исходного вещества, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. При приёме препарата с пищей начало всасывания и образования 14-ОН-кларитромицина несколько замедляется, но общая биодоступность не меняется. Хотя фармакокинетика кларитромицина нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение 2 последовательных дней приёма. Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзиллярной и лёгочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80 %. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, который выводится почками, и составляет примерно 10–15 % принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с желчью. 5–10 % от действующего вещества выводится с фекалиями. Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не отличаются, за исключением более низких концентраций 14-ОН-кларитромицина при печёночной дисфункции. У пациентов с нарушениями функции почек, получавших 500 мг дозы, значения фармакокинетических параметров возрастали в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности. Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина. У ВИЧ-инфицированных детей при приёме кларитромицина в дозах 15–30 мг/кг/сутки (за 2 приёма) были более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения. Клинические характеристики.

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа. Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония). Острый средний отит. Инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, импетиго, рожа, фурункулёз, инфицированные раны). Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам лекарственного средства. Одновременное применение астемизола, цизаприда, домперидона, пимозида, терфенадина — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение алкалоидов спорыньи, например эрготамина, дигидроэрготамина, — поскольку это может привести к эрготоксичности. Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатина или симвастатина), — из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT. Тяжёлая печеночная недостаточность с сопутствующей почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Применение нижеперечисленных препаратов с кларитромицином строго противопоказано из-за риска тяжёлых последствий взаимодействия: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин. Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление сердечных аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2 – 3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов. Эрготамин/дигидроэрготамин По данным постмаркетинговых сообщений, одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма: вазоспазма, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз. Сопутствующее применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4, а кларитромицин повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую рекомендуемую дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим контроль состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии. Ломитапид Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на кларитромицин Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных концентраций индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска возникновения увеита. Влияние нижеперечисленных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов. Этравирин Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных лекарственных средств. Флуконазол Применение флуконазола 200 мг в сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки у 21 добровольца приводило к повышению равновесного C min кларитромицина в среднем на 33 %, а AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир В ходе фармакокинетического исследования применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов вызывало значительное подавление метаболизма кларитромицина. C max кларитромицина повышалась на 31 %, C min — на 182 %, а AUC — на 77 %. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CL CR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CL CR < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же коррекции дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства Взаимодействия, связанные с CYP3A Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может вызвать повышение концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»). Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, являющимися субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться коррекция дозы и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации препаратов в сыворотке крови, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Прямые пероральные антикоагулянты (ПАПД) ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Антиаритмические средства Были постмаркетинговые сообщения о развитии torsade de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови. При постмаркетинговом применении сообщалось о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим контроль уровня глюкозы в крови при одновременном применении этих средств. Гидроксихлорохин и хлорохин Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индукции сердечной аритмии и серьёзных побочных сердечно-сосудистых событий. Пероральные гипогликемические средства/инсулин При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы. Омепразол Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у здоровых взрослых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (C max, AUC 0–24, t 1/2 повышалось на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение pH желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный приём кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их совместном применении с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы. Толтеродин Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов может потребоваться снижение дозы толтеродина при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам) При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует соблюдать при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны ЦНС. Кортикостероиды Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. При одновременном применении следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов. Другие виды взаимодействий Колхицин Колхицин является субстратом CYP3A и P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление P-gp и/или CYP3A кларитромицином может вызвать повышение экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дигоксин Дигоксин считается субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин может подавлять P-gp. При одновременном применении подавление P-gp может привести к повышению экспозиции дигоксина. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, но этого в значительной мере можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. Такое взаимодействие при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диденозина у ВИЧ-инфицированных детей не наблюдалось. Взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения. Фенитоин и вальпроат Существуют спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровня таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровня в сыворотке крови. Двунаправленные лекарственные взаимодействия Атазанавир Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 %, а C max — на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба препарата применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). С осторожностью следует применять лекарственное средство пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. Кларитромицин в основном выводится через печень. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень ферментов печени, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Дисфункция печени может быть тяжелой, но, как правило, она обратима. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении проявлений и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота. О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести до угрожающего жизни сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от умеренной степени тяжести до колита с летальным исходом сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной CDAD, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от показаний, по которым его было назначено. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать приема препаратов, угнетающих перистальтику. Колхицин Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Необходимо проводить контроль вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения. Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией. Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны. Результаты эпидемиологических исследований о риске неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно различны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов при назначении кларитромицина должен быть сбалансированным относительно преимуществ лечения. Пневмония Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS)), болезнь Шенлейна – Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую рекомендованную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные антикоагулянты При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества В состав лекарственного средства входит сахароза, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или с недостаточностью сахаразы-изомальтазы его не следует применять. Фромилид®, гранулы для оральной суспензии, также содержат масло касторовое, которое может вызывать нарушения со стороны желудка и диарею.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований о риске серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы. Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Кормление грудью

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери. Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили никаких признаков вредного воздействия.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, спутанность сознания, спутанность сознания, дезориентация, которые могут повлиять на скорость психомоторных реакций.

Немикобактериальные инфекции

Для лечения немикобактериальных инфекций рекомендованная доза для новорождённых и детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет составляет от 7,5 мг/кг 2 раза в сутки до максимальной – 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет 5–10 суток в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от приёма пищи (можно принимать с молоком). Рекомендовано давать детям выпить немного жидкости после приёма суспензии. Суспензия для перорального применения содержит мелкие гранулы, которые ребёнку не следует разжёвывать, поскольку их содержимое горькое на вкус. Для приёма дозы прилагается шприц для перорального введения суспензии. В одном полном шприце – 5 мл суспензии, которая содержит 125 мг. После каждого применения шприц следует промыть водой. Дозирование лекарственного средства для детей с немикобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела. Масса тела ребёнка* (кг) Доза суспензии для приёма внутрь (шприц 125 мг / 5 мл) Доза (мг) 8–11 2,5 мл 2 раза в сутки (½) 62,5 12–19 5 мл 2 раза в сутки (1) 125 20–29 7,5 мл 2 раза в сутки (1½) 187,5 30–40 10 мл 2 раза в сутки (2) 250 *Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки). Пациенты с почечной недостаточностью Детям с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу препарата следует уменьшить на 50 % до 7,5 мг/кг в сутки. Лечение должно продолжаться не более 14 дней. Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций у детей рекомендованная доза кларитромицина в виде суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг 2 раза в сутки, в зависимости от индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания; при этом не следует превышать максимальную дозу – по 500 мг 2 раза в сутки. Лечение следует продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата (может потребоваться дополнительная терапия в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами). Дозирование препарата, рекомендованное для лечения детей с микобактериальными инфекциями, зависит от массы тела ребёнка. Дозирование лекарственного средства детям с микобактериальной инфекцией зависит от массы тела. Масса тела ребёнка* Доза суспензии для приёма внутрь (шприц 125 мг / 5 мл) 7,5 мг/кг 2 раза в сутки 15 мг/кг 2 раза в сутки 8–11 кг 2,5 мл 2 раза в сутки (½) 5 мл 2 раза в сутки (1)** 12–19 кг 5 мл 2 раза в сутки (1) 10 мл 2 раза в сутки (2)** 20–29 кг 7,5 мл 2 раза в сутки (1½) 15 мл 2 раза в сутки (3)** 30–40 кг 10 мл 2 раза в сутки (2)** 20 мл 2 раза в сутки (4)** *Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5–15 мг/кг/сутки). **Целесообразно применение лекарственного средства Фромилид ® с дозировкой 250 мг/5 мл.

Приготовление суспензии

Для приготовления 60 мл суспензии требуется 42 мл очищенной или кипячёной и охлаждённой воды. Встряхнуть флакон, чтобы разъединить гранулы. Добавить примерно ½ объёма необходимого количества воды и тщательно встряхнуть до растворения гранул. Добавить оставшуюся воду до метки на флаконе и хорошо встряхнуть. Избегать интенсивного и/или длительного встряхивания. Перед каждым применением лекарственного средства следует встряхивать флакон для восстановления суспензии.

Клинические исследования применения кларитромицина в форме суспензии проводили с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, поэтому кларитромицин в форме суспензии можно назначать детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Симптомы: рвота, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина были описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Не было существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время клинических исследований между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций. В нижеприведённой таблице указаны побочные реакции, которые возникали в ходе клинических испытаний и при постмаркетинговом применении кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением. Реакции, которые по меньшей мере вероятно связаны с кларитромицином, приведены по системам органов и по частоте: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из постмаркетингового опыта; нельзя оценить частоту по имеющимся данным). Система органов Побочные реакции Часто Нечасто Неизвестно Инфекции и инвазии Целлюлит 1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция Псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма Со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4 Агранулоцитоз, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы Анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность Анафилактические реакции, ангионевротический отёк Со стороны метаболизма и питания Анорексия, снижение аппетита Со стороны психики Бессонница Тревожность, нервозность 3 Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания Со стороны центральной нервной системы Дисгевзия, головная боль Потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор Судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения Головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах Потеря слуха Со стороны сердца Остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), желудочковая тахикардия Со стороны сосудов Вазодилатация 1 Кровоизлияние Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение 2, астма 1, эмболия лёгочных сосудов 1 Со стороны пищеварительного тракта Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе Эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм Острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов Со стороны гепатобилиарной системы Отклонения от нормы функциональных печёночных тестов Холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4 Печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, гипергидроз Буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулёзные высыпания 3 Тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона 4, токсический эпидермальный некролиз 4, синдром DRESS, акне, болезнь Шёнляйна–Геноха) Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2 Рабдомиолиз 2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия Со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1 Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит Общие нарушения и реакции в месте введения Флебит в месте введения 1, боль, воспаление в месте введения 1 Недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4 Лабораторные исследования Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4, изменение соотношения альбумин/глобулин 1 Повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи 1,2, 3,4 Об этих побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых. Другие группы пациентов Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови. При возникновении серьёзных нежелательных эффектов лечение следует прекратить. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Готовую суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Гранулы для приготовления суспензии 60 мл (125 мг/5 мл) для перорального применения во флаконе из стекла с пластмассовой крышкой, шприц для перорального введения суспензии в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмаръешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.