Фромілід 250 мг/5 мл, гранулы для приготовления

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фромилид ® (Fromilid ® )

действующее вещество: кларитромицин; 5 мл суспензии (1 шприц) содержит 250 мг кларитромицина; вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат (НР 55), тальк, масло касторовое очищенное, ксантановая камедь, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная, натрия сахарин, моноаммоний глициризинат, неогесперидина дигидрохалкон, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), сахароза, калия сорбат.

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Основные физико-химические свойства: мелкие неоднородные гранулы от белого до почти белого цвета с ароматом апельсина.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина. Кларитромицин высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин (оксациллин)-резистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину. Helicobacter: Helicobacter pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis. Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее исходного вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. Пища существенно не влияет на биодоступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицина нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приёма препарата. Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзиллярной и лёгочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80 %. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, выводимым почками, и составляет примерно 10-15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится в основном с желчью. 5-10 % исходного вещества выводится с фекалиями. Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не различаются, за исключением более низких концентраций 14-ОН-кларитромицина при печёночной дисфункции. У пациентов с нарушениями функции почек, принимавших 500 мг кларитромицина, значения фармакокинетических параметров возрастали в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности. Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина. У ВИЧ-инфицированных детей при приёме кларитромицина в дозах 15-30 мг/кг/сутки (доза распределена на два приёма) были более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения. Клинические характеристики.

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;
• острый средний отит;
• инфекции кожи и её придатков (фолликулит, импетиго, рожа, фурункулёз, инфицированные раны);
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

– Повышенная чувствительность к кларитромицину, к другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства. – Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение алкалоидов спорыньи, например эрготамина, дигидроэрготамина — поскольку это может привести к эрготоксичности. – Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатина или симвастатина), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Врождённое или установленное приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT. – Тяжёлая печёночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печёночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Сопутствующее применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Применение указанных ниже препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов. Эрготамин/дигидроэрготамин Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют о том, что сопутствующее применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазospазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Сопутствующее применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Сопутствующее применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда сопутствующего применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии. Ломитапид Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Сопутствующее применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита. Известно или предполагается, что нижеперечисленные лекарственные средства влияли на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Этравирин Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир Зафиксировано, что применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C max кларитромицина повышалась на 31 %, C min – на 182 % и AUC – на 77 %. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с КК КР 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК КР < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такую же коррекцию дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства CYP3A-связанные взаимодействия | Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может вызвать повышение концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»). Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться коррекция дозы и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации препаратов в сыворотке крови, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД) ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного транспортера P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»). Антиаритмические средства Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при сопутствующем применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией препаратов в сыворотке крови. Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при сопутствующем применении этих средств. Гидроксихлорохин и хлорохин Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индукции сердечной аритмии и серьезных побочных сердечно-сосудистых событий. Пероральные гипогликемические средства/инсулин При совместном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Омепразол Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизируются CYP3A (силденафила, тадалафила и варденафила), поэтому при их совместном применении с кларитромицином следует учитывать необходимость уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы. Теофиллин, карбамазепин Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р < 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы. Толтеродин Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам) При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны ЦНС. Кортикостероиды Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов. Другие виды взаимодействий Колхицин Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При сопутствующем применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и CYP3A кларитромицином может вызвать повышение экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Следует наблюдать за пациентами на предмет клинических симптомов токсичности колхицина. Дигоксин Дигоксин считается субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При сопутствующем применении подавление Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин Сопутствующее применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенной инфузии кларитромицина. Фенитоин и вальпроат Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней таких лекарственных средств в сыворотке крови при их одновременном применении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двустороннее влияние лекарственных средств Атазанавир Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % – для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз. Итраконазол Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и С max на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и С max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба препарата применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. раздел выше).

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»). Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Нарушение функции печени может быть тяжелой степени, и оно, как правило, обратимо. Иногда сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота. О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцев после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым его было назначено. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику. Колхицин Сообщали о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сопутствующее применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Во время лечения необходимо проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции. Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение интервала QT, которое отражает влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. – Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией. – Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны. Результаты эпидемиологических исследований о риске неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно различны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов при назначении кларитромицина должен быть сбалансированным относительно преимуществ лечения. Пневмония Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентен к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препарата первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины) Сопутствующее применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные антикоагулянты При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности. Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Пациентам, имеющим повышенную чувствительность к линкомицину или клиндамицину, следует с осторожностью назначать кларитромицин в связи с возможной повышенной чувствительностью к кларитромицину. Кларитромицин следует с осторожностью применять одновременно с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Зафиксировано усиление симптомов миастении гравис (myasthenia gravis) у пациентов, применявших кларитромицин. Сахароза Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не должны применять этот препарат. Необходимо также учитывать содержание сахарозы при назначении этого препарата пациентам с сахарным диабетом.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или грудного вскармливания не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям, не исключена возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в течение того же периода. Доступные данные эпидемиологических исследований о риске серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы. Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Грудное вскармливание

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери. Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили никаких признаков вредного влияния.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Для лечения немикобактериальных инфекций рекомендованная доза препарата Фромилид® для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет составляет 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, максимальная доза − 500 мг (10 мл) 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Продолжительность лечения обычно составляет 5-10 дней в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от приема пищи (можно принимать с молоком). Таблица 1. Дозирование препарата в зависимости от массы тела ребенка Масса тела* ребенка (кг) 250 мг/5 мл (шприц) Доза, мг 8-11 1,25 мл 2 раза в сутки (¼) 62,5 мг 12-19 2,5 мл 2 раза в сутки (½) 125 мг 20-29 3,75 мл 2 раза в сутки (¾) 187,5 мг 30-40 5 мл 2 раза в сутки (1) 250 мг *Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки). Дозирование при почечной недостаточности Детям с клиренсом креатинина менее 0,5 мл/с (30 мл/мин) или у которых уровень креатинина в сыворотке крови составляет > 290 мкмоль/л (3,3 мг/100 мл), дозу следует уменьшить на 50 % или удвоить интервал между приемами доз. Лечение должно продолжаться не более 14 дней. Микобактериальные инфекции Для лечения микобактериальных инфекций рекомендованная для детей доза препарата Фромилид® в форме суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки с учетом индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания. Лечение продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата (может потребоваться добавление других антимикобактериальных препаратов). Таблица 2. Дозирование, рекомендуемое для детей с микобактериальной инфекцией, в зависимости от массы тела Масса тела* ребенка (кг) Количество суспензии препарата Фромилид® 250 мг/5 мл (в сутки) 7,5 мг/кг 2 раза в сутки 15 мг/кг 2 раза в сутки 8-11 1,25 мл 2,5 мл 12-19 2,5 мл 5 мл 20-29 3,75 мл 7,5 мл 30-40 5 мл 10 мл *Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5-15 мг/кг 2 раза в сутки). Приготовление суспензии. Суспензия для перорального применения содержит гранулы небольших размеров, которые не следует разжевывать, так как их содержимое горькое на вкус. Для отмеривания дозы прилагается шприц для орального введения. В одном полном шприце содержится 5 мл суспензии (250 мг кларитромицина). После каждого применения шприц следует промыть водой. Для приготовления 60 мл суспензии (250 мг/5 мл) требуется 42 мл очищенной или кипяченой охлажденной воды. Встряхнуть флакон, чтобы разъединить гранулы. Добавить примерно ½ объема необходимого количества воды и тщательно встряхнуть до перехода всех твердых частиц в форму суспензии. Добавить оставшуюся воду до отметки на флаконе и хорошо встряхнуть. Следует избегать интенсивного и/или длительного встряхивания. Перед каждым применением препарата флакон следует встряхивать для восстановления суспензии.

Для применения детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшего 8 г кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить путём немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Не было существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в ходе клинических исследований между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций. В нижеприведённой таблице указаны побочные реакции, которые возникали в ходе клинических испытаний и во время постмаркетингового применения кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением. Реакции, которые по меньшей мере вероятно связаны с кларитромицином, приведены по системам органов и по частоте: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из постмаркетингового опыта; нельзя оценить частоту по имеющимся данным). Система органов Побочные реакции Часто Нечасто Неизвестно Инфекции и инвазии Целлюлит 1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция Псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма Со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4 Агранулоцитоз, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы Анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность Анафилактические реакции, ангионевротический отёк Со стороны обмена веществ и питания Анорексия, снижение аппетита Со стороны психики Бессонница Тревожность, нервозность 3 Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания Со стороны центральной нервной системы Дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль Потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор Судороги, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения Головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах Потеря слуха Со стороны сердца Остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), желудочковая тахикардия Со стороны сосудов Вазодилатация 1 Кровоизлияние Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение 2, астма 1, эмболия лёгочных сосудов 1 Со стороны пищеварительного тракта Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе Эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм Острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов Со стороны гепатобилиарной системы Отклонения от нормы функциональных печёночных тестов Холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4 Печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, гипергидроз Буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулёзные высыпания 3 Тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона 4, токсический эпидермальный некролиз 4, синдром DRESS, акне, болезнь Шёнляйна–Геноха) Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2 Рабдомиолиз 2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия Со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1 Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит Общие нарушения и реакции в месте введения Флебит в месте введения 1, боль, воспаление в месте введения 1 Недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4 Лабораторные исследования Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4, изменение соотношения альбумин/глобулин 1 Повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи 1,2, 3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых. Другие группы пациентов Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Приготовленную суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Гранулы для приготовления 60 мл (250 мг/5 мл) суспензии для приёма внутрь во флаконе из стекла; по 1 флакону в комплекте со шприцем для приёма внутрь в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.