Фромілід 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фромилид ® (Fromilid ® )

действующее вещество: кларитромицин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг или 500 мг кларитромицина; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный, калия полакрилин, тальк, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные выпуклые таблетки слегка коричневато-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Механизм действия Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Это приводит к нарушению нормального функционирования бактериальной клетки. Благодаря разнообразной структуре рибосом человеческой клетки предотвращается связывание макролидов с этими рибосомами, что, вероятно, является причиной низкой токсичности макролидов для человека. Хлорамфеникол и линкозамиды в некоторых бактериях конкурируют с макролидами за связывание с пептидильными центрами рибосомы, что приводит к антагонистическому действию. Помимо кларитромицина, эффективным является также его метаболит 14-гидроксикларитромицин. Он вдвое эффективнее против Haemophilus influenzae, чем сам кларитромицин. Основное действие макролидов — бактериостатическое. Однако оно зависит от количества макролида, количества имеющихся бактерий и стадии жизненного цикла бактерий на момент назначения антибиотика. Кларитромицин, как и другие макролиды, также может проявлять бактерицидное действие, а именно на Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Проведенные современные исследования макролидов показывают, что наилучшим показателем для прогнозирования эффективности макролидов является время, когда концентрация этого антибиотика в сыворотке крови превышает минимальные подавляющие концентрации (МПК). Антибактериальная эффективность Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении многочисленных клинически значимых грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как аэробы, анаэробы или условные анаэробы, другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии. Таблица 1. Бактерии, чувствительные к кларитромицину. Аэробные, грамположительные бактерии Аэробные, грамотрицательные бактерии Анаэробные бактерии Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Грамположительные бактерии Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Eubacterium spp. Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus Legionella pneumophila Clostridium perfringens Streptococcus agalactiae Neisseria gonorrhoeae Peptococcus spp. Streptococcus viridans Helicobacter pylori Peptostreptococcus spp. Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Propionibacterium acnes Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Bacillus spp. Pasteurella multocida Грамотрицательные бактерии Bacteroides spp. Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenica Другие микроорганизмы Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae

Абсорбция Кларитромицин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет примерно 55 % после перорального приёма дозы. Пища может замедлить абсорбцию, однако существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20 % кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина, который проявляет такой же биологический эффект, что и кларитромицин. У здоровых лиц он достигает концентраций в сыворотке крови, пропорциональных размеру пероральных доз. Максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются менее чем через 3 часа. После перорального применения однократной дозы 250 мг кларитромицина средние концентрации составляют от 0,62 мкг/мл до 0,84 мкг/мл; после однократной дозы 500 мг кларитромицина — от 1,77 мкг/мл до 1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицина составляют от 0,4 мкг/мл до 0,7 мкг/мл после дозы 250 мг и от 0,67 мкг/мл до 0,8 мкг/мл — после приёма дозы 500 мг. Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC x время) составляют 4 мкг/мл˟ч после дозы 250 мг и 11 мкг/мл˟ч после дозы 500 мг. Стабильные концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицина при применении 2 раза в сутки; максимальная концентрация кларитромицина составляет 1 мкг/мл и 14-гидроксикларитромицина — 0,6 мкг/мл.

Проникновение в ткани Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, где достигает концентраций в 10 раз больших, чем в плазме крови. Большие концентрации обнаружены в лёгких (8,8 мг/кг), миндалинах (1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолах, мокроте и в среднем ухе. Объём распределения кларитромицина у здоровых лиц после однократной дозы 250 мг и 500 мг составляет 226 – 266 л/кг и 2,5 л/кг соответственно. Объём распределения 14-гидроксикларитромицина — 304 – 309 л. Связывание кларитромицина с белками сыворотки слабое и обратимое. Период полувыведения кларитромицина при дозе 250 мг/12 часов составляет 3 – 4 часа, а при дозе 500 мг/12 часов — 5–7 часов.

Метаболизм и выведение Кларитромицин превращается в печени. Было выявлено не менее 7 метаболитов. Важнейшим является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой в виде метаболита или в неизменённом виде, а в меньшем проценте — с калом (4 %). Примерно 20 % 250 мг дозы и 30 % 500 мг дозы выводится в неизменённом виде с мочой. 10–15 % дозы выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина. Период полувыведения кларитромицина при дозе 250 мг/12 часов составляет 3–4 часа, а при дозе 500 мг/12 часов — 5 – 7 часов.

Влияние возраста и болезни на фармакокинетику Дети и грудные дети: согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей при дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки была такой же, как у взрослых. Пациенты пожилого возраста: не существует необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, если у них нет тяжёлых нарушений функции почек. Влияние болезни на фармакокинетику: после приёма 200 мг кларитромицина наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение выведения кларитромицина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек общее выведение кларитромицина уменьшилось с 26,5 % до 3,3 % по сравнению со здоровыми лицами. Эти результаты показывают, что необходимо уменьшить дозу или продлить интервал дозирования для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Стабильные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени не отличаются от концентраций у здоровых лиц, но концентрации 14-гидрокси метаболита ниже. Клинические характеристики.

• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, фурункулез, инфицированные раны).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

– Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства. – Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию ( torsades de pointes ) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию ( torsade de pointes ) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина — поскольку это может привести к эрготоксичности. – Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), в значительной степени метаболизирующимися CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама. Во время лечения кларитромицином лечение этими средствами следует прекратить (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT. – Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. – Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и « torsades de pointes » (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов. Эрготамин/дигидроэрготамин. Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии. Ломитапид. Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на кларитромицин. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска возникновения увеита. Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-OH-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина различна по отношению к разным бактериям, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина повышались. Поскольку 14-OH-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир. Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C max кларитромицина повышалась на 31 %, C min – на 182 % и AUC – на 77 %. Определялось полное подавление образования 14-OH-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CL CR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % до максимальной дозы – 1 таблетка в сутки; при CL CR < 30 мл/мин – необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же коррекции дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир. Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства. Взаимодействия, связанные с CYP3A. Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию ( torsades de pointes ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»). Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, являющимися субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться коррекция дозы и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изофермента CYP3A, включают (список не исчерпывающий): альпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД). ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»). Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы в крови при одновременном применении этих средств. Гидроксихлорохин и хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим эти лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности индуцировать сердечную аритмию и серьёзные побочные сердечно-сосудистые события. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы. Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6 изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы. Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов. Другие виды взаимодействий. Аминогликозиды. С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дигоксин. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Этого в значительной мере можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводилось. Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия. Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта. Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и C max на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба препарата применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Лечащий врач не должен назначать кларитромицин беременным женщинам без тщательного взвешивания пользы и риска, особенно в течение первых трёх месяцев беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует с осторожностью назначать антибиотик пациентам с нарушениями функции печени. Также следует быть осторожными при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью. Во время применения кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень печёночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без неё. Это нарушение функции печени может быть тяжёлой степени и, как правило, обратимо. Иногда сообщали о печёночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьёзными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота. О развитии диареи от лёгкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцев после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым его назначали. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику. Колхицин Сообщали о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения. Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение интервала QT, которое отражает влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. – Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжёлой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией. – Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны. Результаты эпидемиологических исследований о риске неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов весьма различны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Учёт этих результатов при назначении кларитромицина должен быть сбалансированным относительно преимуществ лечения. Пневмония Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от лёгкой до умеренной степени тяжести Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентен к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, воспаление при рожистом воспалении; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. В случае развития тяжёлых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов миопатии. Если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные антикоагулянты При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьёзного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в течение того же периода. Доступные данные эпидемиологических исследований о риске серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы. Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Кормление грудью

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери. Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили каких-либо признаков вредного воздействия.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Применять внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды независимо от приёма пищи. Взрослые и дети от 12 лет. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей от 12 лет составляет 250 мг 2 раза в сутки, при более тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней. Лечение одонтогенных инфекций. Применять по 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Применение для пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, что имеет медицинское подтверждение. Кларитромицин необходимо применять в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами. Продолжительность лечения других нетуберкулёзных микобактериальных инфекций определяется врачом индивидуально. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые): Тройная терапия (7–10 дней) 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки одновременно с приёмом амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней. Тройная терапия (10 дней) 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки, 30 мг лансопразола 2 раза в сутки и 1000 мг амоксициллина 2 раза в сутки в течение 10 дней. Двойная терапия (14 дней) 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки вместе с 40 мг омепразола 1 раз в сутки в течение 14 дней, далее 20 мг или 40 мг омепразола 1 раз в сутки в течение следующих 14 дней. Двойная терапия (14 дней) 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки с 6 0 мг лансопразола 1 раз в сутки в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы. Кларитромицин следует также применять в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат или ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и лансопразол; кларитромицин + ранитидин висмута цитрат. Применение для лиц пожилого возраста: как для взрослых. Применение для пациентов с почечной недостаточностью: обычно коррекция дозы не требуется, кроме пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Если коррекция дозы необходима, суточную дозу следует уменьшить вдвое, то есть применять 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжёлых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Проведены клинические испытания суспензии кларитромицина у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Поэтому детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии.

Симптомы: рвота, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина были описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ существенно влиял на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта во время клинических исследований между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций не было.

Побочные реакции в виде таблицы

В нижеприведённой таблице указаны побочные реакции, которые возникали в ходе клинических испытаний и при постмаркетинговом применении кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением. Реакции, которые по меньшей мере вероятно связаны с кларитромицином, приведены по системам органов и по частоте: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из постмаркетингового опыта; нельзя оценить частоту по имеющимся данным).

Система органов | Побочные реакции | Часто | Нечасто | Неизвестно Инфекции и инвазии | Целлюлит 1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция | Псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма | Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4 | | Агранулоцитоз, тромбоцитопения Со стороны иммунной системы | Анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность | Анафилактические реакции, ангионевротический отёк | Со стороны метаболизма и питания | Анорексия, снижение аппетита | | Со стороны психики | Бессонница | Тревожность, нервозность 3 | Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания Со стороны центральной нервной системы | Дисгевзия, головная боль | Потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор | Судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | Головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах | | Потеря слуха Со стороны сердца | | Остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения | Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), желудочковая тахикардия Со стороны сосудов | Вазодилатация 1 | Кровоизлияние | Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Носовое кровотечение 2, астма 1, эмболия сосудов лёгких 1 | Со стороны пищеварительного тракта | Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе | Эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм | Острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов Со стороны гепатобилиарной системы | Отклонения от нормы функциональных печёночных тестов | Холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4 | Печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Высыпания, гипергидроз | Буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулёзные высыпания 3 | Тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона 4, токсический эпидермальный некролиз 4, синдром DRESS, акне, болезнь Шёнлейна–Геноха) Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2 | | Рабдомиолиз 2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия Со стороны почек и мочевыводящей системы | | Повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1 | Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит Общие нарушения и местные реакции | Флебит в месте введения 1, боль, воспаление в месте введения 1 | Недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4 | Лабораторные исследования | Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4, изменение соотношения альбумин/глобулин 1 | Повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи 1,2,3,4 |

Об указанных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобны таковым у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищённом от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

7 таблеток в блистере; 2 блистеров в картонной коробке.

Вы не передали текст для перевода: в сообщении есть только фраза «За рецептом», а сам фрагмент инструкции отсутствует. Пожалуйста, вставьте текст секции на украинском языке, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и без изменений.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.