Фраксипарин 9500 МЕ, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФРАКСИПАРИН ® (FRAXIPARINE™)

действующее вещество: надропарин кальция; 1 мл раствора содержит 9500 МО анти-Ха надропарина кальция; 1 предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит 5700 МО анти-Ха надропарина кальция; 1 предварительно заполненный шприц (0,8 мл) содержит 7600 МО анти-Ха надропарина кальция; вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или кислота хлористоводородная разведенная), вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или светло-жёлтый раствор – при выпуске; – прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или светло-жёлтый или слегка коричневатый или слегка темно-жёлтый раствор – в конце срока годности.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В06.

Механизм действия. Надропарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ), антитромботическая активность которого и антикоагулянтная активность стандартных гепаринов не связаны между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, чем анти-IIа или антитромбиновая активность. Соотношение уровней этих типов активности для надропарина составляет 2,5−4.

Фармакодинамические эффекты. В профилактических дозах надропарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах и в период максимальной активности надропарина АЧТВ может возрасти в 1,4 раза по сравнению с исходным значением. Такое повышение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови. Биодоступность. После подкожной инъекции происходит быстрое и почти полное 100 % всасывание надропарина; максимальный уровень активности в плазме крови достигается через 3−4 часа при применении надропарина 2 раза в сутки. Если надропарин применяют 1 раз в сутки, этот пик наблюдается через 4−6 часов после инъекции. Метаболизм. Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатирование, деполимеризация). Распределение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха-активности НМГ больше, чем у нефракционированных гепаринов, и составляет 3−4 часов. При применении низкомолекулярных гепаринов анти-IIa-активность снижается в плазме крови быстрее, чем анти-Ха-активность. Выведение. Надропарин преимущественно выводится почками в неизменённом или малоизменённом виде. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Это не требует коррекции дозы или изменения частоты введения препарата, если лекарственное средство применяют с профилактической целью, пока функция почек остаётся в приемлемых пределах, то есть нарушена лишь незначительным образом. Перед применением НМГ пациентам пожилого возраста (старше 75 лет) следует проводить систематическую оценку функции почек, используя формулу Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. В фармакокинетическом исследовании, в котором 5 пациентов с умеренным нарушением функции почек, 7 пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и 7 пациентов, находившихся на гемодиализе, получали одну дозу надропарина внутривенно, продемонстрирована корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36−43 мл мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина снижался до 63 % от нормы. В этом исследовании наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10−20 мл мл/мин) средние значения AUC и периода полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью снижался на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводят в артериальную линию петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свёртывания крови в петле. Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3−6 мл мл/мин), находившихся на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, находившихся на гемодиализе, снижался на 67 % от такового у пациентов с нормальной функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В случае передозировки поступление надропарина в кровоток может привести к повышению анти-Ха-активности, что связано с конечной стадией почечной недостаточности. Клинические характеристики.

Профилактика тромбоэмболических осложнений, а именно: – венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким риском осложнений; – у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжёлые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной двигательной активностью, имеющих высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорporeального кровообращения во время гемодиализа (сеансы, которые обычно длятся ≤ 4 часов). Лечение тромбоза глубоких вен. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Противопоказана повышенная чувствительность к надропарину или к любому другому компоненту лекарственного средства, или к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины. Наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, или любой другой тромбоцитопении, обусловленной применением надропарина (см. раздел «Особенности применения»). Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови), не вызванного гепарином (см. раздел «Особенности применения»). Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например, острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки). Геморрагический инсульт. Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмболигенных кардиопатий). Диабетическая или геморрагическая ретинопатия. При отсутствии данных при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта) для лечения терапевтическими дозами тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, кроме случаев применения во время гемодиализа. Применение эпидуральных или спинальных анестетиков противопоказано во время лечения НМГ. Надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях: · обширный ишемический инсульт в острой фазе, с нарушением сознания или без; в случае инсульта эмболического происхождения надропарин следует применять не ранее чем через 72 часов после инсульта; эффективность НМГ в терапевтических дозах в настоящее время не установлена, независимо от причины, продолжительности и тяжести инсульта; · не рекомендуется назначать лекарственное средство пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. В случае необходимости применения надропарина таким пациентам следует учитывать: − если, по мнению врача, уменьшение дозы надропарина целесообразно с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу следует снизить на 25−33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»); − пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) уменьшать дозу надропарина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется пациентам любого возраста в комбинации с перечисленными ниже лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): · ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления; · нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении); · декстран 40 (при парентеральном введении). Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях: · тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина около 30 мл/мин по формуле Кокрофта). Однако если, по мнению врача, целесообразно снизить дозу надропарина с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений, дозу следует уменьшить на 25−33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»); · внутримозговое кровоизлияние – в течение первых 24 часов. Также надропарин в профилактических дозах не рекомендуется применять пациентам старше 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): · ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления; · нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении); · декстран 40 (при парентеральном введении). Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренсом креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта).

Применение определенных лекарственных средств и классов препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда сопутствующих факторов риска. Риск развития гиперкалиемии возрастает при комбинации надропарина с перечисленными выше лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам младше 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам старше 65 лет с ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяются для обезболивания (а также с другими салицилатами), противовоспалительными препаратами (НПВС и глюкокортикоидами для системного применения) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяются для антикоагуляции по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) не рекомендуется. Одновременное применение надропарина с этими лекарственными средствами повышает риск возникновения кровотечения, поскольку салицилаты и НПВС угнетают активность тромбоцитов и негативно влияют на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. В таком случае следует применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилатов (например, парацетамол). В клинических исследованиях для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин назначали одновременно с аспирином в дозах, не превышавших 325 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Если необходимо одновременное применение надропарина и НПВС, следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (для парентерального применения): одновременное применение надропарина и декстрана 40 повышает риск кровотечения, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты для перорального применения: следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному потенцированию эффекта. При замене надропарина антикоагулянтом для перорального применения необходимо обеспечить усиленный клинический мониторинг и продолжать введение надропарина столько, сколько необходимо для стабилизации международного нормализованного отношения (МНО) на целевом значении.

Комбинации, в отношении которых есть предостережения

Одновременное применение надропарина с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому при одновременном применении пациентам любого возраста профилактических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПВС, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) и тромболитиками необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Перекрестная реактивность Существование перекрестной реактивности между нефракционированными гепаринами и НМГ хорошо задокументировано. Сообщалось о реакциях отсроченной гиперчувствительности у пациентов с перекрестной реактивностью между нефракционированными гепаринами и НМГ. Перед началом лечения НМГ следует тщательно оценить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к нефракционированному гепарину. Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только анти-Ха-активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует уделять особое внимание конкретным инструкциям по применению каждого лекарственного средства. Риск кровотечения Необходимо соблюдать рекомендованный режим лечения (схему дозирования и продолжительность терапии). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и т. д.). В частности, случаи тяжелого кровотечения при применении надропарина наблюдались в следующих группах пациентов: пациенты пожилого возраста — особенно из-за ухудшения функции почек, связанного с возрастом; пациенты с нарушениями функции почек; пациенты с массой тела менее 40 кг; в случае превышения рекомендованной продолжительности лечения (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно продолжительности лечения и терапевтических доз, рассчитанных в соответствии с массой тела); при одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении надропарина пациентам пожилого возраста и/или пациентам с нарушением функции почек, а также при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней) необходимо тщательно наблюдать состояние пациента. Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях можно использовать анти-Ха-активность (см. ниже раздел «Мониторинг лабораторных показателей»). Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) Поскольку существует риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, в течение всего курса лечения Фраксипарином ® следует контролировать количество тромбоцитов. Сообщалось об единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которая может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в следующих ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количества тромбоцитов (от 30 % до 50 % по сравнению с исходным уровнем или до уровня < 150000/мм 3 или 150×10 9 /л), при негативной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения (флебита, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта), при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГИТ и незамедлительно проверить уровень тромбоцитов. При появлении этих явлений лечение Фраксипарином ® следует прекратить. Применение у детей В связи с недостаточностью данных применение НМГ детям не рекомендуется. Функция почек Надропарин преимущественно выводится почками, что обусловливает увеличение его экспозиции у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам грозит повышенный риск кровотечения, поэтому терапию надропарином следует проводить с осторожностью. Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин врач может назначить сниженную дозу надропарина с учетом индивидуальных факторов риска кровотечения по сравнению с риском возникновения тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения НМГ необходимо оценить функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), рассчитывая клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта с использованием значения массы тела пациента по данным последнего взвешивания: для мужчин: КК = (140 – возраст) × масса тела / (0,814 × концентрация креатинина в крови); возраст должен быть выражен в годах, масса тела – в килограммах, концентрация креатинина крови – в мкмоль/л. Для женщин полученный результат следует скорректировать, умножив на 0,85. Для получения концентрации креатинина в мг/мл результат следует умножить на 8,8. При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина примерно 30 мл/мин) применение препарата в терапевтических дозах противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мониторинг лабораторных показателей Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и которым грозит риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (или ГИТ II типа) Для своевременного выявления ГИТ во время терапии мониторинг состояния пациентов следует проводить следующим образом: · После хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет > 0,1 % и даже > 1 %. Определение количества тромбоцитов следует проводить: - до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии; - 2 раза в неделю в течение первого месяца терапии (период максимального риска); - 1 раз в неделю в течение всего периода терапии при длительном лечении. · При отсутствии хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг (см. предыдущий раздел) в следующих случаях: - при наличии в анамнезе терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет > 0,1 % и даже > 1 %; - при основных заболеваниях ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов. В других случаях ввиду низкой частоты ГИТ (< 0,1 %) количество тромбоцитов следует определять: - до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии; - при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальной или венозной тромбоэмболии, любых болезненных поражений кожи в месте инъекции, любых признаков аллергии или анафилактоидных реакций во время терапии). Пациентов следует проинформировать о возможном появлении таких клинических признаков и о необходимости обратиться к врачу в случае их возникновения. Следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов снизилось до уровня < 150000/мм 3 (150×10 9 /л) или на 30−50 % по сравнению с исходным значением. Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу надропарина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вышеуказанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно возникают между 5-м и 21-м днем лечения (преимущественно на 10-й день лечения), но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении. Также были сообщения об отдельных случаях ГИТ после 21-го дня терапии. При наличии в анамнезе тромбоцитопении (кроме ГИТ типа II, см. раздел «Противопоказания»), возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным), лечение Фраксипарином ® при необходимости назначать можно. В таком случае требуется тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов не реже чем каждый день. При появлении тромбоцитопении лечение Фраксипарином ® следует немедленно прекратить. При появлении тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такого препарата нет в наличии, возможна замена на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина необходимо. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза в день, а лечение прекращать как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения начальной тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии необходимо установить возможное наличие в анамнезе тромбоцитопении при применении гепаринов. Во всех случаях ГИТ является неотложным состоянием и требует вмешательства специалистов. Любое значимое уменьшение количества тромбоцитов (на 30−50 % от исходного значения) требует немедленного внимания, прежде чем показатель достигнет критического уровня. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо: 1) незамедлительно определить количество тромбоцитов; 2) прекратить терапию гепарином, если снижение уровня тромбоцитов подтвердилось и даже прогрессирует согласно результатам исследования и отсутствуют другие его очевидные причины. Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях следует принять неотложные меры до получения результатов анализа, поскольку эти исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологические тесты выполняют только несколько специализированных лабораторий, и результаты могут быть получены не ранее чем через несколько часов. Тем не менее такие анализы необходимо провести, чтобы установить точный диагноз, поскольку продолжение терапии гепарином связано с высоким риском тромбоза; 3) осуществить профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ. Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, гепарин необходимо заменить антикоагулянтом другого класса — данапароидом натрия или лепирудином — в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от ситуации. При замене гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае существует риск обострения тромботического эффекта. Замена гепарина антагонистами витамина К Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля эффекта АВК. Поскольку полный эффект АВК достигается через определенный промежуток времени, введение гепарина следует продолжать в эквивалентной дозе настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения уровня МНО в целевом диапазоне, определенном при двух последовательных анализах. Контроль анти-Ха-активности Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга; полезность такого метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности, может быть полезным для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки. Эти ситуации включают применение терапевтических доз НМГ в следующих случаях: - нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30−60 мл/мин по формуле Кокрофта): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, и нарушение функции почек может привести к относительной передозировке; тяжелое нарушение функции почек является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических дозах (см. раздел «Противопоказания»); - недостаточная или избыточная масса тела (сниженная масса или даже кахексия, ожирение); - кровотечение неизвестной этиологии. Напротив, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует установленным рекомендациям (особенно относительно продолжительности терапии), а также во время гемодиализа. Для выявления возможной кумуляции препарата после многократного применения рекомендуется использовать образцы крови, полученные в периоды максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть: - примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводят в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки; - примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводят в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки. В зависимости от результатов предыдущих анализов следует рассмотреть вопрос о повторном определении уровня анти-Ха-активности (например, каждые 2 или 3 суток) и коррекции дозы НМГ. Каждый НМГ и каждый режим дозирования обеспечивают различные уровни анти-Ха-активности. Приблизительные средние значения анти-Ха-активности (± стандартное отклонение), наблюдаемые через 4 часа после инъекции надропарина, приведены ниже: - при применении дозы 83 МО/кг в виде инъекции 2 раза в сутки — 1,01 ± 0,18 МО; - при применении дозы 166 МО/кг в виде инъекции 1 раз в сутки — 1,34 ± 0,15 МО. Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) Некоторые НМГ могут вызывать умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа неинформативен. Ситуации, сопровождающиеся риском Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, связанных с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как: - печеночная недостаточность; - тяжелая артериальная гипертензия; - язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения с риском возникновения кровотечений в анамнезе; - сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза; - период после операций на головном и спинном мозге, на глазах; - гиперкалиемия; - риск интраспинальной кровотечения необходимо учитывать при проведении люмбальной пункции. По возможности люмбальную пункцию следует отложить. Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, метаболический ацидоз или прием других препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию [например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства]). Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но обычно это имеет обратимый характер. При длительном лечении у пациентов с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови. Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ При применении НМГ, как и при применении других антикоагулянтов, во время спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях интраспинальной гематомы, приводящей к длительному или стойкому параличу. Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при повторном или неудачном проведении спинномозговой пункции, поэтому решение о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов принимается после тщательной оценки соотношения польза/риск в каждом таком индивидуальном случае: – для пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость применения спинальной или эпидуральной анестезии; – для пациентов, которым требуется анестезия во время хирургического вмешательства, должна быть обоснована необходимость применения антикоагулянтов. Если предоперационное лечение НМГ необходимо (при длительной иммобилизации, травме) и была проведена тщательная оценка соотношения рисков и пользы спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, применяемых при спинальной или эпидуральной анестезии, — не менее 12 часов для терапевтических доз или 24 часов для профилактических доз, учитывая характеристики препарата и особенности конкретного пациента. Для пациентов с почечной недостаточностью этот интервал может быть увеличен. Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6−8 часов после анестезии или удаления катетера при условии достаточного неврологического контроля. Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства. В дальнейшем следует регулярно осматривать пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического поражения, таких как боль в спине, нарушения чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении признаков неврологического поражения необходимо немедленно начать лечение. Медицинская бригада должна пройти подготовку для выявления таких симптомов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых из этих симптомов. При подозрении на наличие интраспинальной гематомы необходимо незамедлительно провести диагностику и начать лечение, включающее меры по уменьшению давления на ткани спинного мозга. При наличии значительного или очевидного кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует провести тщательную оценку пользы/риска. Особая осторожность необходима при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (например, НПВП или аспирина). Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа одновременное применение надропарина и ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут повышать риск кровотечения. Если применения такой комбинации избежать нельзя, следует проводить тщательное клиническое наблюдение и контроль лабораторных показателей. В клинических исследованиях лечения больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе, не превышающей 325 мг/сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Некроз кожи Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить. Аллергия на латекс Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит латекс, что может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс.

Беременность

Исследования на животных не выявили тератогенного или фетотоксического эффекта Фраксипарина®. Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение На сегодняшний день соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина у человека при применении в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе на протяжении всей беременности. Таким образом, в качестве меры предосторожности желательно избегать назначения надропарина в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всего периода беременности. Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности При применении надропарина в течение второго и третьего триместров беременности у ограниченного количества пациенток не было выявлено какого-либо тератогенного или фетотоксического эффекта. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффектов надропарина в таких случаях. Таким образом, применение надропарина во втором и третьем триместрах беременности разрешается только при необходимости и только в профилактических дозах. При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, по возможности, приостановить профилактическое лечение гепарином не менее чем за 12 часов до анестезии.

Грудное вскармливание

Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность

Клинических исследований влияния Фраксипарина® на фертильность нет.

На сегодняшний день нет данных о влиянии надропарина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

ПОДКОЖНО (кроме случаев применения во время гемодиализа). Данная лекарственная форма предназначена для применения взрослым пациентам. Фраксипарин ® не предназначен для внутримышечного введения. 1 мл препарата Фраксипарин ® соответствует приблизительно 9500 МО анти-Xa надропарина кальция. Из-за риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»). Техника подкожного введения. Не следует удалять пузырек воздуха из шприца перед инъекцией. Подкожную инъекцию лекарственного средства желательно производить, когда пациент находится в положении лёжа. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию Фраксипарина ® в переднелатеральную и заднелатеральную стенку живота, поочерёдно справа и слева. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургии Данные рекомендации обычно относятся к хирургическим вмешательствам, проводимым под общей анестезией. В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии пользу от введения лекарственного средства перед операцией необходимо оценить, учитывая теоретический риск возникновения спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). При совместном применении надропарина и спинальной или эпидуральной анестезии либо при выполнении люмбальной пункции необходимо соблюдать установленные временные интервалы (см. раздел «Особенности применения»). Частота применения 1 инъекция в сутки. Рекомендуемая доза Дозу устанавливают в зависимости от степени риска образования тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и от типа хирургического вмешательства. Умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений При хирургическом вмешательстве с умеренным риском тромбоэмболических осложнений и отсутствии у пациента факторов высокого риска доза, достаточная для эффективного предотвращения венозной тромбоэмболической болезни, составляет 2850 МО анти-Ха (0,3 мл) в сутки. Согласно установленному режиму лечения, первую инъекцию лекарственного средства вводят за 2 часов до хирургического вмешательства. Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений Операции на тазобедренном или коленном суставе – дозу определяют в зависимости от массы тела пациента. Вводится один раз в сутки по: · 38 МО анти-Xa/кг – в предоперационный период за 12 часов до операции, в послеоперационный период через 12 часов после завершения операции и 1 раз в сутки в течение первых 3 дней; · 57 МО анти-Xa/кг, начиная с 4-го дня после операции. Таблица 1 Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента Масса тела (кг) Объём Фраксипарина ® в одной инъекции и в сутки перед операцией и в течение первых 3 дней после операции Объём Фраксипарина ® в одной инъекции и в сутки, начиная с 4-го дня после операции < 51 0,2 мл 0,3 мл 51–70 0,3 мл 0,4 мл > 70 0,4 мл 0,6 мл Другие случаи При наличии повышенного риска тромбоэмболических осложнений, связанного с видом оперативного вмешательства (особенно при операциях в онкологии) и/или с самим пациентом (особенно при наличии тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточная доза надропарина составляет 2850 МО (0,3 мл). Продолжительность терапии Лечение НМГ в комбинации с традиционными техниками эластичной компрессии нижних конечностей следует продолжать до полного восстановления активности и подвижности пациента. При общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, за исключением случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у отдельных пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендуемой продолжительности лечения, необходимо рассмотреть возможные варианты продолжения профилактической терапии, в том числе с помощью пероральных антикоагулянтов. Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или АВК на данный момент не подтверждена. Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозы зависят от массы тела пациента (см. таблицу 2). Лечение следует продолжать в течение всего периода наличия риска тромбоэмболии. Таблица 2 Масса тела (кг) Доза, которую вводят 1 раз в сутки Объём инъекции (мл) Анти-Ха МЕ < 70 0,4 3800 > 70 0,6 5700 Пациентам пожилого возраста целесообразно снизить дозу до 0,3 мл (2850 МО анти-Ха). Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения / во время гемодиализа ВНУТРИСОСУДИСТО (в артериальную линию контура диализа). Для предотвращения свёртывания крови в контуре диализа пациентам, которым проводят гемодиализ, в начале каждого сеанса в артериальную линию контура диализа вводят препарат в начальной дозе 65 МО/кг. Дозу лекарственного средства вводят один раз внутрисосудисто болюсно и применяют для сеансов диализа продолжительностью 4 часа или менее. Для последующих сеансов диализа дозу следует подбирать в зависимости от эффектов, различающихся у пациентов и у конкретного пациента. Таблица 3 Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента Масса тела Объём Фраксипарина ® на один сеанс < 51 кг 51–70 кг > 70 кг 0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл При необходимости дозу корректируют в зависимости от особенностей пациента или условий процедуры диализа. При высоком риске кровотечения можно применить половину рекомендуемой дозы лекарственного средства. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) При любом подозрении на ТГВ этот диагноз следует быстро подтвердить путём проведения соответствующих обследований. Частота введения 2 инъекции в сутки (то есть каждые 12 часов). Рекомендуемая доза Разовая доза составляет 85 МО анти-Ха/кг. Дозирование НМГ согласно массе тела не исследовалось у пациентов, масса тела которых больше 100 кг или меньше 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность лечения НМГ может быть снижена, у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Требуется особый клинический надзор. В целом рекомендуемая доза в соответствии с массой тела пациента составляет 0,1 мл / 10 кг каждые 12 часов, как указано в таблице 4. Таблица 4 Масса тела (кг) Объём лекарственного средства Фраксипарин ® на одну инъекцию 40‒49 0,4 мл 50‒59 0,5 мл 60‒69 0,6 мл 70‒79 0,7 мл 80‒89 0,8 мл 90‒99 0,9 мл ≥ 100 1,0 мл Вводимый объём регулируется перемещением поршня соответствующим образом, при этом шприц держать вертикально. Продолжительность лечения ТГВ При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если нет противопоказаний к этому. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на АВК, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше. Лечение нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ Надропарин в дозе 86 МО анти-Ха/кг массы тела вводят подкожно 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза – 75−325 мг перорально после нагрузочной дозы не менее 160 мг). Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции и подкожной инъекции 86 МО анти-Ха/кг. Последующие дозы вводят подкожно. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет приблизительно 6 дней, терапию проводят до стабилизации клинического состояния, расчёт дозы основан на массе тела пациента (см. таблицу 5). Таблица 5 Масса тела (кг) Объём Фраксипарина ® на одну инъекцию Начальная болюсная внутривенная инъекция Подкожные инъекции (каждые 12 часов) < 50 50–59 60–69 70–79 80–89 90–99 ≥ 100 0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл Ввиду отсутствия клинических данных о совместном применении надропарина с тромболитиками при необходимости тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарина и назначить необходимую терапию в соответствии с обычной практикой. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Профилактика тромбоэмболических осложнений Не требуется изменять дозу больным с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин). Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность ассоциируется с повышенным воздействием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск развития тромбоэмболии и кровотечений. Если уменьшение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) ввиду индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25−33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить на 25−33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ Не требуется изменять дозу больным с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин). Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность ассоциируется с повышенным воздействием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск развития тромбоэмболии и кровотечений. Если уменьшение дозы целесообразно для больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) ввиду индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25−33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для лечения этих состояний у больных с тяжёлой почечной недостаточностью Фраксипарин ® противопоказан (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Печёночная недостаточность Клинических исследований в этой группе больных не проводилось.

Фраксипарин ® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки для этой группы пациентов.

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови должны быть проверены. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфических мер лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или отсрочка введения очередной дозы надропарина. В тяжелых случаях показано применение сульфата протамина. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. В случае передозировки эффективность надропарина значительно меньше по сравнению с нефракционированными гепаринами. Перед назначением сульфата протамина следует тщательно оценить соотношение риск/польза, учитывая побочные эффекты этого средства (в том числе анафилактический шок). Нейтрализацию осуществляют с помощью медленной внутривенной инъекции сульфата или гидрохлорида протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц сульфата протамина могут нейтрализовать активность 100 МО анти-Ха НМГ) и времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить. Однако полностью нейтрализовать анти-Ха-активность невозможно. Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может носить временный характер; может потребоваться разделить полную рассчитанную дозу сульфата протамина на несколько инъекций (2–4) в течение суток. В случае проглатывания НМГ, даже в больших дозах (такие случаи пока не зарегистрированы), серьезных последствий не ожидается, поскольку НМГ очень слабо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Побочные реакции, приведённые ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Кровь и лимфатическая система Очень часто: кровотечения различной локализации, которые возникают чаще у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения органов со склонностью к кровоточивости, одновременное применение с определёнными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), пожилой возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела, несоблюдение рекомендованного режима терапии, особенно в отношении продолжительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента (см. раздел «Особенности применения»). Редко: интраспинальная гематома — может наблюдаться при одновременном применении НМГ, спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии; тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»), тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов). Существуют два типа тромбоцитопении: - тип I встречается чаще — умеренное снижение уровня тромбоцитов > 100000/мм 3, которое развивается рано (до 5-го дня терапии) и не требует прекращения применения лекарственного средства; - иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ) типа II встречается редко и иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Её частота ещё не установлена (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко: эозинофилия (изолированная или связанная с поражениями кожи), обратимая при прекращении лечения.

Иммунная система Очень редко: реакции гиперчувствительности немедленного типа (включая ангионевротический отёк, кожные реакции, бронхоспазм и анафилактический шок), которые иногда требуют прекращения применения препарата.

Нервная система Неизвестно: головная боль, мигрень.

Метаболизм и нарушения пищеварения Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным подавлением секреции альдостерона, главным образом у больных с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарная система Часто: повышение активности печёночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная клетчатка Редко: высыпания, крапивница, эритема, зуд. Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань При длительном применении НМГ, как и при лечении нефракционированными гепаринами, нельзя исключить риск остеопороза.

Общие нарушения и изменения в месте введения Очень часто: гематомы в месте введения. Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использовании материалов, не подходящих для проведения инъекции. В некоторых случаях возможно появление твёрдых узелков, вызванных воспалением, которые не означают скопления гепарина и исчезают через несколько дней. Их появление не требует прекращения применения препарата. Часто: реакции в месте введения (в том числе воспаление, зуд и эритема). Зарегистрированы редкие случаи реакций гиперчувствительности типа IV и реакций гиперчувствительности замедленного типа, которые имели форму контактной экземы. Редко: кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще возникает у пациентов с изменённым метаболизмом кальция и фосфата, например, при хронической почечной недостаточности. Очень редко: некроз кожи в месте инъекции. Этой реакции могут предшествовать инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура. При возникновении некроза кожи применение надропарина следует немедленно прекратить.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

по 2 предварительно заполненных стеклянных шприцев с системой безопасности в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке. Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат: Объем, мл Шприц Надропарин кальция, МО анти-Ха 0,6 Градуированный 5 700 0,8 Градуированный 7 600

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, отправьте фрагмент инструкции на украинском языке, который нужно перевести на русский, и я переведу его с сохранением всех плейсхолдеров.

Аспен Нотр-Дам де Бондевиль. Aspen Notre Dame de Bondeville. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 1, рю де л’Аббе, 76960 Нотр-Дам де Бондевиль, Франция. 1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.