Фраксипарин 9500 МЕ, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФРАКСИПАРИН ® (FRAXIPARINE™)

действующее вещество: надропарин кальция; 1 мл раствора содержит 9500 МО анти-Ха надропарина кальция; 1 предварительно заполненный шприц (0,3 мл) содержит 2850 МО анти-Ха надропарина кальция; 1 предварительно заполненный шприц (0,4 мл) содержит 3800 МО анти-Ха надропарина кальция; вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или кислота хлористоводородная разведенная), вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-жёлтый раствор, практически не содержащий видимых частиц, – при выпуске; от прозрачного до слабо опалесцирующего, бесцветный или светло-жёлтый, или слегка коричневатый или слегка тёмно-жёлтый раствор, практически не содержащий видимых частиц, – в конце срока годности.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В06.

Надропарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ), у которого антитромботическая активность и антикоагулянтная активность стандартных гепаринов не связаны между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, чем анти-IIа или антитромбиновая активность. Для надропарина соотношение этих двух видов активности составляет 2,5–4. В профилактических дозах надропарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах надропарин может удлинять АЧТВ в 1,4 раза по сравнению с контрольным временем. Это удлинение отражает остаточную антитромбиновую активность надропарина.

Фармакокинетические параметры изучают на основе динамики анти-Ха-активности плазмы крови. Биодоступность После подкожного введения происходит быстрое всасывание, которое достигает почти 100 %; максимальный уровень активности в плазме наблюдается между третьим и четвертым часами после введения, если надропарин вводят 2 раз в день. Если надропарин применяют один раз в сутки, этот пик наблюдается между четвертым и шестым часами после введения. Метаболизм Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатирование, полимеризация). Распределение После подкожного введения период полувыведения анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов длиннее, чем у нефракционированных гепаринов. Этот период полувыведения составляет около 3–4 часов. Что касается анти-IIа-активности, то она в плазме снижается быстрее, чем анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов. Выведение Выводится преимущественно путем экскреции почками, метаболизируется в незначительной степени. Группы риска Пациенты пожилого возраста У лиц пожилого возраста функция почек физиологически снижена, поэтому выведение препарата замедляется. Это не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть когда снижение функции незначительно. Перед началом лечения НМГ у пациентов старше 75 лет необходимо систематически оценивать функцию почек по формуле Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек В фармакокинетическом исследовании, в котором 5 пациентов с умеренным нарушением функции почек, 7 пациентов с тяжелым нарушением функции почек и 7 пациентов, находившихся на гемодиализе, получали одну дозу надропарина внутривенно, была выявлена корреляция между клиренсом надропарина и креатинина. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался на 63 % от нормы. В этом исследовании наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) средние AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у них уменьшался на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам, находившимся на гемодиализе, низкомолекулярный гепарин вводился в артериальную линию контура для гемодиализа в соответствующих дозах для предотвращения тромбообразования в контуре. Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находившихся на гемодиализе (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находившихся на гемодиализе, уменьшался на 67 % от такового у пациентов с нормальной функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В случае передозировки поступление надропарина в кровоток может привести к высокой анти-Ха-активности, что связано с терминальной почечной недостаточностью. Клинические характеристики.

Профилактика тромбоэмболических осложнений, а именно: - у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжёлые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной двигательной активностью, имеющих высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений; - венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким риском осложнений. Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (сеансы, которые обычно длятся ≤ 4 часов). Лечение тромбоза глубоких вен. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ОИМ) без патологического зубца Q на ЭКГ в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

• повышенной чувствительности к надропарину, гепарину или его производным, включая низкомолекулярные гепарины, или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении II типа, вызванной нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином, в анамнезе, а также надропаринindуцированной тромбоцитопении в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
• эпизодов кровотечений или склонности к кровотечениям, связанных с нарушениями гемостаза (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови может быть исключением из этого правила, если не связано с лечением гепарином) (см. раздел «Особенности применения»);
• органических поражений с риском кровотечения (например, пептическая язва в активной форме);
• острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу;
• отсутствия данных при тяжелом нарушении функции почек (определенном по клиренсу креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта) при терапевтических дозах для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических явлений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q, за исключением применения при гемодиализе;
• эпидуральная или спинальная анестезия противопоказаны, если НМГ применяется для лечения;
• острого инфекционного эндокардита (за исключением определенных эмбологенных кардиопатий);
• препарат противопоказан пациентам детского возраста (до 18 лет).

• острые периоды обширного острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу с нарушением сознания или без него; если острое нарушение мозгового кровообращения эмболического генеза, нужно подождать 72 часов перед применением препарата; однако эффективность НМГ в терапевтических дозах на сегодняшний день не установлена независимо от причины, объема поражения и клинической тяжести ишемического инсульта;
• применение надропарина в целом не рекомендуется пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек; однако если его применение считается необходимым в этих случаях, следует учитывать:
• если врач считает целесообразным снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкого до умеренного, учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу нужно снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
• снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (при системном введении);
• декстраном 40 (при парентеральном введении).

• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина около 30 мл/мин по формуле Кокрофта); однако если его применение считается необходимым в данной ситуации, а также если, учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений или тромбоэмболических осложнений, снижение дозы расценено лечащим врачом как адекватное, дозу нужно снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
• внутримозговое кровоизлияние – в течение первых 24 часов.

• ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• НПВП (при системном введении);
• декстраном 40 (при парентеральном введении).

Некоторые лекарственные средства и классы препаратов повышают риск развития гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска. Такой риск возрастает при комбинации с перечисленными выше лекарственными средствами. Комбинации, которые не рекомендуются: применение НМГ в терапевтических дозах пациентам младше 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам пожилого возраста (> 65 лет). При комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, с другими салицилатами, противовоспалительными препаратами (НПВП и глюкокортикоидами для системного применения) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в антиагрегантных дозах по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) существует повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта салицилатами и НПВП). В таком случае можно применять обезболивающие и жаropонижающие средства, не содержащие салицилатов (например, парацетамол). В клинических исследованиях при лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозе до 325 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Если комбинации с НПВП невозможно избежать, рекомендуется тщательный клинический мониторинг. При комбинации с декстраном 40 (парентерально) существует повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов декстраном 40). Комбинации, требующие мер предосторожности при применении: с осторожностью применять надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к потенцированию антикоагулянтного действия. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо усилить клинический мониторинг и продолжить терапию надропарином до стабилизации МНО (международного нормализованного отношения) на целевом значении. Комбинации, которые следует рассматривать с осторожностью: одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациента, следует учитывать риск комбинации НМГ в профилактических дозах с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантными средствами (абциксимабом, НПВП, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) и тромболитическими средствами путем проведения клинического и, по возможности, биологического мониторинга.

Перекрестная реактивность Существование перекрестной реактивности между нефракционированными гепаринами и НМГ хорошо документировано. Сообщалось о реакциях замедленной гиперчувствительности у пациентов с перекрестной реактивностью между нефракционированными гепаринами и НМГ. Перед началом лечения НМГ следует тщательно оценить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к нефракционированному гепарину. Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих НМГ, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только анти-Ха-активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать дополнительные меры безопасности и конкретные инструкции по применению каждого лекарственного средства. Риск кровотечений Крайне важно соблюдать рекомендованный режим лечения (схему дозирования и продолжительность лечения). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пожилой возраст, почечная недостаточность и т. д.). В частности, случаи тяжелых кровотечений наблюдались: - у пациентов пожилого возраста, особенно из-за связанного с возрастом ухудшения функции почек; - при нарушении функции почек; - у пациентов с массой тела менее 40 кг; - если продолжительность лечения превышала рекомендованную среднюю продолжительность (10 дней); - если не соблюдались рекомендованные терапевтические параметры (к которым относятся продолжительность лечения и коррекция терапевтической дозы в соответствии с массой тела); - при применении в комбинации с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для всех пациентов пожилого возраста и/или с нарушением функции почек, а также при продолжительности лечения более 10 дней обязательно необходим специальный мониторинг. Для выявления кумуляции в некоторых случаях можно использовать измерение анти-Ха-активности (см. «Биологический мониторинг»). Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении Поскольку существует риск появления гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), в течение всего курса лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов. Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которая может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом. Вероятность такого диагноза следует учитывать в следующих случаях: - тромбоцитопения; - любое значительное снижение уровня тромбоцитов (от 30 % до 50 % по сравнению с исходным уровнем) и/или количества тромбоцитов < 150 000/мм 3 (или 150 × 10 9 /л); - возникновение тромбоза при лечении (флебит, легочная эмболия, острая ишемия нижних конечностей или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт); - негативная динамика ранее существовавшего тромбоза в течение курса лечения; - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. В таких случаях существует высокая вероятность развития ГИТ, поэтому следует немедленно проверить уровень тромбоцитов. Лечение надропарином следует прекратить. Применение детям В связи с недостаточными данными применение НМГ детям не рекомендуется. Функция почек Надропарин выводится преимущественно почками, что приводит к повышению экспозиции надропарина у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушенной функцией почек повышен риск возникновения кровотечений, поэтому лечить их следует с осторожностью. Решение о целесообразности снижения дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин должно основываться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска пациента в отношении возникновения кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения НМГ необходимо оценить функцию почек, особенно у пациентов старше 75 лет, рассчитывая клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта с использованием актуальных показателей массы тела пациента. Для мужчин: КК = (140 – возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), возраст выражается в годах, масса тела – в кг, а креатинин сыворотки – в мкмоль/л. Эту формулу корректируют для женщин, умножив результат на 0,85. Если креатинин выражен в мг/мл, полученное значение следует умножить на 8,8. При тяжелом нарушении функции почек (КК примерно 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечения противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Биологический мониторинг Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ, и риск развития ГИТ (или ГИТ II типа) Для оптимального выявления ГИТ мониторинг пациентов следует проводить следующим образом: - При хирургическом вмешательстве или недавней травме (в течение последних 3 месяцев): учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии, необходим систематический биологический мониторинг всех пациентов независимо от того, получают ли они лекарственное средство для профилактики или лечения. Он включает контроль уровня тромбоцитов: - перед началом лечения НМГ или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения; - затем дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска); - затем один раз в неделю до завершения лечения при пролонгированном лечении. - При отсутствии недавнего хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): систематический биологический мониторинг необходим как при профилактике, так и при лечении, с соблюдением тех же инструкций, что и для оперативных вмешательств и травм (см. выше), у пациентов: - с анамнезом применения нефракционированного гепарина или НМГ за последние 6 месяцев, учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 %; - со значительными сопутствующими заболеваниями, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у этих пациентов. В других случаях, учитывая более низкую частоту ГИТ (< 0,1 %), частота контроля уровня тромбоцитов может быть снижена до: - одного подсчета количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения; - подсчета количества тромбоцитов при наличии любых клинических признаков, указывающих на ГИТ (любые новые случаи артериального и/или венозного тромбоэмболизма, любые болезненные повреждения кожи в месте инъекции, любые случаи аллергии или анафилактоидных реакций во время лечения); следует сообщить пациенту о возможности этих случаев и о необходимости при необходимости обратиться к своему врачу; - следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов < 150 000/мм 3 (или 150 × 10 9 /л), и/или если относительное снижение количества тромбоцитов составляет примерно 50 % или даже 30 % от количества до начала лечения; - снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК равен или превышает 50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эффекты ГИТ имеют, вероятно, иммуноаллергическую природу, о них сообщают преимущественно между 5-м и 21-м днем лечения при терапии гепарином впервые (с максимальной частотой примерно на 10-й день). Однако она может возникать и гораздо раньше, если в анамнезе есть связанная с гепарином тромбоцитопения, а также были сообщения о единичных случаях после 21-го дня. При необходимости можно рассмотреть возможность лечения надропарином, если в анамнезе есть тромбоцитопения (кроме ГИТ II типа, см. раздел «Противопоказания»), возникавшая на фоне применения гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного). В таких случаях требуются тщательное клиническое наблюдение и оценка количества тромбоцитов не реже одного раза в день. При возникновении тромбоцитопении лечение следует прекратить немедленно. При появлении тромбоцитопении на фоне применения гепарина (как стандартного, так и низкомолекулярного) следует рассмотреть замену гепарина антитромботическими препаратами другого класса. Если такой антитромботический препарат недоступен, можно рассмотреть замену другим препаратом группы НМГ, если применение гепарина необходимо. В таких случаях количество тромбоцитов следует проверять не реже 1 раза в день и прекратить лечение как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения исходной тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел «Противопоказания»). Именно поэтому перед началом лечения следует тщательно расспросить пациента о любых предыдущих случаях. Манифестация ГИТ всегда является неотложным состоянием и требует специализированной помощи. Любое значимое снижение количества тромбоцитов (от 30 % до 50 % от исходного значения) следует рассматривать как предвестник того, что этот показатель может достичь критического уровня. Если выявлено снижение количества тромбоцитов, обязательно необходимо принять следующие меры: 1) Немедленно определить количество тромбоцитов. 2) Прекратить лечение гепарином, если снижение количества тромбоцитов подтвердилось и даже прогрессирует согласно результатам исследования и отсутствуют другие очевидные его причины. Образец крови следует поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях неотложные меры, которые необходимо принять, не основываются на результатах исследований агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологических анализов, поскольку такие анализы проводят на постоянной основе только специализированные лаборатории и результаты можно получить в лучшем случае лишь через несколько часов. Тем не менее такие анализы следует провести для помощи в диагностике данного осложнения, поскольку продолжение терапии гепарином связано с повышением риска тромбоза. 3) Провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ. Если продолжение антикоагулянтного лечения считается необходимым, следует заменить гепарин антитромботическим препаратом другого класса – данапароидом натрия или лепирудином, – назначенным в профилактических или терапевтических дозах соответственно. При замене гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае существует риск обострения тромботического эффекта. Замена гепарина АВК - Необходимо усилить клинический и биологический мониторинг (протромбиновое время, выраженное в МНО) для контроля эффекта АВК. - Из-за наличия латентного периода перед развитием полноценного эффекта АВК следует продолжать применение гепарина в эквивалентных дозах столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО, определенного двумя последовательными анализами, в целевом диапазоне. Анализ анти-Ха-активности Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, поэтому полезность биологического мониторинга как метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности, может быть полезен для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с повышенным риском передозировки. Эти ситуации возникают преимущественно при наличии показаний к терапевтическому применению НМГ вследствие введения препарата в соответствующих дозах, а также в случае: - нарушения функции почек от легкого до умеренного (клиренс, определенный с помощью формулы Кокрофта, составляет примерно от 30 до 60 мл/мин): как известно, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ выводится преимущественно почками, поэтому любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке; в то же время при тяжелом нарушении функции почек применение НМГ в терапевтических дозах противопоказано (см. раздел «Противопоказания»); - масса тела пациента отличается от нормальной (сниженная масса или даже кахексия, ожирение); - кровотечение неустановленной этиологии. И наоборот, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендованным терапевтическим параметрам (особенно в отношении продолжительности терапии), и во время гемодиализа. Для выявления возможной кумуляции после повторного применения следует взять образцы крови в период максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть: - примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводят подкожно два раза в сутки; - примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводят подкожно один раз в сутки. Повторный анализ анти-Ха-активности для измерения уровня гепарина в крови (например, каждые 2–3 дня) следует рассматривать в каждом конкретном случае в зависимости от результатов предыдущего анализа и обдумывать возможные изменения дозы НМГ. Каждый из НМГ и каждая схема лечения обеспечивают разные уровни анти-Ха-активности. Например, для надропарина, согласно имеющимся данным, средние значения (± стандартное отклонение) активности, наблюдаемые через 4 часа: - при разовой дозе 83 МО/кг при применении два раза в сутки – 1,01 ± 0,18 МО, - при разовой дозе 166 МО/кг при применении один раз в сутки – 1,34 ± 0,15 МО. Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом. Активированное частичное тромбопластиновое время Некоторые НМГ могут вызывать умеренное удлинение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет доказанной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа неэффективен. Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ Так же как и при применении других антикоагулянтов, сообщалось о редких случаях спинальных гематом, приводивших к длительному или необратимому параличу, при применении НМГ во время спинальной или эпидуральной анестезии. Риск возникновения спинальных или эпидуральных гематом, очевидно, выше при установке эпидуральных катетеров или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, например НПВП, антиагрегантных препаратов или других антикоагулянтов. Также риск возрастает при повторных люмбальных пункциях и при травмировании во время проведения люмбальной пункции. Поэтому решение об одновременном назначении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуального соотношения польза/риск в таких случаях: - у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, следует тщательно обдумывать пользу нейроаксиальной блокады относительно риска; - у пациентов с запланированными неэкстренными оперативными вмешательствами с проведением нейроаксиальной блокады следует тщательно обдумывать пользу антикоагулянтной терапии относительно риска. Если необходимо предоперационное лечение НМГ (длительный постельный режим, травма) и была выполнена тщательная оценка пользы локорегионарной спинальной анестезии или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, применяемых при спинальной или эпидуральной анестезии, составляющий не менее 12 часов для профилактических доз и 24 часов для терапевтических доз, с учетом характеристик препарата и профиля риска пациента. Для пациентов с нарушением функции почек могут рассматриваться более длительные интервалы. Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6–8 часов после окончания процедуры или удаления катетера под тщательным неврологическим мониторингом. Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства. Следует с высокой периодичностью осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, нарушения чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении неврологического поражения необходимо неотложное лечение. Медицинская бригада должна пройти подготовку для выявления таких симптомов. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любого из этих симптомов. При подозрении на наличие спинальной гематомы следует начать неотложную диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга. При возникновении значимого или очевидного кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку пользы/риска. Следует уделять усиленное внимание при одновременном применении других лекарственных средств, которые влияют на гемостаз (то есть НПВП, аспирина). Ситуации, сопровождающиеся определенным риском Следует усилить мониторинг за лечением в следующих случаях в связи с повышенным риском кровотечений: - нарушение функции печени; - тяжелая артериальная гипертензия; - язвы желудочно-кишечного тракта или любые другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе; - хориоретинальные сосудистые заболевания; - период после операций на головном и спинном мозге, на глазах; - гиперкалиемия; - следует взвесить все «за» и «против» при выполнении люмбальной пункции, учитывая риск интраспинальное кровотечение. Если возможно, люмбальную пункцию следует отложить. Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии. Это было отмечено прежде всего у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, ранее выявленный метаболический ацидоз или лечение препаратами, которые могут повышать уровень калия, например ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и НПВП). Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением продолжительности лечения, но обычно это носит обратимый характер. При пролонгированном лечении следует контролировать уровень калия у пациентов с факторами риска. Салицилаты, НПВП и ингибиторы агрегации тромбоцитов Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут повышать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует проводить тщательное клиническое наблюдение и контроль лабораторных показателей. Во время клинических исследований с проведением лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Некроз кожи Очень редко сообщалось о случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с общими симптомами или без них. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить. Аллергия на латекс Защитный колпачок на игле предварительно заполненного шприца содержит латекс, что может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс.

Беременность

Исследования на животных не выявили тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина. Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение

На сегодняшний день клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина при применении в профилактических дозах в течение первого триместра беременности, а также в терапевтических дозах на протяжении всей беременности. Итак, в качестве меры предосторожности профилактические дозы надропарина не следует применять в течение первого триместра беременности, а терапевтические дозы – в течение всего периода беременности. Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

На сегодняшний день в клинической практике при применении надропарина у ограниченного количества беременных пациенток (второй и третий триместры) не выявлено никаких свидетельств специфических пороков развития и фетотоксических эффектов. Однако нужны дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия препарата в условиях, указанных выше. Итак, применение надропарина в профилактических дозах во втором и третьем триместрах беременности не следует рассматривать, кроме случаев, когда терапевтическая польза превышает возможный риск. Если запланировано проведение эпидуральной анестезии, следует временно прекратить, если возможно, профилактическое применение гепарина не менее чем за 12 часов до анестезии. Кормление грудью

Данные о выведении надропарина с грудным молоком ограничены. Однако всасывание надропарина в желудочно-кишечном тракте у новорожденного теоретически маловероятно, поэтому лечение надропарином не противопоказано при кормлении грудью. Фертильность

Нет клинических исследований влияния надропарина на фертильность.

Данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами нет.

ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (за исключением гемодиализа). Данная лекарственная форма предназначена для взрослых. Не применять для внутримышечных инъекций. 1 мл препарата Фраксипарин ® соответствует 9500 МО анти-Ха надропарина. Техника подкожного введения Не следует удалять пузырек воздуха из шприца перед инъекцией. Надропарин вводят путем подкожной инъекции, желательно, чтобы при этом пациент находился в положении лежа. Препарат вводят в подкожную клетчатку передне-латеральной и задне-латеральной стенок живота, поочередно справа и слева. Следует полностью ввести иглу перпендикулярно, а не под другим углом, в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами исполнителя. Складку кожи нужно удерживать в течение выполнения инъекции. Поскольку существует риск развития ГИТ, в течение всего курса лечения следует контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах В целом эти рекомендации касаются времени выполнения хирургических вмешательств, которые проводятся под общей анестезией. В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует оценить целесообразность предоперационного введения, учитывая теоретическое повышение риска развития спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать специальные рекомендации относительно интервалов времени между введением надропарина и выполнением спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции (см. раздел «Особенности применения»). Кратность введения 1 инъекция в сутки. Доза, которую вводят Зависит от индивидуального риска, связанного с каждым пациентом и видом хирургического вмешательства. Хирургические операции, сопровождающиеся умеренным риском тромбообразования В ходе операций, сопровождающихся умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни обеспечивается ежедневным введением 2850 МО анти-Xa (0,3 мл). Исследованная схема лечения включала введение первой инъекции за 2 часов до вмешательства. Хирургические операции, сопровождающиеся высоким риском тромбообразования Операции на тазобедренном или коленном суставах: дозу надропарина подбирают в зависимости от массы тела пациента. Вводится один раз в сутки по: - 38 МО анти-Ха/кг: - предоперационно, то есть за 12 часов до операции; - послеоперационно, через 12 часов после завершения операции, а затем один раз в сутки в течение первых трех дней после операции; - 57 МО анти-Ха/кг начиная с 4-го дня после операции. Таблица 1 Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента Масса тела (кг) Объем препарата Фраксипарин ® в одной инъекции в сутки перед операцией и в течение первых 3 дней после операции Объем препарата Фраксипарин ® в одной инъекции в сутки с 4-го дня после операции < 51 0,2 мл 0,3 мл 51–70 0,3 мл 0,4 мл > 70 0,4 мл 0,6 мл Другие ситуации Если существует повышенный риск тромбоэмболических осложнений, связанный с видом оперативного вмешательства (особенно при операциях в онкологии) и/или с самим пациентом (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточная доза надропарина составляет 2850 МО (0,3 мл). Продолжительность лечения Лечение НМГ в комбинации с общепринятыми техниками эластичной компрессии нижних конечностей нужно продолжать до тех пор, пока пациент не сможет активно и полноценно передвигаться: - при общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, кроме отдельных случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с пациентом (см. раздел «Особенности применения»); - если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованной продолжительности лечения, следует рассмотреть продолжение профилактической терапии, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов. Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или АВК в настоящее время не изучена. Профилактика венозной тромбоэмболической болезни у пациентов с острыми заболеваниями Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозу нужно подбирать в зависимости от массы тела пациента в соответствии с таблицей 2, представленной ниже. Лечение нужно продолжать в течение всего периода наличия риска тромбоэмболии. Таблица 2 Масса тела (кг) Доза, которую вводят один раз в сутки Объем введения (мл) МЕ Анти-Ха < 70 0,4 3800 > 70 0,6 5700 Доза может быть снижена до 0,3 мл (2850 МО анти-Ха) для пациентов пожилого возраста. Профилактика свертывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения/во время гемодиализа ВНУТРИСОСУДИСТОЕ ВВЕДЕНИЕ (в артериальную линию контура диализа). Пациентам, регулярно проходящим гемодиализ, для предотвращения образования сгустков крови в контуре внепочечного очищения крови в артериальную линию контура диализа вводят препарат в дозе 65 МО/кг в начале сеанса. Эта доза, вводимая однократно внутрисосудисто болюсно, предназначена только для сеансов диализа продолжительностью 4 часа или менее и должна впоследствии быть скорректирована с учетом значительной вариабельности между пациентами и эффектов у самого пациента. Таблица 3 Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента Масса тела Объем препарата Фраксипарин ® на один сеанс < 51 кг 51–70 кг > 70 кг 0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл Впоследствии дозу следует скорректировать согласно индивидуальным потребностям каждого пациента и техническим условиям диализа. У пациентов с риском кровотечения сеансы диализа могут сопровождаться использованием только половины дозы. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) При любом подозрении на ТГВ этот диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих исследований. Кратность введения 2 инъекции в сутки (то есть каждые 12 часов). Доза, которую вводят Разовая доза составляет 85 МО анти-Ха/кг. Дозирование НМГ согласно массе тела не изучалось у пациентов, масса тела которых более 100 кг или менее 40 кг. У пациентов с массой тела свыше 100 кг эффективность лечения НМГ может быть снижена, у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Требуется особое клиническое наблюдение. Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента составляют 0,1 мл/10 кг каждые 12 часов, как указано в таблице 4. Таблица 4 Масса тела Объем препарата Фраксипарин ® на одну инъекцию 40–49 кг 50–59 кг 60–69 кг 70–79 кг 80–89 кг 90–99 кг ≥ 100 кг 0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл Введенный объем регулируется перемещением поршня соответствующим образом, при этом шприц держат вертикально. Продолжительность лечения ТГВ При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если нет противопоказаний к этому. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на АВК, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше. Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q Надропарин вводят подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в разовой дозе 86 МО анти-Ха/кг в комбинации с аспирином (рекомендуемое дозирование: 75–325 мг перорально после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Начальную дозу следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции с последующим подкожным введением 86 МО анти-Ха/кг. Последующие дозы вводить подкожно. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до клинической стабилизации пациента, расчет дозы базируется на массе тела пациента, как указано в таблице 5. Таблица 5 Масса тела (кг) Объем препарата Фраксипарин ® на одну инъекцию Начальная внутривенная болюсная доза Подкожная инъекция (каждые 12 часов) < 50 50–59 60–69 70–79 80–89 90–99 ≥ 100 0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл 0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл В случае необходимости проведения тромболитической терапии при отсутствии клинических данных об одновременном приеме надропарина и тромболитиков рекомендуется прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме. Отдельные группы пациентов Нарушение функции почек Профилактика тромбоэмболической болезни Уменьшение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин). Умеренное и тяжелое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. У этих пациентов повышен риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений. Если врач считает целесообразным уменьшение дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу нужно снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) нужно снизить дозу на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лечение тромбоэмболической болезни, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q Снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин). Умеренное и тяжелое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. У этих пациентов повышен риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений. Если врач считает целесообразным уменьшение дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу нужно снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Надропарин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Нарушение функции печени Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Фраксипарин ® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозирования для этой группы пациентов.

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к геморрагическим осложнениям. Необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели коагуляции. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфического лечения, обычно достаточно уменьшения или отсрочки введения очередной дозы надропарина. При тяжелых кровотечениях иногда показано применение сульфата протамина, учитывая, что: - протамин в значительной мере нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается; - эффективность надропарина значительно ниже, чем зарегистрированная при передозировке нефракционированным гепарином; - перед назначением сульфата протамина следует тщательно оценить соотношение польза/риск, учитывая его побочные эффекты (в частности анафилактический шок). В таком случае нейтрализацию осуществляют с помощью медленной внутривенной инъекции протамина (сульфата или гидрохлорида). Необходимая доза протамина зависит от: - введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализует активность 100 МО анти-Ха НМГ); - времени, которое прошло после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить. Полностью нейтрализовать анти-Ха-активность, однако, невозможно. Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может носить транзиторный характер, поэтому полную рассчитанную дозу протамина нужно разделить на несколько инъекций (от 2 до 4), которые вводят в течение 24 часов. Проглатывание, даже в больших дозах, НМГ (такие случаи не зарегистрированы) теоретически не приводит к тяжелым последствиям, поскольку абсорбция средства на желудочном и кишечном уровнях очень низкая.

Побочные реакции, приведённые ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

• сопутствующих факторах риска: органические поражения с склонностью к кровоточивости, определённые комбинации препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела;
• несоблюдении терапевтических параметров, к которым относятся продолжительность лечения и коррекция дозы в соответствии с массой тела (см. раздел «Особенности применения»).
• интраспинальные гематомы могут возникать при применении НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии;
• тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»). Существуют два типа тромбоцитопении:
• наиболее распространённый I тип обычно умеренный (> 100 000/мм 3), ранний (до 5-го дня) и не требует прекращения лечения;
• редкие случаи тяжёлой иммуноаллергической тромбоцитопении (ГИТ) II типа иногда осложняются венозным или артериальным тромбозом; распространённость ещё не была надлежащим образом оценена (см. раздел «Особенности применения»);
• тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).

Иммунная система Очень редко: аллергические реакции немедленного типа (включая кожные реакции, ангионевротический отёк, бронхоспазм и даже анафилактический шок), которые в некоторых случаях могут потребовать прекращения лечения.

Нервная система Неизвестно: головная боль, мигрень.

Метаболизм и нарушения пищеварения Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным подавлением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарная система Часто: повышение уровня печёночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная клетчатка Редко: высыпания, крапивница, эритема, зуд. Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань Невозможно исключить риск остеопороза, так как он возникает при длительном лечении нефракционированными гепаринами.

Общие нарушения и изменения в месте введения Очень часто: гематома в месте введения. Такие нарушения усиливаются, если не соблюдена надлежащая техника инъекции или при использовании материалов для инъекций, не соответствующих требованиям. В некоторых случаях возможно появление твёрдых узелков, которые отражают воспалительный процесс и не означают уплотнения гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней и не требуют прекращения лечения. Часто: реакции в месте введения (включая воспаление, зуд, эритему). Реже сообщалось также о реакциях гиперчувствительности IV типа и реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые проявлялись в виде контактной экземы. Редко: кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще возникает у пациентов с изменённым уровнем кальция-фосфата, например, при хронической почечной недостаточности. Очень редко: некроз кожи в месте введения. Таким реакциям могут предшествовать пурпура или болезненные инфильтрированные эритематозные бляшки. Лечение следует немедленно прекратить.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск/польза применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике. Не замораживать. Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

По 2 предварительно заполненных стеклянных шприцев с автоматической системой безопасности в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке. Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат: Объём, мл Шприц Надропарин кальция, ME анти-Xa 0,3 Неградуированный 2850 0,4 Неградуированный 3800

За рецептом

Аспен Нотр-Дам де Бондевиль, Франция.

1, рю де л’Аббе, 76960 Нотр-Дам де Бондвиль, Франция.