Форсадо 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФОРСАДО (FORZADO)

действующее вещество: финголимод; 1 капсула твёрдая содержит финголимода гидрохлорида 0,56 мг в пересчёте на финголимод 0,5 мг; вспомогательные вещества: бета-циклодекстрин, магния стеарат, капсула твёрдая желатиновая № 3 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, железа оксид жёлтый (Е 172), титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы размером «3», состоящие из непрозрачной крышки тёмно-жёлтого цвета с надписью чёрными чернилами « FGM » и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью чёрными чернилами «0.5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A A27.

Механизм действия Финголимод — это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимод фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, которые находятся на поверхности лимфоцитов, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1 типа на поверхности нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов, расположенных на поверхности лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, что приводит к перераспределению лимфоцитов, а не к уменьшению количества лимфоцитов в организме. Исследования на животных показали, что вследствие такого перераспределения уменьшается инфильтрация патологическими лимфоцитами, в том числе провоспалительными клетками типа Th17 в ЦНС, где они могли бы повреждать нервные волокна и нервную ткань. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Фармакодинамические эффекты В течение 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя около 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов хотя бы один раз наблюдалось снижение количества лимфоцитов менее 200 клеток/мкл. При регулярном ежедневном применении лекарственного средства количество лимфоцитов продолжает оставаться низким. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Примерно 15–20 % Т-лимфоцитов являются эффекторными клетками памяти и играют важную роль в периферическом иммунном контроле. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит через лимфоидные органы, она не подвергается действию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом наблюдается увеличение количества лимфоцитов в периферической крови, а нормализация происходит в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвергаются воздействию финголимода. В начале лечения финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после применения лекарственного средства, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день его применения. При продолжении применения лекарственного средства частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Доказано, что сальметерол при ингаляционном применении также оказывает умеренный положительный хронотропный эффект. В начале лечения финголимодом наблюдается рост количества предсердных экстрасистол, который не сопровождается ростом частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не сопровождается снижением сердечного выброса. Автономные функции сердца, включая циркадную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические нагрузки, не подвергаются воздействию при лечении финголимодом. Этот эффект частично может быть обусловлен рецептором S1P4, однако этот рецептор не является основным рецептором, ответственным за уменьшение количества лимфоцитов. В условиях in vitro на морских свинках и модели изолированной аорты и коронарной артерии кроликов изучался механизм действия, вызывающий брадикардию и вазоконстрикцию. Был сделан вывод о том, что брадикардия преимущественно является следствием активации калиевого канала внутреннего выпрямления или G-протеин-активируемого K+-канала внутреннего выпрямления (IKACh/GIRK), а вазоконстрикция, по-видимому, опосредуется действием Rho-киназы и кальцийзависимым механизмом. Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателю объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и скорости форсированного выдоха (СФВ) при выдохе на уровне 25–75 % форсированной жизненной емкости легких. Однако дозозависимое увеличение сопротивления дыхательных путей наблюдалось при однократном применении финголимода в дозах ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу). Многократное применение финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не сопровождалось нарушением оксигенации или насыщения кислородом при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилатационную реакцию на применение ингаляционных бета-агонистов.

Данные о фармакокинетике были получены у взрослых здоровых добровольцев, взрослых пациентов с пересаженной почкой и у взрослых пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является фингомода фосфат. Всасывание Всасывание фингомода происходит медленно (Т max — 12–16 часов) и в значительной степени (≥85 %). Кажущаяся абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал: 79–111 %). Равновесные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки, и они примерно в 10 раз выше, чем после первого применения лекарственного средства. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (С max ) или экспозицию (AUC) фингомода. C max фингомода фосфата несколько снижалась (на 34 %), а AUC не менялась. Поэтому лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Распределение Фингомод в значительной степени распределяется в эритроцитах (фракция фингомода в клетках крови — 86 %). Фингомода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (<17 %). Фингомод и фингомода фосфат активно связываются с белками плазмы крови (>99 %). Фингомод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения составляет приблизительно 1200 ± 260 л). Исследование, проведённое с участием 4 здоровых добровольцев, которые получили однократно внутривенную дозу радиоактивно меченного аналога фингомода, показало, что фингомод проникает в головной мозг. В исследовании с участием 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые перорально получали лекарственное средство в дозе 0,5 мг в сутки, средняя концентрация фингомода (и фингомода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг). Биотрансформация Биотрансформация фингомода у человека происходит путём обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера фингомода фосфата. Фингомод выводится путём окислительной биотрансформации, преимущественно изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующей деградации подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов. Наблюдалось также образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов фингомода. Основной фермент, участвующий в метаболизме фингомода, частично идентифицирован, и им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4. После однократного перорального применения [ 14 C] фингомода основными родственными фингомоду компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приёма дозы, являются фингомод в неизменённом виде (23 %), фингомода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты [метаболит карбоновой кислоты M3 (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)]. Выведение Показатель выведения фингомода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т 1/2 ) — 6–9 дней. Снижение концентрации фингомода и фингомода фосфата в крови в терминальной стадии происходит параллельно, вследствие чего периоды полувыведения обоих аналогичны. После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Фингомод и фингомода фосфат не выводятся в неизменённом виде с мочой, но являются основными соединениями в кале, где количество каждого из них составляет менее 2,5 % от принятой дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89 %. Линейность После многократного применения доз 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации фингомода и фингомода фосфата возрастают почти пропорционально дозе. Фармакокинетические характеристики в отдельных группах пациентов Фармакокинетика фингомода и фингомода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени (класс А, В и С по классификации Чайлда — Пью) не наблюдалось изменений C max фингомода, но AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда — Пью) C max фингомода фосфата была снижена на 22 %, но показатель AUC существенно не изменился. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени фармакокинетика фингомода фосфата не оценивалась. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени кажущийся период полувыведения не менялся, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени увеличивался примерно на 50 %. Фингомод не следует применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда — Пью). Фингомод следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени. Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. У пациентов в возрасте от 65 лет лекарственное средство следует применять с осторожностью. Педиатрическая популяция У педиатрических пациентов (10 лет и старше) концентрации фингомода фосфата возрастают почти пропорционально дозе в интервале доз от 0,25 мг до 0,5 мг. Концентрация фингомода фосфата в равновесном состоянии у педиатрических пациентов (10 лет и старше) почти на 25 % ниже при ежедневном применении доз 0,25 мг или 0,5 мг фингомода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших фингомод в дозе 0,5 мг один раз в сутки. Данных относительно детей в возрасте до 10 лет нет. Клинические характеристики.

• Пациенты с высокоактивным заболеванием. К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не дал терапевтического эффекта.
• Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремиттирующим течением рассеянного склероза. Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или нескольких гадолиний-усиливающихся очагов, либо увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.

Синдром иммунодефицита. Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у пациентов с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие ранее проведённой терапии). Тяжёлые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз). Злокачественные новообразования в активной фазе. Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд — Пью). Инфаркт миокарда, который произошёл в период последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требовавшая госпитализации), сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Тяжёлые сердечные аритмии, требующие одновременного применения антиаритмических средств класса Ia или класса III. Атриовентрикулярная блокада 2 степени II типа Мобитца, атриовентрикулярная блокада 3 степени, синдром слабости синусового узла (при отсутствии у пациента кардиостимулятора). Исходный интервал QTc ≥ 500 мс. Беременность. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными средствами контрацепции. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Противоопухолевые средства, иммуносупрессанты или иммуномодуляторы. Учитывая возможность дополнительного воздействия на иммунную систему, финголимод не следует применять одновременно с противоопухолевыми средствами, иммуносупрессантами или иммуномодуляторами. Также следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали лечение лекарственными средствами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при рассеянном склерозе одновременное лечение короткими курсами кортикостероидов по поводу рецидива не сопровождалось ростом частоты возникновения инфекций.

Вакцинация. Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения финголимодом, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин повышает риск возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию. Изучалось применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом. При применении финголимода с атенололом в исследованиях по изучению взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 15 % в начале лечения финголимодом, однако этот эффект не наблюдался при применении финголимода с дилтиаземом. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут уменьшать ЧСС, такие как антиаритмические средства классов Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за потенциального аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений. Если у таких пациентов планируется лечение финголимодом, следует получить консультацию кардиолога относительно перевода пациента на лекарственные средства, не снижающие ЧСС, или проведения соответствующего мониторинга в начале лечения по меньшей мере в течение ночи, если применение лекарственного средства, снижающего ЧСС, невозможно прекратить.

Фармакокинетические взаимодействия других лекарственных средств с финголимодом. Финголимод метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP4F2. Другие изоферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин). Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие мощные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, efavirenz и зверобой, могут почти так же снижать AUC финголимода и его метаболита. Поскольку это потенциально может повлиять на эффективность, одновременное применение этих средств требует осторожности. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, следующие вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими лекарственными средствами. Взаимодействие финголимода со средствами, выведение которых происходит преимущественно благодаря изоферментам CYP450 или субстратам основных транспортных белков, маловероятно. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не наблюдалось. Таким образом, изменения в фармакокинетике лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под действием финголимода не ожидаются. Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводило к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, влияние финголимода на них не ожидается.

Брадиаритмия В начале лечения лекарственным средством Фордасо наблюдается временное снижение частоты сердечных сокращений, которое может сопровождаться замедлением атриовентрикулярной проводимости, включая отдельные случаи транзиторной полной атриовентрикулярной блокады, которая проходит самостоятельно. После применения первой дозы лекарственного средства снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно через 6 часов. Этот эффект после применения лекарственного средства сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно является менее выраженным и, как правило, проходит в течение нескольких недель. При продолжении применения лекарственного средства средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) возвращается к исходному уровню в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов ЧСС может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца лечения. Нарушения проводимости, как правило, были временными и не имели клинических проявлений. Обычно эти изменения не требовали лечения и исчезали в течение первых 24 часов на фоне лечения. В случае необходимости снижение ЧСС, вызванное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. Перед применением лекарственного средства Фордасо и через 6 часов после применения первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется проводить наблюдение за всеми пациентами с ежечасным измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. В течение этого 6-часового периода рекомендовано проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг. При переходе пациентов с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг рекомендуется принимать такие же меры безопасности, как и после применения первой дозы. В случае, если после применения лекарственного средства возникают симптомы брадиаритмии, следует начать соответствующие лечебные мероприятия и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если пациент нуждается в медикаментозном лечении в период после применения первой дозы лекарственного средства Фордасо, необходимо проводить мониторинг состояния пациента в ночное время в условиях стационара, а также осуществлять наблюдение, которое проводится после первой дозы, и после применения второй дозы финголимода. Если через 6 часов ЧСС является наименьшей с момента применения первой дозы (указывая на то, что максимальное фармакодинамическое действие на сердце, возможно, пока не проявилось в полной мере), наблюдение следует продолжить как минимум на 2 часов и до тех пор, пока ЧСС не увеличится вновь. Кроме того, если через 6 часов ЧСС составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или <60 ударов в минуту у детей от 10 до 12 лет или на ЭКГ есть признаки возникновения новой атриовентрикулярной блокады второй степени или более высокого класса, либо интервал QTc составляет ≥500 мс, следует проводить расширенное наблюдение (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения этих нарушений. Появление в любое время атриовентрикулярной блокады третьей степени также требует расширенного наблюдения (по крайней мере, в течение ночи). Влияние лекарственного средства Фордасо на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. Рекомендуется наблюдать за пациентом после применения первой дозы так же, как и в начале лечения, и в случае прерывания лечения: - на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; - более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; - более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы. Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии других признаков или симптомов ишемии миокарда. Если есть подозрение на ишемию миокарда, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадиаритмии лекарственное средство Фордасо не следует назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, с симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний или остановки сердца в анамнезе, пациентам со значительным удлинением интервала QT (взрослые женщины: QTc > 470 мс, девочки: QTc > 460 мс, взрослые мужчины и мальчики: > 450 мс), неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне. В таких случаях лечение лекарственным средством Фордасо возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом применения лекарственного средства следует получить консультацию кардиолога с целью выбора оптимального метода мониторинга сердечной деятельности. В начале лечения рекомендуется провести расширенное наблюдение, по крайней мере, в течение ночи. Применение Фордасо пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалось. На фоне применения антиаритмических средств класса Ia и класса III у пациентов с брадикардией наблюдались случаи тахикардии типа пируэт (torsades de pointes). Поскольку начало применения лекарственного средства Фордасо сопровождается снижением ЧСС, Фордасо противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения финголимода пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (например, верапамил, дилтиазем), или другими средствами, способными уменьшать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства, пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения лекарственным средством Фордасо ЧСС снижается, сопутствующее применение этих лекарственных средств может привести к тяжелой брадикардии и блокаде сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение лекарственным средством Фордасо не следует начинать у пациентов, одновременно получающих эти лекарственные средства. Назначение лекарственного средства Фордасо таким пациентам следует рассматривать только в том случае, когда ожидаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о назначении лечения лекарственным средством Фордасо, рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение средствами, не снижающими ЧСС. Если отмена лекарственных средств, снижающих ЧСС, невозможна, рекомендуется получить консультацию кардиолога по поводу надлежащего наблюдения после первого применения лекарственного средства Фордасо, а также провести расширенное наблюдение, по крайней мере, в течение ночи. В пострегистрационный период наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 часов после первого приема лекарственного средства, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами лекарственных средств сопутствующей терапии и/или имеющимся заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением Фордасо остается неопределенной. Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема лекарственного средства возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут. Интервал QT В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг на интервал QT после достижения равновесного состояния, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTcI с верхней границей 90 % доверительного интервала (ДИ) ≤13,0 мс. Не выявлено связи между зависимостью «доза (экспозиция)/ответ» финголимода и удлинением интервала QTcI. Повышения частоты возникновения отклонений интервала QTcI от нормы (по абсолютному значению или изменению по сравнению с исходным уровнем), связанных с применением финголимода, не наблюдалось. Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при рассеянном склерозе клинически значимого действия лекарственного средства на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включали. Следует избегать назначения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, пациентам со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT. Иммуносупрессивное действие Финголимод оказывает иммуносупрессивное воздействие, вследствие чего у пациентов повышается риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами риска, такими как ранее полученная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в индивидуальном порядке. Инфекции Ключевым фармакодинамическим действием лекарственного средства Фордасо является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от исходного количества. Это обусловлено обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидной ткани. До начала лечения следует получить новый результат общего анализа крови (то есть выполненного в течение последних 6 месяцев или после завершения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется периодически проводить в ходе лечения, на третьем месяце терапии и далее не менее одного раза в год, а также в случае появления признаков инфекционного заболевания. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0,2 × 10 9 /л лекарственное средство следует отменить до того времени, пока этот показатель не восстановится, поскольку в клинических исследованиях у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2 × 10 9 /л терапию финголимодом прекращали. Начало применения лекарственного средства Фордасо следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения. Перед началом лечения у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Перед применением лекарственного средства Фордасо пациентам, у которых нет в анамнезе подтвержденных медицинским работником данных о перенесенной ветряной оспе или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (Varicella-zoster virus, VZV), рекомендовано пройти тест на выявление антител к VZV. Рекомендуется, чтобы до начала лечения пациенты с отрицательным результатом теста на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы. При этом начало лечения следует отложить на один месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию. Вследствие воздействия лекарственного средства Фордасо на иммунную систему повышается риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому во время лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания следует применять эффективные методы диагностики и лечения. При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть целесообразность обращения к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих лекарственное средство Фордасо, следует предупредить о том, что в случае появления симптомов инфекции в период лечения они должны сообщать о симптомах инфекционных заболеваний своему врачу. В случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания следует рассмотреть вопрос о временной отмене лекарственного средства Фордасо, а возобновлять терапию следует только после оценки соотношения «польза — риск». В период пострегистрационного наблюдения зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, примерно после 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения не установлена. Пациенты с симптомами и признаками, позволяющими заподозрить криптококковый менингит (например, с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае подтверждения диагноза криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать надлежащее лечение. Если есть необходимость в возобновлении лечения финголимодом, необходимо провести консультации с другими врачами-специалистами (например, с врачом-инфекционистом). В ходе пострегистрационного применения финголимода зафиксированы случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжелой инвалидизации или летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались после 2–3 лет монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на рост предполагаемого риска на фоне совокупного количества полученного со временем лекарственного средства, связь с продолжительностью терапии достоверно неизвестна. Получены дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших натализумаб, связь которого с ПМЛ уже известна. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании вирусом JC. При проведении анализа на наличие вируса JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность результата анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности инфицирования вирусом JC в будущем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результат МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения) для проведения сравнения с ним в дальнейшем. Изменения на МРТ могут проявляться раньше появления клинических признаков и симптомов. Во время проведения плановых МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые позволят заподозрить ПМЛ. МРТ-исследование можно рассматривать как одну из предупредительных мер для пациентов с высоким риском развития ПМЛ. Поступали сообщения о случаях бессимптомной ПМЛ, выявленной по результатам МРТ, и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости. У пациентов, получавших финголимод, в случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить терапию финголимодом до исключения диагноза ПМЛ. В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая возникновение папиллом, дисплазии, бородавок и ВПЧ-ассоциированного рака. В связи с тем, что финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, перед началом терапии этим лекарственным средством необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по проведению вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период следует помнить о возможности развития инфекций. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Макулярный отек У 0,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с возникновением симптомов со стороны органов зрения или без них, который в большинстве случаев возникал в течение первых 3–4 месяцев лечения. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в ходе лечения у пациентов возникают нарушения зрения, следует провести обследование глазного дна, в том числе макулярной области. Пациенты с увеитом в анамнезе, а также пациенты с сахарным диабетом имеют повышенный риск развития макулярного отека. Лекарственное средство Фордасо не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Следовательно, пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в ходе лечения. Последствия продолжения применения финголимода у пациентов с макулярным отеком не оценивались. В случае развития макулярного отека рекомендуется отменить лечение финголимодом. При решении вопроса о возобновлении терапии финголимодом после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Функция печени Зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лекарственное средство. Во время проведения клинических исследований у 8 % взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раза наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом отменяли, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раза превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в ходе лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Нормализация уровней трансаминаз в сыворотке крови происходила примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом. Применение лекарственного средства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени на момент начала терапии (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучалось, поэтому назначать его этим пациентам не рекомендуется. Учитывая иммуносупрессивные свойства финголимода, начало лечения у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии следует отложить до ее завершения. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь в наличии последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровня трансаминаз и билирубина. При отсутствии клинических симптомов мониторинг активности печеночных трансаминаз следует проводить через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и периодически в дальнейшем. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раза превышают ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раза по сравнению с ВГН лечение финголимодом следует прекратить и возобновить лечение только после нормализации уровня трансаминаз. У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота неизвестного происхождения, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темный цвет мочи, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени лечение финголимодом следует прекратить (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раза превышает ВГН и/или повышен уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, установлена ли другая причина поражения печени, и от соотношения между пользой возобновления терапии для пациента и риском повторного возникновения нарушений функции печени. Хотя данных, свидетельствующих о риске повышения показателей печеночных проб при применении лекарственного средства у пациентов, уже имеющих заболевание печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Фордасо пациентам, имеющим в анамнезе тяжелое заболевание печени. Влияние на результаты серологических тестов Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может использоваться для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получающих лечение. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов. Влияние на артериальное давление Пациенты с артериальной гипертензией, не контролируемой медикаментозным лечением, не допускались к участию в предрегистрационных клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особую осторожность при применении финголимода пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией. В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст.; этот эффект впервые наблюдался примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Поэтому во время лечения финголимодом следует регулярно контролировать артериальное давление. Респираторные эффекты Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось через 1 месяц после начала лечения лекарственным средством, и далее достигнутые параметры не изменялись. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких. Синдром обратимой задней энцефалопатии В клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период были зарегистрированы редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) при применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг. Симптоматика включала внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы СОЗЭ обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического или геморрагического инсульта. Задержка в установлении диагноза и лечении может привести к необратимым неврологическим нарушениям. При подозрении на СОЗЭ лекарственное средство следует отменить. Ранее проведенное лечение иммуносупрессантами или иммуномодуляторами Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом, не проводилось. При переводе пациентов с другого лекарственного средства, модифицирующего течение заболевания, на финголимод необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия лекарственного средства, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения финголимода, чтобы убедиться в отсутствии действия предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопении). Обычно применение лекарственного средства можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета или глатирамера ацетата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения финголимодом. Из-за длительного периода полувыведения натализумаба для его выведения из организма требуется 2–3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови также является медленным. Без процедуры ускоренной элиминации выведение терифлуномида из плазмы крови может длиться от нескольких месяцев до 2 лет. Рекомендуется осуществлять процедуру ускоренной элиминации, описанную в кратком описании свойств лекарственного средства терифлуномид, или же, в качестве альтернативы, период вымывания должен составлять не менее 3,5 месяца. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на Фордасо следует проявлять осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему. Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию лекарственным средством после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от такого лечения значительно превышает риски для конкретного пациента. Решение о длительном сопутствующем применении кортикостероидов следует принимать после тщательной оценки. Одновременное применение мощных индукторов CYP450 Следует с осторожностью применять финголимод в комбинации с мощными индукторами CYP450. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Злокачественные новообразования Злокачественные новообразования кожи У пациентов, получавших лекарственное средство, наблюдались случаи развития базальноклеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному из клеток Меркеля. Новообразования кожи могут быть опасными, поэтому в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. Далее такое обследование рекомендуется проводить каждые 6–12 месяцев по усмотрению врача. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу. Учитывая потенциальный риск развития злокачественных опухолей, пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости пользоваться средствами защиты от солнца. Таким пациентам на фоне лечения финголимодом противопоказано проводить терапию УФ-лучами или ПУВА-терапию (фотохимиотерапия). Лимфомы В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения лекарственного средства наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, преимущественно встречалась неходжкинская лимфома, в том числе В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидного микоза). Также наблюдался летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна — Барр (EBV). При подозрении на лимфому лекарственное средство следует отменить. Женщины репродуктивного возраста Учитывая риски для плода, финголимод противопоказано применять во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции. Перед началом лечения финголимодом женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после его завершения. Опухолеподобные очаги демиелинизации В пострегистрационный период были выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением рассеянного склероза. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Врачу следует рассматривать вопрос об отмене лекарственного средства Фордасо в индивидуальном порядке, учитывая пользу и риски для конкретного пациента. Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии лекарственным средством В пострегистрационный период наблюдались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применение финголимода. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель после отмены лекарственного средства, но также наблюдались случаи ухудшения состояния через 24 недель и более. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии финголимодом. Если требуется отмена лекарственного средства, следует помнить о возможности возврата заболевания очень высокой степени активности, а за пациентами следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и, при необходимости, проводить соответствующее лечение. Прекращение терапии В случае принятия решения о прекращении лечения необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с целью выведения финголимода из кровотока. Этот интервал определяется периодом полувыведения лекарственного средства. У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения, однако для некоторых пациентов для полного восстановления требуется значительно больше времени. Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства может оказывать дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, поэтому необходима осторожность. Также следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом в связи с риском рецидива заболевания. Если необходима отмена лекарственного средства, то в период после отмены за пациентами следует наблюдать для выявления признаков возможного рецидива заболевания. Тромбоцитопения Может развиться тромбоцитопения. До и периодически во время применения этого лекарственного средства следует проводить анализы крови. Сообщалось о случаях тяжелого обострения заболевания по сравнению с тем, что было до начала применения, после прекращения лечения, которое обычно наблюдалось до 24 недель после отмены лекарственного средства. Педиатрическая популяция Профиль безопасности лекарственного средства у педиатрических пациентов схож с его профилем безопасности у взрослых, поэтому предостережения и меры предосторожности, существующие для взрослых, также относятся и к педиатрическим пациентам. В частности, назначая финголимод педиатрическим пациентам, следует учитывать нижеследующие предостережения: - Во время применения первой дозы следует принимать меры предосторожности. При переходе пациентов с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг рекомендуется принимать такие же меры безопасности, как и при применении первой дозы. - В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 случаи судорог, тревожности, угнетенного настроения и депрессии наблюдались чаще у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. В этой подгруппе пациентов следует проявлять осторожность. - У педиатрических пациентов, получавших финголимод, было выявлено незначительное изолированное повышение уровня билирубина. - Перед началом терапии лекарственным средством педиатрическим пациентам рекомендуется провести все прививки в соответствии с действующим календарем прививок. - Данные клинических исследований у детей в возрасте от 10 до 12 лет, детей с массой тела менее 40 кг или на стадии по шкале Таннера <2 очень ограничены. Поэтому в этих подгруппах следует проявлять осторожность. - Долгосрочных данных по безопасности лекарственного средства для детей нет.

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин

Лекарственное средство Форсадо противопоказано применять женщинам детородного возраста, которые не пользуются эффективными средствами контрацепции. Поэтому перед началом лечения женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность, также их следует проинформировать о серьезном риске для плода. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после его завершения, поскольку выведение лекарственного средства Форсадо из организма с момента прекращения лечения длится около двух месяцев. При прекращении лечения в связи с планированием беременности следует помнить о возможности возобновления активного заболевания.

Беременность

• врожденные пороки сердца, например дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, тетрада Фалло;
• аномалии почек;
• аномалии костно-мышечной системы.

Данных о влиянии финголимода на роды и рождение ребенка нет. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и аномалии развития органов, в частности стойкое незаращение артериального протока и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который воздействует финголимод (сфингозин-1-фосфатный рецептор), участвует в формировании сосудов в период эмбриогенеза. Поэтому финголимод противопоказано применять во время беременности. Применение финголимода следует прекратить за 2 месяцы до запланированной беременности. Если женщина забеременела во время лечения Форсадо, его необходимо отменить.

Период грудного вскармливания

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили лекарственное средство в период лактации. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения лекарственного средства женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают на то, что применение финголимода повышает риск снижения фертильности.

Влияние лекарственного средства Форсадо на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами отсутствует или незначительно. Однако иногда в начале лечения этим лекарственным средством могут возникать головокружение или сонливость. В начале лечения рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентом в течение 6-часового периода.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Способ применения Данное лекарственное средство предназначено для приёма внутрь. Дозирование Для взрослых пациентов рекомендуемая доза лекарственного средства Форсадо составляет 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Для педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела: - для детей с массой тела ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) внутрь 1 раз в сутки; - для детей с массой тела > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Педиатрических пациентов, которые начали лечение с применения капсул по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки), а затем достигли стабильной массы тела свыше 40 кг, необходимо перевести на лечение капсулами по 0,5 мг. При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на суточную дозу 0,5 мг необходимо снова проводить наблюдение за пациентом после приёма первой дозы так же, как и в начале лечения. Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Капсулы всегда следует глотать целиком, не открывая их. Так же, как и в начале лечения, рекомендуется проводить наблюдение за пациентом после приёма первой дозы в случае перерыва в лечении: - на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; - более чем на 7 дней в течение 3-й или 4-й недели лечения. - более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы. Дозирование для отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста Лекарственное средство Форсадо следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности. Нарушение функции почек Применение лекарственного средства Форсадо пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Согласно результатам исследований по клинической фармакологии, корректировка дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени не требуется. Нарушение функции печени Применение лекарственного средства Форсадо пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд — Пью) противопоказано. Коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале лечения. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей в возрасте до 10 лет в настоящее время не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Существуют очень ограниченные данные относительно детей в возрасте 10–12 лет.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Форсадо у детей в возрасте до 10 лет в настоящее время не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Существуют очень ограниченные данные относительно детей в возрасте 10–12 лет.

Разовые дозы, которые были почти в 80 раз выше рекомендуемой дозы (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 человек отмечалось лёгкое ощущение сдавления или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей. В начале лечения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения лекарственного средства, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект лекарственного средства сохраняется и после 6 часов, однако в последующие дни лечения он постепенно уменьшается. Поступали сообщения о замедленной атриовентрикулярной проводимости наряду с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая самопроизвольно исчезала. В случае передозировки при применении первой дозы лекарственного средства очень важно проводить наблюдение за пациентом и осуществлять ЭКГ-мониторинг (в режиме реального времени), а также ежечасное измерение частоты пульса и артериального давления, по крайней мере в течение первых 6 часов. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или <60 ударов в минуту у детей от 10 до 12 лет или на ЭКГ через 6 часов после применения первой дозы имеются признаки атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени, или интервал QTc составляет ≥500 мс, следует проводить расширенное наблюдение (по крайней мере в течение ночи) и до исчезновения выявленных признаков. Появление атриовентрикулярной блокады третьей степени в любое время также требует проведения расширенного наблюдения, включая наблюдение в течение ночи. Диализ или заместительная плазмотерапия не приводят к выведению финголимода из организма.

Ниже в таблице 1 приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении финголимода 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II). Также приведены побочные реакции на финголимод, выявленные в пострегистрационный период. Частота развития побочных явлений определялась по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Перечень побочных реакций Инфекции и инвазии Очень часто Грипп Синусит Часто Инфекции, вызванные вирусом герпеса Бронхит Отрубевидный лишай Нечасто Пневмония Частота неизвестна Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)** Криптококковые инфекции** Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы) Часто Базальноклеточная карцинома Нечасто Злокачественная меланома**** Редко Лимфома** Плоскоклеточная карцинома**** Очень редко Саркома Капоши**** Частота неизвестна Карцинома из клеток Меркеля*** Со стороны крови и лимфатической системы Часто Лимфопения Лейкопения Серьезная побочная реакция Тромбоцитопения Частота неизвестна Аутоиммунная гемолитическая анемия*** Периферические отеки*** Со стороны иммунной системы Частота неизвестна Реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, крапивница и angioневротический отек после начала лечения*** Со стороны психики Часто Депрессия Нечасто Угнетенное настроение Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Мигрень Нечасто Судороги Редко Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)* Частота неизвестна Тяжелое обострение болезни после отмены лекарственного средства*** Со стороны органов зрения Часто Нечеткость зрения Нечасто Макулярный отек Со стороны сердца Часто Брадикардия Атриовентрикулярная блокада Очень редко Инверсия зубца T*** Со стороны сосудистой системы Часто Артериальная гипертензия Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея Нечасто Тошнота*** Со стороны гепатобилиарной системы Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность*** Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Экзема Алопеция Зуд Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Боль в спине Часто Миалгия Артралгия Общие нарушения и нарушения в месте введения Часто Общая слабость Изменения по результатам обследований Очень часто Повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ, АСТ) Часто Потеря массы тела*** Повышение уровней триглицеридов в крови Нечасто Снижение количества нейтрофилов * Не наблюдалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категория частоты основана на данных примерно 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. ** ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в пострегистрационный период. *** Побочные реакции, данные о которых получены из спонтанных сообщений и научной литературы. **** Категория определения частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг у более чем 24 000 пациентов в ходе клинических исследований. Описание отдельных побочных реакций Инфекции В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была подобной таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, принимавших лекарственный препарат Форсадо. При применении дозы 0,5 мг сообщалось о нескольких случаях disseminated инфекции, вызванной вирусом герпеса, в том числе с летальным исходом. В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [Herpes simplex virus, HSV]), грибковых (в том числе вызванных дрожжеподобными грибами, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности вызванных атипичными микобактериями), некоторые из которых были летальными. В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая возникновение папиллом, дисплазии, бородавок и ВПЧ-ассоциированного рака. В связи с тем, что финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, перед началом терапии этим лекарственным средством необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по проведению вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. Макулярный отек В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были бессимптомными и диагностированы при плановом офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены лекарственного средства Форсадо. Риск рецидива после повторного назначения лекарственного средства не оценивался. Частота возникновения макулярного отека выше у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % по сравнению с 0,6 % у пациентов без увеита в анамнезе). Применение лекарственного средства Форсадо у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом — заболеванием, ассоциирующимся с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, применение лекарственного средства Форсадо в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза. Брадиаритмия В начале применения лекарственного средства Форсадо наблюдается транзиторное уменьшение частоты сердечных сокращений, а также может возникать замедление атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала применения лекарственного средства в дозе 0,5 мг с уменьшением среднего показателя частоты сердечных сокращений на 12–13 ударов в минуту. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, применявших лекарственное средство Форсадо в дозе 0,5 мг. Средний показатель ЧСС возвращался к исходному уровню в течение 1 месяца регулярного применения лекарственного средства. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной степени тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. В клинических исследованиях рассеянного склероза у взрослых и педиатрических пациентов после начала лечения возникала атриовентрикулярная блокада 1-й степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). В клинических исследованиях с участием взрослых она возникала у 4,7 % пациентов при применении лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов в группе плацебо. Атриовентрикулярная блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % взрослых пациентов при применении лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг. В ходе пострегистрационного периода отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, проходившей спонтанно, наблюдались в течение 6-часового периода наблюдения после первого применения лекарственного средства. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, были, как правило, временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медикаментозного лечения, одному пациенту, применявшему Форсадо в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин по поводу бессимптомной атриовентрикулярной блокады 2 степени I типа Мобитца. В пострегистрационный период сообщалось о единичных отсроченных явлениях, в том числе о транзиторной асистолии, а также о летальном случае по неустановленной причине в течение 24 часов после применения первой дозы лекарственного средства. В этих случаях одновременно применялись также другие лекарственные средства и/или пациенты имели сопутствующую патологию. Связь с применением лекарственного средства Форсадо не установлена. Артериальное давление В клинических исследованиях рассеянного склероза применение лекарственного средства Форсадо в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, в среднем примерно на 3 мм рт. ст., показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. диастолического артериального давления, которое наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Повышение артериального давления наблюдалось у 6,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. В пострегистрационный период сообщалось о случаях повышения артериального давления в течение первого месяца после начала лечения и в первый день применения лекарственного средства, что иногда требовало применения гипотензивных средств или отмены лекарственного средства. Функция печени У взрослых и педиатрических пациентов с рассеянным склерозом, получавших лекарственное средство Форсадо, наблюдалось повышение активности печеночных ферментов. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % взрослых пациентов, применявших Форсадо в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение уровней АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения применения лекарственного средства. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), которые имели повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и продолжали лечение, уровень АЛТ нормализовался в течение примерно 5 месяцев. Нарушения со стороны нервной системы В клинических исследованиях наблюдались редкие нарушения со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при применении лекарственного средства в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому disseminated энцефаломиелиту (ОДЭМ). В клинических исследованиях применения финголимода и в период пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи судорог, в том числе эпилептического статуса. Сосудистые нарушения У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалась окклюзия периферических артерий. Респираторная система Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении лекарственного средства в первый месяц лечения и сохранялось далее. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого значения ОФВ1 составило 2,7 % у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % у пациентов, получавших плацебо; после отмены лечения это различие нивелировалось. Снижение показателя DLCO на 24 месяце составило 3,3 % у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % у пациентов, получавших плацебо. Лимфомы Как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период наблюдалось развитие различных типов лимфом, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной по вирусу Эпштейна — Барр (EBV). В клинических исследованиях частота возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационный период также было зарегистрировано несколько случаев Т-клеточной лимфомы, включая случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидного микоза). Гемофагоцитарный синдром Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (ГФС) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, связанных с инфекционным заболеванием. ГФС является редким заболеванием, ассоциированным с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями. Педиатрическая популяция В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности лекарственного средства у педиатрических пациентов (в возрасте от 10 до 18 лет), получавших финголимод в дозе 0,25 мг или 0,5 мг в сутки, в целом был подобен описанному у взрослых пациентов. Однако в этом исследовании чаще наблюдались неврологические и психические расстройства. В этой подгруппе пациентов необходимо проявлять осторожность ввиду очень ограниченного количества данных, полученных в клиническом исследовании. В педиатрическом исследовании случаи судорог были зарегистрированы у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Известно, что у пациентов с рассеянным склерозом депрессия и тревожность возникают чаще. Депрессия и тревожность также наблюдались и у педиатрических пациентов, получавших финголимод. У педиатрических пациентов, получавших финголимод, было выявлено незначительное изолированное повышение уровня билирубина.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювваду, Визакхапатнамский округ, Андхра-Прадеш, 530046, Индия. Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com