Форксіга 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФОРСИГА (FORXIGA ®)

**действующее вещество**: дапаглифлозин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в пересчете на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кроспovidон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне; таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428 на другой стороне.

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Механизм действия Дапаглифлозин – высокомощный (K и : 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа ( иНЗКТГ2 ). Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и снижению преднагрузки и постнагрузки, что может иметь благоприятное влияние на ремоделирование миокарда и его диастолическую функцию, а также сохранение функции почек. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит только от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается пациентами с сахарным диабетом, как продемонстрировали исследования DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. К другим эффектам относятся повышение гематокрита и снижение массы тела. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин имеет низкую способность вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза. НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не ингибирует другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в > 1400 раз является более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ 1, главным переносчиком в кишечнике, отвечающим за абсорбцию глюкозы. Фармакодинамические эффекты У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови. Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг мг/дл). Клиническая эффективность и безопасность Сахарный диабет 2 типа Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа. Проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форсига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составил 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недель), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а ещё в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом у участников составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50 % наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11 % – нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % – к монголоидной, 4 % – к негроидной и 4 % – к другим расовым группам. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме того, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией. Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками. Гликемический контроль. Монотерапия. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии лекарственным средством Форсига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p < 0,0001) снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (таблица 1). В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (средние изменения от исходного уровня с поправкой –0,61 % и –0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно). Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОС а) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии Монотерапия Дапаглифлозин 10 мг Плацебо N б 70 75 HbA1c (%) Исходный уровень (средний) 8,01 7,79 Изменение от исходного уровня в –0,89 –0,23 Разница по сравнению с плацебо в (95% ДИ) –0,66 * (–0,96; –0,36) Пациенты (%), у которых достигнуто: HbA1c (%) ˂ 7% Скорректировано по исходному уровню 50,8 § 31,6 Масса тела (кг) Исходный уровень (средний) 94,13 88,77 Изменение от исходного уровня в –3,16 –2,19 Разница по сравнению с плацебо в (95% ДИ) –0,97 (–2,20; 0,25) а ПВДОС – перенесение вперед данных последнего наблюдения (перед лечением леченных пациентов). б Все рандомизированные пациенты, которые получили по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в краткосрочном двойном слепом периоде исследования. в Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение. * р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо. § Не оценивалось на статистическую значимость в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек. Дополнительная комбинированная терапия В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доказательству не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продолжения 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недель по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недель скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32 % для дапаглифлозина и –0,14 % для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5 %, 4,3 % и 5,0 % соответственно) наблюдался по меньшей мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно). Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом. Дапаглифлозин в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без него) или инсулину вызвал статистически значимое снижение HbA1c через 24 недель по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Снижение HbA1c, наблюдавшееся на 24 неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло –0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 недель (скорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 % и 0,02 % для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без них) скорректированное среднее изменение от исходного уровня снижения HbA1c составило –0,71 % и –0,06 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недель доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МО/сутки. В группе плацебо среднее увеличение дозы составило 10,5 МО/сутки и 18,3 МО/сутки от исходного уровня (средняя доза составила 84 и 92 МО/сутки) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недель, составила 72,4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8 % в группе плацебо. Применение комбинации с метформином ранее не леченным пациентам В общей сложности 1236 ранее не леченных пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbA1c ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 недель, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами. Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbA1c по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (таблица 2) и вызвало большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином). Таблица 2. Результаты на неделе 24 (ПВДОС а) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов Дапаглифлозин 10 мг + Метформин Дапаглифлозин 10 мг Метформин Параметр N b 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Исходно (среднее) Изменение от исходного c Разница по сравнению с дапаглифлозином c (95% ДИ) Разница по сравнению с метформином c (95% ДИ) 9,10 – 1,98 – 0,53* ( – 0,74 ; – 0,32) – 0,54* ( – 0,75 ; – 0,33) 9,03 – 1,45 – 0,01 ( – 0,22; 0,20) 9,03 – 1,44 а ПВДОС – перенесение вперед данных последнего наблюдения. b Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственного средства двойного слепого исследования в течение краткосрочного периода двойного слепого исследования. c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение. * p-значение < 0,0001. Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином по отдельности и эксенатидом пролонгированного высвобождения по отдельности у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8 % и ≤12%). Во всех группах лечения уровень HbA1c снизился по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения вызвала значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения по отдельности (таблица 3). Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению) Параметр Дапаглифлозин 10 мг 1 р/д + Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 р/н Дапаглифлозин 10 мг 1 р/д + Плацебо 1 р/н Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг 1 р/н + Плацебо 1 р/д N 228 230 227 HbAlc (%) Исходно (среднее) Изменение от исходного a 9,29 – 1,98 9,25 – 1,39 9,26 – 1,60 Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными лекарственными средствами (95 % ДИ) – 0,59* ( – 0,84 ; – 0,34) – 0,38** ( – 0,63 ; – 0,13) Пациенты (%), достигшие HbAlc < 7 % 44,7 19,1 26,9 Масса тела (кг) Исходно (среднее) Изменение от исходного a 92,13 – 3,55 90,87 – 2,22 89,12 – 1,56 Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными лекарственными средствами (95 % ДИ) – 1,33* ( – 2,12 ; – 0,55 ) – 2,00* ( – 2,79 ; – 1,20) 1 р/д = один раз в сутки. 1 р/н = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение, и разница между группами лечения в изменении от исходных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторными измерениями, включающей лечение, регион, исходный уровень HbAlc (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и еженедельное лечение как фиксированные факторы и исходное значение как ковариату. * p < 0,001. ** p < 0,01. р-значения – все скорректированные р-значения для множественности. Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого лекарственного средства. Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без него) или инсулину вызвало статистически значимое снижение ГПН (от –1,90 до –1,20 ммоль ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг мг/дл]). Этот эффект наблюдался на 1 неделе лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до 104 недели включительно. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению ГПН на 28 неделе: – 3,66 ммоль ммоль/л ( – 65,8 мг мг/дл), по сравнению с – 2,73 ммоль ммоль/л ( – 49,2 мг мг/дл) при применении дапаглифлозина отдельно (р < 0,001) и – 2,54 ммоль ммоль/л ( – 45,8 мг мг/дл) при применении эксенатида отдельно (р < 0,001). В специальном исследовании у пациентов, больных сахарным диабетом, с рСКФ от ≥ 45 до < 60 мл мл/мин/1,73 м 2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24 неделе: -1,19 ммоль ммоль/л (- 21,46 мг мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль ммоль/л (-4,87 мг мг/дл) для плацебо (р = 0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом вызвало статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до 48 недели. Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) привело к снижению уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи на 24-й неделе, что сохранялось до 48 недели. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения вызвала значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 неделе по сравнению с отдельными лекарственными средствами. Масса тела Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситагліптину (с метформином или без него) или инсулину вызвал статистически значимое снижение массы тела через 24 недель (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составила –2,22 кг. Через 102 недель разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составила –2,14 и –2,88 кг соответственно. В активно-контролируемом исследовании с доказательством не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин в качестве дополнения к метформину вызвал статистически значимое снижение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 недель (p < 0,0001), что сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно). Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более выраженное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств отдельно (таблица 3). Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее снижение массы тела и жировой массы тела, чем снижение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форсига и метформином вызвало численное снижение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным подисследования с использованием магнитно-резонансной томографии. Артериальное давление Согласно данным предварительно запланированного объединённого анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг вызвало изменение систолического артериального давления от исходного уровня на –3,7 мм рт. ст. та диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо на 24 неделе. Подобное снижение наблюдалось на протяжении всего периода продолжительностью до 104 недель. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (– 4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (– 1,8 мм рт. ст., р < 0,05) и применением эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (– 1,2 мм рт. ст., р < 0,01). В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К 12 неделе в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычной антидиабетической терапией обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно. В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом, с рСКФ от ≥45 до <60 мл мл/мин/1,73 м 2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 неделе: - 4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо -1,7 мм рт. ст. (р<0,05). Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А ХБП) (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73м 2). Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73м 2 до < 60 мл/мин/1,73 м 2, которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м 2 на 24 неделе

Дапаглифлозин а 10 мг Плацебо а N б 159 161 HbA1c (%) Исходный уровень (средний) Изменение от исходного уровня б Разница по сравнению с плацебо б (95% ДИ) 8,35 -0,37 -0,34* (-0,53 ; -0,15) 8,03 -0,03 Масса тела (кг) Исходный уровень (средний) Процентное изменение от исходного уровня в Разница в процентах по сравнению с плацебо в (95% ДИ) 92,51 -3,42 -1,43* (-2,15 ; -0,69) 88,30 -2,02

а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо соответственно. б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение. в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на исходное значение. * р<0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32 % и –0,53 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводили к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24 неделе. Сердечно-сосудистые и почечные результаты Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведённое для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и ещё как минимум два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько таких состояний, как дислипидемия, артериальная гипертензия или наличие курения табака) либо установленные сердечно-сосудистые заболевания. Среди 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6 %) были выявлены сердечно-сосудистые заболевания, а у 10186 (59,4 %) установленного сердечно-сосудистого заболевания не было. 8582 пациентов были рандомизированы к приёму дапаглифлозина в дозировке 10 мг, а 8578 — к приёму плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы 4,2 лет. Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 лет, 37,4 % были женщинами. В целом 22,4 % имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составила 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3 %, а среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м 2. На исходном уровне 10,0 % пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рСКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м 2, 7,4 % пациентов имели рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2, а 30,3 % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно). Большинство пациентов (98 %) использовали один или более сахароснижающих препаратов на исходном уровне, в том числе метформин (82 %), инсулин (41 %) и сульфонилмочевину (43 %). Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными конечными точками были почечная комбинированная конечная точка и смерть от любой причины. Крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не худший, чем плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких исходов, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р < 0,001). Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал превосходство над плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией по поводу сердечной недостаточности без разницы в сердечно-сосудистой смерти. Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без него, как с сердечной недостаточностью, так и без сердечной недостаточности на исходном этапе, и была последовательной в различных подгруппах, в том числе по возрасту, полу, функции почек (рСКФ) и региону. Превосходство дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p = 0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть от любой причины не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования. Нефропатия Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтвержденного устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов: устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и смерти от почечных заболеваний. Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, ТСПН и смерть от почечных заболеваний) было 0,53 (95 % ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [ 95 % ДИ 0,72; 0,87]) и привёл к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 [95 % ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо. Сердечная недостаточность. Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤ 40 %). Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведённое с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], функциональный класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности. Из 4744 пациентов 2373 лиц были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 — в группу плацебо, медиана наблюдения – 18 месяцев. Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами. В начале исследования 67,5 % пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6 % — к классу III и 0,9 % — к классу IV, средняя ФВЛЖ составляла 32 %, 56 % случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % — неишемическими и 8 % — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3 % пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основании уровня HbA1c ≥ 6,5 % как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94 % пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93 % — диуретиком и 26 % имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора). В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м 2 в начале исследования. Средняя рСКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м 2, 41 % пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 и 15 % пациентов имели рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м 2. Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности Дапаглифлозин превосходил плацебо по предотвращению первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ОР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65; 0,85], р < 0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего времени исследования (рисунок 1). Рисунок 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приёма пероральных диуретиков). Пациенты группы риска — это количество пациентов, которые находятся в группе риска в начале периода. Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано небольшое количество обращений в отделение неотложной помощи по поводу сердечной недостаточности. Рисунок 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, её составляющих и смертности от всех причин Обращение в отделение неотложной помощи по поводу сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приёма пероральных диуретиков). Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к числу событий в комбинированной конечной точке. Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-лет наблюдения. р-значения для отдельных составляющих и смертности от всех причин являются номинальными. Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95 % ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002). Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95 % ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95 % ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без сахарного диабета. Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в том числе в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рСКФ), в подгруппах по возрасту, полу и региону. Результаты лечения, сообщаемые пациентами, — симптомы сердечной недостаточности. Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая утомляемость, периферические отеки, одышку и ортопноэ. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья. Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, определяемое по изменению от исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11; 1,26]; p < 0,0001). В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности. В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определяемым как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных пороговых показателей для больших клинически значимых изменений (таблица 5). Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS Изменение исходной оценки через 8 месяцев Дапагликлозин 10 мг n a = 2086 Плацебо n a = 2062 Улучшение n (%) улучшения b n (%) улучшения b Отношение рисков c (95 % ДИ) p-значение f ≥ 5 баллов 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 (1,06; 1,22) 0,0002 ≥ 10 баллов 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 (1,05; 1,22) 0,0018 ≥ 15 баллов 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 (1,01; 1,19) 0,0300 Ухудшение n (%) ухудшения d n (%) ухудшения d Отношение рисков e (95 % ДИ) p-значение f ≥ 5 баллов 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 (0,78; 0,89) <0,0001 ≥ 10 баллов 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 (0,79; 0,92) <0,0001 a Количество пациентов, которые наблюдались по KCCQ-TSS или умерли до завершения 8 месяцев. b Количество пациентов, у которых наблюдалось улучшение не менее чем на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени, считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось. c Для улучшения отношение рисков > 1 в пользу дапагликлозина 10 мг. d Количество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение не менее чем на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени, считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение. e Для ухудшения отношение рисков < 1 в пользу дапагликлозина 10 мг. f p-значения номинальные. Нефропатия Наблюдалось немного событий почечной комбинированной конечной точки (подтвержденное устойчивое снижение рСКФ ≥ 50 %, ТПН или смерть от почечных заболеваний); частота составила 1,2 % в группе дапагликлозина и 1,6 % в группе плацебо. Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40 %. DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Оценка способности дапаглифлозина улучшать жизнь пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (II–IV класс по классификации NYHA) с ФВЛЖ > 40 % и признаками структурных патологий сердца, целью которого является определение влияния дапаглифлозина на частоту случаев сердечно-сосудистой смерти и ухудшения течения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. 6263 участников исследования были распределены на группы: применение дапаглифлозина в дозе 10 мг – 3131 пациент; применение плацебо – 3132 пациенты. Среднее время наблюдения составило 28 месяцев. Среди участников исследования 654 (10 %) пациентов имели подострую сердечную недостаточность (они определяются как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст популяции исследования составил 72 лет, 56 % пациентов были мужского пола. В начале исследования 75 % пациентов были отнесены ко II классу по классификации NYHA, 24 % — к III классу и 0,3 % — к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 54 %. У 34 % пациентов ФВЛЖ составляла ≤ 49 %, у 36 % — 50–59 %, а у 30 % — ≥ 60 %. В каждой группе исследования у 45 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет 2-го типа. Базовая терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)/ ингибиторы рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН) (77 %), бета-блокаторы (83 %), диуретики (98 %) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (43 %). Среднее значение рСКФ составило 61 мл/мин/1,73 м 2. У 49 % пациентов показатель СКФ составлял < 60 мл/мин/1,73 м 2 , у 23 % — < 45 мл/мин/1,73 м 2 , а у 3 % — < 30 мл/мин/1,73 м 2 . Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности (ОР 0,82 [95 % ДИ 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (рисунок 3). Рисунок 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности Экстренное обращение за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности определяли как неотложный незапланированный осмотр врачом, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость в лечении обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения дозы пероральных диуретиков). Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода. На рисунке 4 изображён вклад трёх компонентов первичной комбинированной точки в показатель эффективности лечения. Рисунок 4. Эффективность лечения для первичной комбинированной конечной точки и её компонентов Экстренное обращение за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности определяли как неотложный незапланированный осмотр врачом, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость в лечении обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения дозы пероральных диуретиков). Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента, которое не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке. Частота событий — это количество пациентов, у которых было зафиксировано соответствующее событие, на 100 пациенто-лет наблюдения. Данные о сердечно-сосудистой смерти, представленной здесь как компонент первичной конечной точки, также анализировались с формальным контролем ошибок I типа как вторичная конечная точка. Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении общего количества событий, связанных с сердечной недостаточностью (определяемых как первая и повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности), и сердечно-сосудистой смерти. В группе дапаглифлозина было зафиксировано 815 таких событий, а в группе плацебо — 1057 (отношение рисков 0,77 [95 % ДИ 0,67, 0,89]; p = 0,0003). Польза от лечения дапаглифлозином в отношении влияния на первичную конечную точку по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49 %, 50–59 % и ≥ 60 %. Эффекты в других ключевых подгруппах, категоризированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, наличию или отсутствию подострого состояния, а также наличию или отсутствию сахарного диабета 2-го типа, также были последовательными.

Результаты лечения, сообщённые пациентом, — симптомы сердечной недостаточности. По сравнению с плацебо лечение дапаглифлозином давало статистически значимую пользу с точки зрения симптомов сердечной недостаточности, которая определялась по изменению общей оценки по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем (коэффициент преимущества 1,11 [95 % ДИ 1,03, 1,21]; p = 0,0086). На результаты влияли как частота возникновения, так и тяжесть симптомов. В анализах ответов респондентов доля пациентов, у которых через 8 месяцев наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение оценки KCCQ-TSS по сравнению с исходным уровнем, была ниже в группе лечения дапаглифлозином; у 24,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 29,1 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0,78 [95 % ДИ 0,64, 0,95]). В то же время у 13,5 % пациентов группы дапаглифлозина и у 18,4 % пациентов группы плацебо наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0,70 [95 % ДИ 0,55, 0,88]). Доля пациентов с незначным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) в группах исследования не различалась. Сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER По результатам объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо ОР комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности составило 0,78 (95 % ДИ 0,72, 0,85), p < 0,0001. Эффект лечения был последовательным во всем диапазоне ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от ФВЛЖ. Согласно результатам предварительно определенного объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER дапаглифлозин, по сравнению с плацебо, снижал риск сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,85 [95 % ДИ 0,75, 0,96], p = 0,0115). Оба исследования внесли вклад в определение эффективности. Хроническая болезнь почек Исследование влияния дапаглифлозина на почки и на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с рСКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м 2 и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (определяется как устойчивая рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2, лечение хроническим диализом или трансплантация почки), смерти от сердечно-сосудистых или почечных заболеваний. Из 4304 участников исследования 2 152 пациенты были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2 152 — в группу плацебо, медиана наблюдения составила 28,5 месяца. Лечение продолжалось, если уровень рСКФ снижался ниже 25 мл мл/мин/1,73 м 2 в течение исследования, и могло продолжаться в случае возникновения необходимости в диализе. Средний возраст исследуемой популяции составлял 61,8 лет, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рСКФ составляло 43,1 мл мл/мин/1,73 м 2, а медиана UACR составляла 949,3 мг мг/г, у 44,1 % пациентов отмечалась рСКФ от 30 до < 45 мл мл/мин/1,73 м 2, а у 14,5 % рСКФ составляла < 30 мл мл/мин/1,73 м 2. У 67,5 % пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартное лечение; 97,0 % пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА). Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥ 50 %, достижения терминальной стадии почечной недостаточности, смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно графику Каплана – Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 месяцев и сохранялся до конца исследования (рисунок 5). Рисунок 5. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥ 50 %, развития терминальной стадии почечной недостаточности, смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты группы риска — это количество пациентов, которые находятся в группе риска на начало периода исследования. Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск конечных точек — устойчивого снижения скСКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от почечных заболеваний и комбинированной конечной точки — смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек со статистически достоверным снижением частоты смерти от любой причины (рисунок 6). Рисунок 6. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности от любой причины. Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке. Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-годам наблюдения. Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с общим количеством событий менее 15 в обеих группах. Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — устойчивое снижение скСКФ на ≥ 50 %, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, смерть от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний — с ОР 0,64 (95 % ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95 % ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета. Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо по первичной конечной точке также были последовательными в других ключевых подгруппах, в том числе в подгруппах по скСКФ, возрасту, полу и региону. Дети Сахарный диабет 2 типа В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–24 лет с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина 10 мг в качестве дополнительного лечения к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина, а 33 пациентов — в группу плацебо. На момент рандомизации 74 % пациентов были в возрасте до 18 лет. Скорректированное среднее изменение от исходного уровня HbA1c в группе применения дапаглифлозина относительно плацебо к неделе 24 составило –0,75 % (95 % ДИ [доверительный интервал] –1,65; 0,15). В возрастной группе < 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c в группе дапаглифлозина относительно плацебо составило –0,59 % (95 % ДИ –1,66; 0,48). В возрастной группе ≥ 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –1,52 % в группе применения дапаглифлозина (n = 9) и 0,17 % в группе применения плацебо (n = 6). Эффективность и безопасность были сходными с наблюдавшимися во взрослой популяции, получавшей лечение дапаглифлозином. Безопасность и переносимость были дополнительно подтверждены в ходе 28-недельного продления лечения. Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований применения дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической болезни почек (о применении детям см. раздел «Дети»).

Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (C max ) обычно достигались в течение 2 часов после применения лекарственного средства натощак. Средние геометрические значения C max и AUC τ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78 %. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижало C max дапаглифлозина на 50 % и удлиняло показатель T max примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственный препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91 %. При различных заболеваниях связывание лекарственного средства с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л. Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3‑O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают гипогликемического действия. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе. Выведение. Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t 1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12,9 часов после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2 % дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14 С]-дапаглифлозина выводилось 96 % дозы: 75 % – с мочой и 21 % – с калом. Примерно 15 % дозы выводилось с калом в неизмененном виде. Линейность. Воздействие дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не менялась во времени при повторном суточном дозировании в течение до 24 недель. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (определяемым по плазменному клиренсу йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно. Влияние сниженной почечной функции на системную экспозицию оценивали по популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам, значения AUC, прогнозируемые на основании применяемой модели, были выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, а также существенно не отличались у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда–Пью) средние значения C max и AUC дапаглифлозина были выше на 12 % и 36 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью) средние показатели C max и AUC дапаглифлозина были выше на 40 % и 67 % соответственно, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства только в зависимости от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте ˃ 70 лет. Дети. Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 10–17 лет были сходными с наблюдаемыми у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Пол. Средний показатель AUC ss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, был примерно на 22 % выше, чем у мужчин. Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось. Масса тела. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может быть несколько повышенная экспозиция лекарственного средства, а у пациентов с высокой массой тела – несколько сниженная экспозиция лекарственного средства. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми. Клинические характеристики.

Сахарный диабет типа 2. Лекарственное средство Форксига показано взрослым и детям старше 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета типа 2 в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам: - в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства; - в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета типа 2. Результаты исследований по сочетанию лекарственных средств, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика». Сердечная недостаточность. Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности. Хроническая болезнь почек. Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения хронической болезни почек.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики Применение дапаглифлозина может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличивать риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может быть целесообразным применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9). В ходе проведения исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном однократной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается. После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства Дапаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, и уровень лития в крови может снизиться. После начала применения дапаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направлять пациента к врачу, назначившему препарат лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном однократной дозы лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по международному нормализованному отношению (МНО). Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19 % и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Общие предупреждения

Дапаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. ниже «Диабетический кетоацидоз»).

Нарушение функции почек

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ < 25 мл мл/мин. Сахароснижающая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ < 45 мл мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек средней степени (СКФ < 60 мл мл/мин) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин, чем у получавших плацебо.

Нарушение функции печени

Опыт применения лекарственного средства в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с риском уменьшения объёма внеклеточной жидкости и/или артериальной гипотензией

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению артериального давления, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови. Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста. В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объёма внеклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объёма внеклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объёма внеклеточной жидкости, рекомендуется временно прекратить лечение дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объёма внеклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и опасного для жизни, фатального, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль ммоль/л (250 мг мг/дл). Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При появлении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы крови, необходимо немедленно обследовать пациента на наличие кетоацидоза. У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить. Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьёзных острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендуется проводить мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдаётся измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента. Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза. К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному приёму пищи или тяжёлому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять иНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью. Возобновлять лечение иНЗКТГ2 пациентам с ранее перенесённым ДКА, возникшим во время лечения иНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлен и устранён другой явный фактор развития ДКА. Данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой. Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы НЗКТГ2 в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Это редкое, но серьёзное и потенциально опасное для жизни состояние, требующее срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отёк в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует знать, что некротизирующему фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. При подозрении на гангрену Фурнье применение лекарственного средства Форксига необходимо отменить и немедленно начать лечение (в т.ч. антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объёма внеклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками. Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения функции почек, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). Для пациентов пожилого возраста даются те же самые рекомендации относительно функции почек, что и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Исследования с участием пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не проводились.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, которые не имеют альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Повышенный уровень гематокрита

Во время лечения дапаглифлозином наблюдалось повышение уровня гематокрита (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением уровня гематокрита нуждаются в наблюдении и обследовании на предмет основного гематологического заболевания.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом, пальца стопы). Неизвестно, является ли это эффектом класса лекарственных средств. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче ввиду механизма действия лекарственного средства.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Беременность

Данных о применении дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое воздействие лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, соответствующий второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности. При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорождённых/грудных детей не может быть исключён. Дапаглифлозин не следует применять во время грудного вскармливания.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при использовании лекарственного средства в любой исследуемой дозе.

Лекарственный препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Дозирование

Сахарный диабет 2 типа Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Хроническая болезнь почек Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы на основе функции почек не требуется. Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ < 25 мл мл/мин. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл мл/мин, и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если показатель СКФ ниже 45 мл мл/мин, следует рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лекарственное средство рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если лекарственное средство хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Способ применения Лекарственное средство Форксига следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Для лечения сахарного диабета 2 типа у детей в возрасте от 10 лет коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных о применении лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет нет. Безопасность и эффективность дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или лечения хронической болезни почек у детей в возрасте ˂ 18 лет на данный момент еще не установлены. Данные отсутствуют.

Дапаглифлозин не продемонстрировал каких-либо признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования можно было обнаружить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходной с частотой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была немного выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была сходной с частотой в группе применения плацебо; клинически значимых дозозависимых изменений в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечалось. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяемое клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Сахарный диабет 2 типа В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином. Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований, с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295, получавших плацебо. В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование DECLARE, см. Розділ «Фармакодинамика») 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 8569 пациентов получали плацебо, при среднем времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина. Наиболее частой побочной реакцией в ходе клинических исследований были генитальные инфекции. Сердечная недостаточность В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина, а 2368 пациентов — плацебо, при среднем медианном времени 18 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов со скСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м 2. В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40 % (DELIVER) 3126 участников исследования принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 3127 – получали плацебо. Среднее время лечения составило 27 месяцев. Популяция исследуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без него, а также пациентов со скСКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м 2. Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина. Хроническая болезнь почек В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина, а 2149 пациентов — плацебо, при среднем медианном времени 27 месяцев. Популяция исследуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета, со скСКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м 2 и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если уровень скСКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м 2. Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина. Перечень побочных реакций Указанные ниже побочные реакции были выявлены в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Таблица 6. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях а и пострегистрационный опыт применения Система органов Очень часто Часто* Нечасто** Редко Очень редко Инфекции и инвазии Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов *,б,в Инфекция мочевыводящих путей *,б, г Грибковая инфекция ** Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) б, ж Со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия (при применении в комбинации с СМ или инсулином) б Уменьшение объема внеклеточной жидкости б,ґ Жажда ** Диабетический кетоацидоз (при применении при сахарном диабете 2 типа) б,ж,и Со стороны нервной системы Головокружение Со стороны пищеварительной системы Запор ** Сухость во рту ** Со стороны кожи и её производных Сыпь с Ангиоотек Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине * Со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия Полиурия *,д Никturия ** Тубулоинтерстициальный нефрит Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Зуд в области вульвы и влагалища ** Зуд в области половых органов ** Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований Повышенный гематокрит е Сниженный почечный клиренс креатинина в течение начального лечения б Дислипидемия є Повышенный уровень креатинина крови в течение начального лечения б Повышенный уровень мочевины крови ** Уменьшение массы тела ** а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи при повышении или понижении уровня глюкозы крови. б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже. В отношении вульвовагинита, баланита и сопутствующих инфекций половых органов к ним относятся, например, следующие предпочтительные термины: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы. г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие предпочтительные термины, приведенные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит. ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предпочтительные термины: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия. д К полиурии относятся следующие предпочтительные термины: полакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания. е Среднее изменение от исходного уровня гематокрита составило 2,30 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33 % при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55 % наблюдались у 1,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо. є Среднее изменение в процентах от исходного уровня при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составило соответственно: общий холестерин 2,5 % против 0,0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0 % против 2,7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9 % против –1,0 %; триглицериды –2,7 % против –0,7 %. ж См. раздел «Особенности применения». з Побочная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Перечисленные ниже термины, относящиеся к сыпи, приведены в порядке частоты их упоминания в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной при применении дапаглифлозина (1,4 %) и всех контрольных лекарственных средств (1,4 %). и Об этом сообщалось в клиническом исследовании оценки сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основана на годовом показателе. * Наблюдались у ≥ 2 % пациентов и на ≥ 1 % и не менее чем на 3 случаи чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо. ** Оцененные исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдавшиеся у ≥ 0,2 % пациентов и на ≥ 0,1 % и не менее чем на 3 случаи чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо. Описание отдельных побочных реакций Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов наблюдались у 5,5 % и 0,6 % субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг, и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4 % и 1,2 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов со сходными проблемами в анамнезе. В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными реакциями со стороны генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: 2 пациентов в каждой группе дапаглифлозина и плацебо. В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных нежелательных явлениях в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один такой случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3 %) пациентов с нежелательными реакциями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, и ни одного в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 1 пациентов (< 0,1 %) в каждой группе лечения было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде генитальной инфекции. В группе дапаглифлозина у 3 пациентов (0,1 %) были зафиксированы нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций. В то же время в группе плацебо не было ни одного такого пациента. В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1 %) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьезных нежелательных реакциях инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трех (0,1 %) пациентов возникли нежелательные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций половых органов, и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось о таких нежелательных реакциях. Об инфекциях половых органов как о серьезных нежелательных явлениях или таких, которые привели к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета. Сообщалось о случаях фимоза/приобретенного фимоза, которые сопровождались инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание. Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в пострегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НГЛТ2, в том числе дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на исходы сердечно-сосудистых событий, проведённом с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапаглифлозином, и 5 в группе плацебо. Гипогликемия Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета. В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, в дополнение к метформину или в дополнение к ситаглиптину (с метформином или без него), частота незначительных эпизодов гипогликемии была схожей (< 5 %) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 недель. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии встречались нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании комбинации с глимепиридом на 24 и 48 неделях незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0 % и 7,9 % соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 % и 2,1 % соответственно). В исследовании комбинации с инсулином сообщалось об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5 % и 1,0 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, на 24 и 104 неделях соответственно, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо и инсулин, на 24 и 104 неделях. На 24 и 104 неделях незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 % и 53,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0 % и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин. В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7 % пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину. В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7 %) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0 %) пациентов, получавших плацебо. В исследовании DAPA-HF о событиях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2 %) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 6 пациентов (0,2 %) группы дапаглифлозина и у 7 (0,2 %) пациентов группы плацебо были зафиксированы события выраженной гипогликемии, однако они наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В исследовании DAPA-CKD о эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7 %) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3 %) пациентов группы плацебо; такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости. В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (включая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 % и 0,7 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные побочные реакции возникали у < 0,2 % пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5 %) и 207 (2,4 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9 %) и 70 (0,8 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, артериальному давлению и использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2 %) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0 %]), свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с группой плацебо (38 [1,6 %]). Результаты были схожими независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рСКФ. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными проявлениями симптомов гиповолемии составило 35 (1,1 %) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0 %) в группе плацебо. В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствовавшими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6 %) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7 %) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, свидетельствовавших об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с 15 (0,7 %) пациентами в группе плацебо. Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа В клиническом исследовании DECLARE, со средним временем экспозиции 48 месяцев, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. В исследовании DELIVER случаи ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединённых исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с получавшими плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе. В клиническом исследовании DECLARE серьёзные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9 %) эпизодов по сравнению с 109 (1,3 %) эпизодов соответственно. В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьёзными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6 %) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7 %) в группе плацебо. Пять (0,2 %) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 41 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2 %) в группе плацебо. Эти нежелательные явления привели к прекращению лечения у 13 пациентов (0,4 %) группы дапаглифлозина и у 9 пациентов (0,3 %) группы плацебо. В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8 %) в группе плацебо. Нежелательные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4 %) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1 %) пациентов в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных нежелательных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о нежелательных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было сходным в группах лечения (6 [0,9 %] по сравнению с 4 [0,6 %] – с серьезными нежелательными явлениями и 1 [0,1 %] по сравнению с 0 – с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно). Повышение уровня креатинина Нежелательные реакции на лекарственный препарат, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные нежелательные реакции наблюдались у 3,2 % и 1,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73м 2) реакции этой группы наблюдались у 1,3 % и 0,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной СКФ ≥ 30 и < 60 мл мл/мин/1,73 м 2 (18,5 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3 % при применении плацебо). Дальнейшее наблюдение за пациентами, у которых были зафиксированы побочные явления со стороны почек, показало, что у большинства происходили изменения уровня креатинина в сыворотке крови на ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг мг/дл) по сравнению с исходным уровнем. Уровень креатинина обычно повышался временно во время длительного лечения и возвращался к норме после прекращения терапии. В клиническом исследовании DECLARE, в частности у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее чем 60 мл мл/мин/1,73 м 2), СКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение СКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение СКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DAPA-HF и DELIVER как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо показатель СКФ со временем снижался. В исследовании DAPA-HF первоначальное снижение среднего значения СКФ в группе дапаглифлозина составило ‑4,3 мл мл/мин/1,73 м 2, а в группе плацебо ‑1,1 мл мл/мин/1,73 м 2. Через 20 месяцев изменения показателя СКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: -5,3 мл мл/мин/1,73 м 2 при применении дапаглифлозина и -4,5 мл мл/мин/1,73 м 2 при применении плацебо. В исследовании DELIVER снижение среднего значения СКФ через 1 месяц в группе дапаглифлозина составило -3,7 мл мл/мин/1,73 м 2, а в группе плацебо – -0,4 мл мл/мин/1,73 м 2. Через 24 месяцев изменения показателя СКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: -4,2 мл мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -3,2 мл мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. В исследовании DAPA-CKD показатель СКФ со временем уменьшался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное уменьшение (день 14) среднего значения СКФ составило -4,0 мл мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -0,8 мл мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) от исходного уровня составило -7,4 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдавшийся в клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Фармакокинетика»), был аналогичен тому, что наблюдался в исследованиях с участием взрослых. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, пришлите секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

АстраЗенека ЮК Лимитед / AstraZeneca UK Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания / Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.