Фопітант 150 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФОПИТАНТ (FOPITANT)

активное вещество: фосапрепитант (fosaprepitant); 1 флакон содержит фосапрепитанта димеглюмина, что эквивалентно 150 мг фосапрепитанта; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, динатрия эдетат, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Код АТХ A04А D12.

Фосапрепитант – это пролекарство апрепитанта, которое при внутривенном введении быстро превращается в апрепитант (см. раздел «Фармакокинетика»). Вклад фосапрепитанта в общий противорвотный эффект в полном объёме не был определён, однако переходный вклад в течение начальной фазы не может быть исключён. Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р человека. Фармакологическое действие фосапрепитанта определяется апрепитантом. Результатами, полученными в рандомизированных, параллельных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у взрослых пациентов, получавших химиотерапию с высокой или средней эметогенностью, было доказано, что приём фосапрепитанта в разовой дозе 150 мг (в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий) был не менее эффективен, чем 3-дневное применение апрепитанта перорально (в капсулах). Приём фосапрепитанта 150 мг соответствует трёхдневному режиму применения апрепитанта. Были проведены три открытых клинических исследования с активным контролем у детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, получавших химиотерапию высокой или средней эметогенной активности и фосапрепитант в рекомендованной или более высокой дозе по однодневному режиму (139 пациентов) или трёхдневному режиму (199 пациентов) в комбинации с ондансетроном с дексаметазоном или без него. Дети и подростки, получавшие фосапрепитант по однодневному режиму. Показатели эффективности применения фосапрепитанта по однодневному режиму лечения у детей и подростков экстраполировали на данные для взрослых, получавших фосапрепитант по однодневному режиму, как и в ранее проведённом исследовании у взрослых при однодневном режиме применения фосапрепитанта. Ожидается, что эффективность применения фосапрепитанта по однодневному режиму лечения детей и подростков будет сходной с эффективностью применения фосапрепитанта по однодневному режиму в терапии взрослых. Дети и подростки, получавшие фосапрепитант по трёхдневному режиму. Показатели эффективности применения фосапрепитанта трёхдневной схемы лечения детей и подростков основывались на эффективности, продемонстрированной у детей и подростков, получавших апрепитант по трёхдневному режиму перорально. Ожидается, что эффективность применения фосапрепитанта по трёхдневному режиму лечения детей и подростков будет сходной с эффективностью применения апрепитанта по трёхдневному режиму.

Плазменные концентрации фосапрепитанта находятся ниже уровней, поддающихся количественному определению, в течение 30 минут после завершения инфузии. Апрепитант после введения фосапрепитанта После однократной инфузионной дозы фосапрепитанта 150 мг в течение 20 минут здоровым добровольцам средняя AUC 0-∞ апрепитанта составила 35,0 мкг•ч/мл, а средняя максимальная концентрация апрепитанта — 4,01 мкг/мл. Распределение Апрепитант связывается с белками плазмы в среднем на 97 %. Средний объем распределения апрепитанта в равновесном состоянии (Vd ss ) оценивался по однократной дозе 150 мг фосапрепитанта и приблизительно составлял 82 л у человека. Биотрансформация Фосапрепитант быстро превращается в апрепитант при инкубации in vitro с препаратами печени человека. Более того, фосапрепитант подвергается быстрому и почти полному превращению в апрепитант в препарате S9 из других тканей человека, включая почки, легкие и тонкую кишку. Таким образом, превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. У человека фосапрепитант, введенный внутривенно, быстро превращался в апрепитант в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. После однократной дозы 100 мг меченого [14 C]-фосапрепитанта, введенной внутривенно здоровому молодому человеку, апрепитант составляет приблизительно 19 % радиоактивности в плазме в течение 72 часов, демонстрируя значительное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека было обнаружено двенадцать метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит в значительной степени путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, образованные метаболиты обладают слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что апрепитант первично метаболизируется с помощью CYP3A4 и потенциально при небольшом участии CYP1A2 и CYP2C19. Все метаболиты, обнаруженные в моче, кале и плазме после внутривенной дозы 100 мг [14 C]-фосапрепитанта, обнаруживались и после пероральной дозы [14 C]-апрепитанта. При превращении 245,3 мг фосапрепитанта динатриевой соли димеглюмина (эквивалентных 150 мг фосапрепитанта) в апрепитант высвобождается 23,9 мг ортофосфорной кислоты и 95,3 мг меглюмина. Выведение Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и путем экскреции желчи с калом. После внутривенного введения однократной дозы 100 мг [14 C]-фосапрепитанта здоровым лицам 57 % радиоактивности выводилось с мочой и 45 % с калом. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна. Период полувыведения апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг — приблизительно 11 часов. Средний геометрический плазменный клиренс апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанта 150 мг составляет около 73 мл/мин. Фармакокинетика в отдельных группах Нарушение функции печени Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, поэтому печеночная недостаточность не изменяет превращение фосапрепитанта в апрепитант. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. У пациентов с незначительным нарушением функции печени корректировать дозу не требуется. Нет достоверных данных о влиянии нарушения функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Почечная недостаточность. Разовая доза 240 мг апрепитанта перорально назначалась пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам с почечным заболеванием терминальной стадии (ESRD), нуждающимся в гемодиализе. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC 0-∞ общего количества апрепитанта (несвязанного и связанного с белками) уменьшалась на 21 %, а Cmax уменьшалась на 32 %, по сравнению с показателями здоровых добровольцев. У пациентов с почечным заболеванием терминальной стадии (ESRD), находящихся на гемодиализе, AUC 0-∞ общего количества апрепитанта уменьшалась на 42 %, а Cmax — на 32 %. Из-за незначительного связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с заболеванием почек AUC фармакологически активного несвязанного препарата не подвергалась значительному влиянию у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после приема дозы, в значительной степени не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2 % дозы было обнаружено в диализате. Изменять режим дозирования препарата для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеванием терминальной стадии (ESRD), находящихся на гемодиализе, нет необходимости. Дети Данные, полученные при трехдневном режиме внутривенного (в/в) применения, смоделированная медиана AUC 0-24ч апрепитанта при медиане максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и медиане концентрации на конец 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) приведены в таблице 1. Таблица 1: Фармакокинетические параметры апрепитанта для 3-дневного внутривенного введения фосапрепитанта у детей Возрастная группа 3-дневная в/в дозировка AUC 0-24 ч (мкг•ч/мл) Cmax (мкг/мл) C 24 (мкг/мл) C 48 (мкг/мл) C 72 (мкг/мл) от 12-17 лет 115 мг, 80 мг, 80 мг 21,172 2,475 454 424 417 от 6 до < 12 лет 3 мг/кг, 2 мг/кг, 2 мг/кг 25,901 2,719 518 438 418 от 2 до < 6 лет 20,568 2,335 336 248 232 от 6 мес. до < 2 лет 16,979 1,916 256 179 167 В 1-й день в/в введения фосапрепитанта смоделированная медиана AUC 0-24ч апрепитанта при медиане максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и медиане концентрации на конец 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до < 12 лет), а также наблюдаемая средняя медиана AUC 0-24ч при медиане максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в 1-й день и средние концентрации на конец 1-го, 2-го и 3-го дня у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) приведены в таблице 2. Таблица 2: Фармакокинетические параметры апрепитанта для 1-дневного внутривенного введения фосапрепитанта у детей Возрастная группа 1-дневная в/в дозировка AUC 0-24 ч (мкг•ч/мл) Cmax (мкг/мл) C 24 (мкг/мл) C 48 (мкг/мл) C 72 (мкг/мл) от 12-17 лет 1 50 мг 30,400 3,500 735 НП * НП * от 6 до < 12 лет 4 мг/кг 35,766 3,637 746 227 69.2 от 2 до < 6 лет 28,655 3,150 494 108 23.5 от 6 мес. до < 2 лет 5 мг/кг 30,484 3,191 522 112 24.4 * НП – не сообщается Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при введении апрепитанта детям и подросткам (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет), свидетельствует о том, что пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические характеристики апрепитанта. Взаимосвязь между концентрацией и эффектом Исследование позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифичной метки NK1 рецепторов, в котором участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировало, что после введения однократной внутривенной дозы 150 мг фосапрепитанта связывание с NK1-рецепторами мозга ≥ 100 % в Tmax и в течение 24 часов, ≥ 97 % в течение 48 часов, и в пределах 41 % и 75 % в течение 120 часов после введения дозы. Связывание с NK1-рецепторами мозга, изученное в этом исследовании, хорошо коррелирует с концентрацией апрепитанта в плазме крови. Клинические характеристики.

В составе комбинированной терапии: - профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев; - профилактика тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии с умеренным эметогенным риском у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев.

Гиперчувствительность к активному веществу или полисорбату-80, или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного средства. Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При внутривенном введении фосапрепитант быстро превращается в апрепитант. Фосапрепитант 150 мг, введённый в однократной дозе, является слабым ингибитором CYP3A4. Считается, что фосапрепитант или апрепитант не взаимодействует с таким транспортером, как Р-гликопротеин, что было продемонстрировано отсутствием взаимодействия перорального апрепитанта с дигоксином. Ожидается, что фосапрепитант вызовет меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронидацию, чем вызывает апрепитант при пероральном приёме. Данные о влиянии на изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют. При внутривенном введении фосапрепитанта может возникнуть взаимодействие с препаратами, содержащими действующие вещества, которые взаимодействуют с пероральным апрепитантом. Следующая информация получена из исследований, проведённых с пероральным применением апрепитанта, и исследований, проведённых с внутривенным применением фосапрепитанта, который вводился с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом. Влияние фосапрепитанта на фармакокинетику других действующих веществ. Угнетение активности CYP3A4. Как умеренный ингибитор CYP3A4 фосапрепитант (150 мг) в однократной дозе при сопутствующем применении может повышать плазменные концентрации действующих веществ, метаболизирующихся через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно вдвое на 1-й и 2-й дни после одновременного введения с препаратом. Фосапрепитант не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Угнетение активности CYP3A4 фосапрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих действующих веществ, потенциально вызывая развитие угрожающих жизни побочных реакций. Рекомендуется с осторожностью принимать фосапрепитант одновременно с пероральными препаратами, которые метаболизируются в большей мере через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон: циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. Кортикостероиды. Дексаметазон. При совместном применении с препаратом на 1-й и 2-й день пероральную дозу дексаметазона следует снизить примерно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона, подобной экспозиции, полученной при введении без фосапрепитанта. Фосапрепитант 150 мг, введённый однократно внутривенно на 1-й день, повышал площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) дексаметазона, субстрата CYP3A4, на 100 % на 1-й день, на 86 % на 2-й день и на 18 % на 3-й день при одновременном введении дексаметазона в однократной дозе 8 мг перорально на 1-й, 2-й и 3-й день. Химиотерапевтические препараты. Исследования взаимодействия фосапрепитанта и химиотерапевтических препаратов не проводились, однако на основании исследований апрепитанта для перорального применения, доцетаксела и винорелбина не ожидается, что фосапрепитант 150 мг будет иметь клинически значимое взаимодействие с вышеназванными препаратами, которые вводились внутривенно. Взаимодействие фосапрепитанта с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся пероральным путём и метаболизируются в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), нельзя исключать. Пациентам, принимающим перорально такие препараты, рекомендуется быть осторожными и проводить дополнительный мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях нейротоксичности в пост-маркетинговом периоде, связанных с потенциальным побочным действием ифосфамида после его совместного применения с апрепитантом. Иммуносупрессанты. После однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное (на 2 дня) повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткую продолжительность курса и ограниченные зависящие от времени изменения экспозиции, при совместном приёме с препаратом Фопитант снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется. Мидазолам. Фосапрепитант 150 мг, введённый однократно на 1-й день, повысил AUC мидазолама на 77 % на 1-й день и не оказал влияния на этот показатель на 4-й день, когда мидазолам одновременно вводился перорально в дозе 2 мг на 1-й и 4-й день. Фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, поскольку однократная доза, введённая на 1-й день, не показала ингибирования или индукции CYP3A4 на 4-й день. Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приёме этих препаратов с препаратом Фопитант. Дилтиазем. Исследование взаимодействия фосапрепитанта 150 мг и дилтиазема не проводилось. Однако необходимо принимать во внимание результаты исследования применения фосапрепитанта 100 мг при применении препарата фосапрепитант 150 мг с дилтиаземом. У пациентов с лёгкой и умеренной гипертензией применение инфузии фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 минут совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки повышает AUC дилтиазема в 1,4 раза и приводит к небольшому, но клинически значимому снижению артериального давления, однако не вызывает клинически значимого изменения частоты сердечных сокращений или PR интервала. Индукция. Согласно результатам исследования взаимодействия с мидазоламом, фосапрепитант 150 мг, вводимый однократно, не вызывает индукции CYP3A4 на 1-й и 4-й день. Ожидается, что фосапрепитант вызовет меньшую или не большую индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронизацию, чем вызывает 3-дневное применение апрепитанта перорально, при котором наблюдается кратковременная индукция с максимальным эффектом на 6-8-й день после первой дозы апрепитанта. Трёхдневный режим перорального применения апрепитанта показывает уменьшение AUC субстратов CYP2C9 примерно на 30-35 % и снижает остаточные концентрации этинилэстрадиола до 64 %. Информации относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять совместно с фосапрепитантом в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие действующие вещества, о которых известно, что они метаболизируются CYP2C9. Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения и в течение 2 недель после применения фосапрепитанта, который применяется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). Гормональные контрацептивы. Во время и в течение 28 дней после применения препарата фосапрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции. Антагонисты 5-НТ3. Исследования взаимодействия фосапрепитанта и антагонистов 5-HT3 не проводились. Однако в клинических исследованиях апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродолазетрона (активного метаболита долазетрона). Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта в результате применения фосапрепитанта 150 мг. Следует с осторожностью применять фосапрепитант параллельно с действующими веществами, которые угнетают активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приводит к повышению плазменных концентраций апрепитанта в несколько раз (см. раздел «Особенности применения»). Кетоконазол увеличивает период полувыведения перорального апрепитанта примерно в 3 раза. Следует избегать сопутствующего применения фосапрепитанта с действующими веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызывать снижение эффективности. Сопутствующее применение фосапрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется. Рифампицин снижает средний конечный период полувыведения апрепитанта на 68 %. Дилтиазем. Исследования взаимодействия фосапрепитанта 150 мг и дилтиазема не проводились; однако при применении препарата с дилтиаземом следует учитывать следующее исследование с 100 мг фосапрепитанта. Инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут с дилтиаземом по 120 мг 3 раза в сутки привела к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза. Этот эффект не считался клинически значимым.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Пациенты с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени Информация о применении препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени ограничена, информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени отсутствует. Поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять препарат (см. раздел «Фармакокинетика»). Взаимодействия с CYP3A4 Препарат фосапрепитант следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, в первую очередь метаболизирующиеся системой CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, совместное применение с иринотеканом требует особой осторожности, поскольку такая комбинация может повысить токсичность. Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9) У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в течение 14 дней после курса терапии фосапрепитантом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение с гормональными контрацептивами Во время применения и в течение 28 дней после окончания применения фосапрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Реакции гиперчувствительности Во время инфузии фосапрепитанта имели место отдельные случаи немедленной реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритему и одышку. Такие реакции повышенной чувствительности обычно появлялись при прекращении инфузии и применении соответствующей терапии. Не рекомендуется повторно начинать инфузию пациентам, у которых появляются реакции повышенной чувствительности. Местные реакции на введение и инфузию (МРВИ) О возникновении местных реакций на введение и инфузию (МРВИ) сообщалось при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»). О большинстве тяжёлых МРВИ, включая тромбофлебит и васкулит, сообщалось при применении сопутствующей химиотерапии, приводящей к язвам кожи (например, на основе антрациклина), особенно в случаях, когда это было связано с экстравазацией. О некрозе также сообщалось у некоторых пациентов с сопутствующей химиотерапией, приводящей к язвам кожи. Фопитант не следует вводить болюсно, его обязательно необходимо разводить и применять путём медленной внутривенной инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препарат не должен вводиться внутримышечно или подкожно. При появлении признаков или симптомов местного раздражения инъекцию или инфузию необходимо прекратить и начать снова в другой вене. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанта следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность. Нет клинических данных о применении фосапрепитанта и апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности фосапрепитанта и апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Фосапрепитант не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. Кормление грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс после внутривенного применения фосапрепитанта так же, как и при применении апрепитанта внутрь. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью не рекомендуется. Фертильность. Возможность влияния фосапрепитанта и апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности на животных не продемонстрировали прямого или косвенного неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и её подвижность.

Фосапреперитант может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и утомляемость (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат вводится внутривенно, и нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Препарат не следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции или неразведённого раствора. Взрослые Рекомендованная доза фосапрепитанта 150 мг вводится путём инфузии в течение 20-30 минут только в первый день, начиная примерно за 30 минут до химиотерапии (см. ниже «Способ приготовления раствора для внутривенного введения»). Препарат применять как часть схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-HT 3 в соответствии с данными, приведёнными в таблице 3. Следующие схемы лечения рекомендованы для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противоопухолевой химиотерапией. Таблица 3: Рекомендуемый режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХ) у взрослых пациентов: 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день Фопитант (фосапрепитант) 150 мг в/в нет нет нет Дексаметазон 12 мг перорально 8 мг перорально 8 мг 2 раза в сутки перорально 8 мг 2 раза в сутки перорально Антагонисты 5-HT 3 рецепторов Стандартная доза антагониста 5-HT 3. См. инструкцию по применению препарата относительно дозирования выбранного антагониста 5-HT 3 рецепторов нет нет нет Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром с 2-го по 4-й день. Дексаметазон необходимо также вводить вечером в 3-й и 4-й день. Дозу дексаметазона определять с учётом взаимодействия активных веществ. Таблица 4: Рекомендуемый режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной химиотерапии (УЭХ) у взрослых пациентов: 1-й день Фопитант (фосапрепитант) 150 мг внутривенно Дексаметазон 12 мг перорально 5-HT 3 антагонист Стандартная доза антагониста 5-HT 3. См. инструкцию по применению препарата относительно дозирования выбранного антагониста 5-HT 3 рецепторов Дексаметазон назначать за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учётом взаимодействия препаратов. Дети и подростки Пациенты в возрасте от 6 месяцев и весом не менее 6 кг Рекомендованный режим дозирования препарата Фопитант при применении в комбинации с 5-HT3 антагонистом, с кортикостероидами или без них, для предупреждения тошноты и рвоты, ассоциированных с однодневной или многодневной химиотерапией с применением химиопрепаратов высокой эметогенной активности (ВЭХ) или умеренной эметогенной активности (УЭХ), описаны в таблице 5. Однодневные режимы химиотерапии включают режимы, при которых ВЭХ и УЭХ применяются только в течение одного дня, а многодневные режимы химиотерапии применяются в течение двух дней и более. Альтернативные режимы дозирования, возможные при однодневном введении химиопрепаратов, показаны в таблице 6. Дозирование при одно- и многодневных режимах химиотерапии Детям и подросткам, получающим одно- или многодневные режимы химиотерапии с высокой или умеренной эметогенностью, фосапрепитант 150 мг вводят в форме внутривенной инфузии через центральный венозный катетер в 1-й, 2-й и 3-й дни. Фосапрепитант в форме капсул или в виде суспензии для перорального применения можно принимать в 2-й и 3-й день вместо внутривенного применения, как показано в таблице 5. См. Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства для этих лекарственных форм, в которой приведены соответствующие инструкции по дозированию. Таблица 5: Рекомендуемый режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с одно- или многодневными режимами применения ВЭХ или УЭХ у детей и подростков Возрастная группа День 1 День 2 День 3 Фосапрепитант * от 12 лет и старше 115 мг в/в 80 мг в/в ИЛИ 80 мг перорально (фосапрепитант в капсулах) 80 мг в/в ИЛИ 80 мг перорально (фосапрепитант в капсулах) от 6 месяцев – 12 лет и весом не менее 6 кг 3 мг/кг в/в максимальная доза 115 мг 2 мг/кг в/в ИЛИ 2 мг/кг перорально (Фосапрепитант в форме суспензии для перорального применения) максимальная доза 80 мг 2 мг/кг в/в ИЛИ 2 мг/кг перорально (Фосапрепитант в форме суспензии для перорального применения) максимальная доза 80 мг Дексаметазон** Все дети и подростки При одновременном применении кортикостероидов, например дексаметазона, введите 50 % рекомендованной дозы кортикостероида с 1 по 4 дни. 5-HT 3 антагонист Все дети и подростки См. информацию по медицинскому применению выбранного 5-HT3 антагониста, где указана рекомендованная доза. * Подросткам в возрасте от 12 лет и старше фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 30 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Детям младше 12 лет фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 60 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. ** Дексаметазон нужно вводить примерно за 30 минут до начала химиотерапии, в 1-й день. Альтернативное дозирование при однодневном режиме химиотерапии Детям и подросткам, получающим однодневный режим ВЭХ или УЭХ, возможно введение фосапрепитанта в форме внутривенной инфузии через центральный венозный катетер в 1-й день. Таблица 6: Альтернативный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с однодневным режимом применения ВЭХ или УЭХ у детей и подростков Возрастная группа День 1 Фосапрепитант * от 12 лет и старше 150 мг в/в в возрасте от 2 – 12 лет 4 мг/кг в/в Максимальная доза 150 мг от 6 мес. – 12 лет и весом не менее 6 кг 5 мг/кг в/в Максимальная доза 150 мг Дексаметазон** Все дети и подростки При одновременном применении кортикостероидов, например дексаметазона, введите 50 % рекомендованной дозы кортикостероида в 1–2 дни. 5-HT 3 антагонист Все дети и подростки См. информацию по медицинскому применению выбранного 5-HT 3 антагониста, где указана рекомендованная доза. * Подросткам в возрасте от 12 лет и старше фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 30 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Детям младше 12 лет фосапрепитант вводят внутривенно в течение более 60 минут, инфузию следует завершить примерно за 30 минут до начала химиотерапии. ** Дексаметазон нужно вводить примерно за 30 минут до начала химиотерапии, в 1-й день. Общее Информация об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT 3 очень ограничена. Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». О комбинированном применении с антагонистами 5-HT 3 следует обратиться к Инструкциям по медицинскому применению этих препаратов. Перед введением препарат Фопитант, лиофилизат для раствора для инфузий, необходимо восстановить и разбавить. Способ приготовления раствора для внутривенного введения (150 мг): 1. Вводят 5 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон. Доливают физиологический раствор 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон вдоль его стенки, чтобы не было вспенивания. Осторожно вращают флакон вокруг своей оси. Избегая встряхивания и впрыскивания физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций во флакон. 2. Подготовить инфузионный мешок/флакон, заполненный 145 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций (например, удалите 105 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из инфузионного мешка/флакона с физиологическим раствором 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций объёмом 250 мл). 3. Извлекают весь объём из флакона и вводят в инфузионный мешок, содержащий 145 мл физиологического раствора 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить общий объём 150 мл. После восстановления и разведения 1 мл раствора содержит 1 мг фосапрепитанта (1 мг/мл). Осторожно переверните мешок/флакон 2-3 раз. 4. Определите объём, который нужно ввести из этого подготовленного инфузионного мешка, в зависимости от рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы») Взрослым Необходимо ввести весь объём приготовленного инфузионного мешка (150 мл). Дети и подростки Пациентам в возрасте от 12 лет объём, подлежащий введению, рассчитывают следующим образом: · Объём, подлежащий введению (мл), равен рекомендованной дозе (мг) Пациентам в возрасте от 6 месяцев до 12 лет объём, подлежащий введению, рассчитывают следующим образом: · Объём, подлежащий введению (мл), равен рекомендованной дозе (мг/кг) х массу тела (кг). Примечание. Не превышайте максимальных доз (см. раздел «Способ применения и дозы») У детей весь объём инфузионного мешка может не понадобиться. 5. При необходимости, в случае объёма, меньшего чем 150 мл, препарат в рассчитанном объёме перед введением можно перелить в мешок подходящего размера или в шприц. Восстановленный раствор имеет такой же вид, как и раствор для разведения. Восстановленный и разбавленный препарат перед введением необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц и изменения цвета. Лекарственное средство нельзя восстанавливать или смешивать с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена. Специальных требований к утилизации препарата нет. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Пол. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола. Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Ограниченные данные о применении пациентам с умеренным нарушением функции печени, и отсутствует информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени. Фосапрепитант следует с осторожностью применять таким пациентам.

Информация о передозировке фосапрепитанта отсутствует. В случае передозировки следует прекратить приём препарата и назначить общую поддерживающую терапию, а также осуществлять мониторинг. Из-за противорвотной активности апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективными. Апрепитант не может быть удалён путём гемодиализа.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях фосапрепитант в различных лекарственных формах вводили в целом более 2687 взрослым пациентам, в том числе 371 здоровому добровольцу и 2084 пациентам, а также 199 детям и подросткам с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией (CINV). Поскольку фосапрепитант превращается в апрепитант, побочные реакции, связанные с апрепитантом, могут возникнуть и с фосапрепитантом. Профиль безопасности апрепитанта оценивали при введении примерно 6500 взрослым и 184 детям и подросткам.

Пероральный апрепитант

У взрослых пациентов, которые получали апрепитант при проведении ВЕХ, чаще всего возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). При проведении химиотерапии с умеренным риском эметогенности чаще всего возникала повышенная утомляемость (1,4 %). Наиболее частыми побочными реакциями у детей, о которых сообщалось при проведении эметогенной химиотерапии рака, были икота (3,3 %) и приливы (1,1 %).

Табличный перечень побочных реакций – апрепитант

По результатам анализа совокупных данных исследований ВЕХ и ПЕХ следующие побочные реакции наблюдали чаще при применении апрепитанта перорально, чем при проведении стандартной терапии взрослым или детям и подросткам, либо при пострегистрационном применении. Категории по частоте, указанные в таблице, основаны на определенных в исследованиях, проведенных с участием взрослых; частота, наблюдаемая в исследованиях, проведенных с участием детей и подростков, была схожей или ниже, если в таблице не указано иное. Некоторые менее распространенные побочные реакции на лекарственное средство у взрослых в исследованиях, проведенных с участием детей и подростков, не наблюдали. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Система органов | Побочная реакция | Частота Инфекции и инвазии | Кандидоз, стафилококковая инфекция | Редко Со стороны системы крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения, анемия | Нечасто Со стороны иммунной системы | Реакции повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции | Неизвестно Со стороны метаболизма и обмена веществ | Снижение аппетита | Часто | Полидипсия | Редко Со стороны психики | Тревожность | Нечасто | Дезориентация, эйфорическое настроение | Редко Со стороны нервной системы | Головная боль | Часто | Головокружение, сонливость | Нечасто | Когнитивные расстройства, летаргия, дисгевзия | Редко Со стороны органов зрения | Конъюнктивит | Редко Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Шум в ушах | Редко Со стороны сердечно-сосудистой системы | Ощущение сердцебиения | Нечасто | Брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения | Редко | Приступообразные ощущения жара/приливы | Нечасто Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Икота | Часто | Боль в ротоглотке, чихание, кашель, постназальное стекание, раздражение горла | Редко Со стороны пищеварительной системы | Запор, диспепсия | Часто | Отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), боль в животе, сухость во рту, метеоризм | Нечасто | Перфоративная дуоденальная язва, стоматит, вздутие живота, твердый кал, нейтропенический колит | Редко Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь, акне | Нечасто | Фотосенсибилизация, гипергидроз, себорея, повреждение кожи, зудящие высыпания, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз | Редко | Зуд, крапивница | Неизвестно Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Мышечная слабость, мышечные спазмы | Редко Со стороны почек и мочевыводящей системы | Дизурия | Нечасто | Полиурия | Редко Общие расстройства и изменения в месте введения | Утомляемость | Часто | Астения, недомогание | Нечасто | Отек, дискомфорт в груди, нарушение походки | Редко Данные лабораторных исследований | Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) | Часто | Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) | Нечасто | Положительный тест мочи на эритроциты, гипонатриемия, снижение массы тела, снижение количества нейтрофилов, наличие глюкозы в крови, усиление диуреза | Редко

* Тошнота и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней послехимиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Описание отдельных побочных реакций

Характер побочных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был схож с наблюдавшимся в 1-м цикле. В дополнительном клиническом исследовании у пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций был в целом аналогичен профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта. Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших апрепитант для лечения послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР), а также с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

Фосапрепитант.

В активно контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенности, безопасность оценивали по данным у 1143 пациентов, получавших однодневный курс препарата фосапрепитант 150 мг, в сравнении с данными 1169 пациентов, получавших трехдневный курс апрепитанта. Кроме того, в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием взрослых, получавших ПЕХ, безопасность оценивали по данным 504 пациентов, получавших фосапрепитант, 150 мг, по сравнению с данными 497 пациентов, получавших контрольный режим. Анализ совокупных данных трех клинических исследований с активным контролем, проведенных с участием детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет), получавших ВЕХ или ПЕХ и фосапрепитант однократно, в дозе, равной или превышающей дозу, рекомендованную для однодневного режима, безопасность оценивали по данным 139 пациентов, получавших однократно фосапрепитант. В ходе того же анализа оценивали безопасность для 199 пациентов, получавших ВЕХ или ПЕХ и фосапрепитант однократно, в дозе, равной или превышающей дозу, рекомендованную для трехдневного режима применения препарата. Включены также данные по безопасности, полученные при применении в течение трех дней в/в / перорально / перорально. Данные, полученные при в/в введении фосапрепитанта в течение трех дней детям и подросткам, отсутствуют. Профиль безопасности трехдневного режима в/в введения фосапрепитанта детям и подросткам, как ожидается, схож с таковым при однодневном режиме применения фосапрепитанта, поскольку низкий минимальный суточный уровень вероятно не повышает показатели экспозиции в последующие дни. Профиль безопасности применения фосапрепитанта в терапии у взрослых, детей и подростков, в целом, схож с наблюдавшимся при применении апрепитанта.

Табличный перечень побочных реакций – фосапрепитант

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов, получавших фосапрепитант в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде, и которые не наблюдались при применении апрепитанта. Категории по частоте, указанные в таблице, основаны на определенных в исследованиях, проведенных с участием взрослых; частота, наблюдаемая в исследованиях с участием детей и подростков, была схожей или ниже. Некоторые побочные реакции, часто наблюдавшиеся у взрослых, в исследованиях с участием детей и подростков не наблюдали. При применении препарата фосапрепитант наблюдали местные реакции на введение и инфузию (МРВИ) (см. раздел «Особенности применения»). Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); единичные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Система органов | Побочная реакция | Частота Со стороны сердечно-сосудистой системы | Приливы, тромбофлебит (преимущественно в месте инфузии) | Нечасто Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Эритема | Нечасто Общие расстройства и изменения в месте введения | Эритема в месте инфузии, боль в месте инфузии, зуд в месте инфузии | Нечасто | Уплотнение в месте инфузии | Редко | Немедленные реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритему, одышку, анафилактические реакции/анафилактический шок | Неизвестно Объективные исследования | Повышение давления | Нечасто

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

2 лет. После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения продукт необходимо использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несёт ответственность за продолжительность и условия хранения во время использования, которые обычно не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Препарат нельзя восстанавливать или смешивать с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена. Фосаприпитант несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca 2+ , Mg 2+ ), включая растворы Хартмана и Рингера. Препарат не должен смешиваться с другими препаратами, за исключением указанных выше.

Лиофилизат для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Aspiro Pharma Limited / Аспиро Фарма Лимитед.

Си. № 321, Биотех парк, Фейз-III, деревня Каркапатла, мандал Маркук, округ Сиддипет-502281, штат Телангана, Индия/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.