Фоклерос 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФОКЛЕРОС ® FOKLEROS ®

активное вещество: эрлотиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг или 150 мг (в форме эрлотиниба гидрохлорида); вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая и кальция гидрофосфат безводный; натрия крахмалгликолят; кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с оттиском «Е90В» с одной стороны и «100» с другой; таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с оттиском «Е90В» с одной стороны и «150» с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб. Код АТХ L01EB02.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировании опосредованной EGFR передачи сигналов в таких опухолях, положительных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и индуцируется гибель клеток путём естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком лёгких [НМРЛ] и 1 с раком гортани), которые принимали эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG). Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печёночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2. Внепечёночный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболизме эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование феníл-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба. Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками — небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазменной концентрации составит примерно 7–8 дней. Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации (C max ) составляло 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и курящих — 65,2 % (95 % доверительный интервал [ДИ]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0–inf составляло 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составляло 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курящих со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у курящих в настоящее время пациентов с немелкоклеточным раком лёгких минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее / у лиц, которые не курят (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НМРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональное увеличение экспозиции эрлотиниба после повышения дозы препарата от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании составляла 1,22 мкг/мл (n = 17). См. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приёма препарата эрлотиниб, поскольку иначе возможно снижение плазменной концентрации препарата. По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %. Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных об эрлотинибе, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Специальные исследования с участием детей не проводились. Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Нарушение функции печени. Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) среднегеометрические значения AUC 0–t и C max эрлотиниба составляли 27000 нг ∗ ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг ∗ ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя C max была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба. Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Клинические характеристики.

Немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ). Применять в качестве терапии первой линии для пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких с EGFR-активирующими мутациями. Препарат Фоклерос® также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии. Препарат Фоклерос® также показан для лечения местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгких после неэффективного применения не менее одной предшествующей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Фоклерос® показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения. При назначении препарата Фоклерос® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования. Рак поджелудочной железы. Применять для лечения метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении препарата Фоклерос® следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространённым раком поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Эрлотиниб и другие субстраты CYP Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека. При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивалась — на 39 %, а максимальная концентрация (C max) статистически достоверно не изменялась. Аналогичным образом AUC и C max активного метаболита увеличивались на 60 % и 48 % соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить. Предварительное лечение или сопутствующее применение препарата эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приёме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия по клиренсу других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности. У человека эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печёночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепечёночный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами либо ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный приём эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально два раза в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привёл к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % C max). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата эрлотиниба с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеаз, эритромицином, кларитромицином. При развитии токсичности необходимо уменьшить дозу эрлотиниба. Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приёма эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата эрлотиниба и индукторов CYP3А4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы эрлотиниба до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу эрлотиниба можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО. Эрлотиниб и статины При комбинированном применении эрлотиниба и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, который наблюдается редко. Пациенты, курящие Результаты исследований фармакокинетического взаимодействия у пациентов, не курящих, и у тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUC inf, C max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно рекомендовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом эрлотиниба в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. В исследовании CURRENTS не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания лёгких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в том числе токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях. Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом T max или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и его максимальная концентрация (C max) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приёме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат эрлотиниба назначался за 2 часа до или через 10 часов после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы эрлотиниба. Если назначается ранитидин, его приём необходимо чередовать с приёмом препарата эрлотиниба: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приёма ранитидина. Эрлотиниб и гемцитабин В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина. Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC на 0–48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны и другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось. Эрлотиниб и капецитабин Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приёма эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина. Эрлотиниб и ингибиторы протеасом С учётом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата эрлотиниба в качестве первой линии или в качестве поддерживающего лечения по поводу местнораспространённого или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR. Согласно местной медицинской практике, следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с заданным пределом позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (цсДНК) из образца крови (плазмы). Если применяется тест цсДНК на основе плазмы и результаты в отношении активирующих мутаций отрицательны, по возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноотрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение пациентам, которые курят

Курильщикам необходимо советовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных немелкоклеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, которые получали лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, которые получали плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных раком поджелудочной железы, которые получали эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, которые получали гемцитабин и плацебо.

Зарегистрированные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альveolit. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали искажающие или благоприятствующие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких.

Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдается у пациентов — участников исследований, которые проводились в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, которые получают одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать на предмет вероятного развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, если нужно, начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, которые получали лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение эрлотинибом следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»).

Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была затруднена сопутствующей химиотерапией.

В случаях более тяжёлой или стойкой диареи или при других состояниях, приводящих к дегидратации, прежде всего у групп пациентов с отягощающими факторами (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печёночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о серьёзных случаях лекарственного поражения печени (DILI), включая гепатит, острый гепатит и печёночную недостаточность (в том числе летальные случаи). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся ранее имевшиеся заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксичных лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. Следует увеличить частоту мониторинга функции печени у пациентов с уже имеющейся печёночной недостаточностью или обструкцией жёлчных путей. Пациентам, которые сообщают о симптомах, которые могут свидетельствовать о поражении печени, необходимо провести неотложную клиническую оценку и измерение показателей функции печени. При наличии тяжёлых изменений со стороны печёночной функции лечение эрлотинибом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, которые получают сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапию на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение эрлотинибом следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на кожные инфекции и назначить лечение согласно местным рекомендациям по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения эрлотинибом. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, следовательно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приёме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы эрлотиниба.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы. Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть по существу не содержит натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности

Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в бытовые отходы и сливать в сточные воды. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Беременность

Достаточных данных о применении эрлотиниба беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили признаков тератогенного действия или аномалий родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбрионально-фетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом эрлотиниб и в течение как минимум 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата эрлотиниб на выработку молока или присутствие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения эрлотинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано воздействие на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Лечение препаратом Фоклерос® должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Немелкоклеточный рак легкого Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»). Рекомендованная доза эрлотиниба составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи. Рак поджелудочной железы Рекомендованная доза эрлотиниба составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание — рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии эрлотинибом (см. раздел «Фармакодинамика»). При необходимости коррекции дозы лекарственного средства следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени Эрлотиниб элиминируется путём печёночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожей у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) и у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении эрлотиниба пациентам с печёночной недостаточностью. При возникновении тяжёлых побочных реакций необходимо уменьшить дозу эрлотиниба или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба больным с тяжёлой печёночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза оксалоацетиновая трансаминаза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза] > 5 × ВГН [верхняя граница нормы]) не изучались. Не рекомендуется применять эрлотиниб пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВГН). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью применять эрлотиниб не рекомендуется. Применение пациентам, которые курят Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для больных немелкоклеточным раком легкого, которые в настоящее время курят, составляет 300 мг. Не было продемонстрировано улучшения эффективности дозы 300 мг во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Данные по безопасности доз 300 и 150 мг были сопоставимыми; однако у пациентов, получающих более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты высыпаний, интерстициального заболевания лёгких и диареи. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Симптомы

Однократный пероральный приём эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приёма препарата два раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приёма. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжёлые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печёночных аминотрансфераз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение препаратом Фоклерос® прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Оценка безопасности применения препарата эрлотиниба основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, которые получили лечение как минимум одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином. Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата эрлотиниба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже согласно NCI-CTC («Общие токсикологические критерии» Национального института рака [США]). Зарегистрированные побочные реакции — это те побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10 % (в группе применения препарата эрлотиниба) и чаще (≥3 %) у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб, чем в группе сравнения. Побочные реакции, которые возникали в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по системам органов (классификация MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Критерии, которые использовались для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Немелкоклеточный рак легких (применение препарата эрлотиниба в режиме монотерапии) Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата эрлотиниба в первой линии лечения пациентов с НМРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб в исследовании ML20650, были высыпания и диарея (любой степени, 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Высыпания и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Высыпания и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Высыпания и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпаниями и диареей потребовалась у 11 % и 7 % пациентов соответственно. Поддерживающее лечение В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат эрлотиниб применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НДКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов по безопасности идентифицировано не было. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: всех степеней — 49,2 %, степени 3 — 6 %; BO25460: всех степеней — 39,4 %, степени 3 — 5 %) и диарея (BO18192: всех степеней — 20,3 %, степени 3 — 1,8 %; BO25460: всех степеней — 24,2 %, степени 3 — 2,5 %). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Высыпания и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом эрлотиниб у 1 % и <1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения препаратом эрлотиниб в связи с высыпаниями или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпаниями и диареей потребовалась у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460. Вторая и последующие линии лечения В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат эрлотиниб применялся во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были высыпания (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Высыпания и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших препарат эрлотиниб, и каждая из этих реакций стала причиной выбытия из исследования 1 % пациентов и коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний составило 8 дней, до начала диареи — 12 дней. В целом наблюдались эритематозные и папулопустулезные высыпания легкой или средней степени тяжести, возникавшие или усиливавшиеся на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, минералсодержащие). Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата эрлотиниба с гемцитабином) Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, высыпания и диарея. В группе применения препарата эрлотиниба с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составила 10 дней, до начала диареи — 15 дней. Указанные реакции требовали снижения дозы у 2 % пациентов или досрочного выбытия из исследования — менее чем у 1 % пациентов, получавших препарат эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниб) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин), а также побочные реакции, возникавшие чаще (≥3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниб) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин). Степень по NCI-CTC Эрлотиниб (BR.21) N = 485 Эрлотиниб (PA.3) N = 259 Категория частоты с наибольшей распространенностью Любая степень 3 4 Любая степень 3 4 Термин MedDRA, которому отдавалось предпочтение % % % % % % Инфекции и инвазии Инфекции* 24 4 0 31 3 <1 Очень часто Нарушения со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия Снижение массы тела 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 Очень часто Очень часто Нарушения со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит 12 12 0 <1 0 0 - - - - - - Очень часто Очень часто Психические расстройства Депрессия - - - 19 2 0 Очень часто Нарушения со стороны нервной системы: Нейропатия Головная боль - - - - - - 13 15 1 <1 <1 0 Очень часто Очень часто Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 Очень часто Очень часто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм 54 33 23 17 11 - - 6 3 2 <1 2 - - <1 0 <1 0 <1 - - 48 - - 22 - 17 13 5 - - <1 - <1 0 <1 - - 0 - 0 0 Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания*** Зуд Сухость кожи Алопеция 75 13 12 - 8 <1 0 - <1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Лихорадка Озноб 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 Очень часто Очень часто Очень часто *Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки. ** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности. *** Высыпания включают акнеформный дерматит. - Соответствует проценту, ниже указанного порога. Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе те, что наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты. Система организма Очень часто (≥1/10) Часто (от ≥1/100 до <1/10) Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) Очень редко (<1/10 000) Нарушения со стороны органов зрения кератит, конъюнктивит 1 изменения со стороны ресниц 2 перфорация роговицы, образование язв роговицы, увеит Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения носовое кровотечение интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта диарея 7 желудочно-кишечное кровотечение 4,7 перфорация желудочно-кишечного тракта 7 пневматоз Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей отклонения результатов функциональных печеночных тестов 5 печеночная недостаточность 6, гепатит, острый гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки высыпания алопеция, сухость кожи 1, паронихия, фолликулит, акне / акнеформный дерматит, трещины кожи гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи легкой степени, такие как гиперпигментация синдром ладонно-подошвенной эритро-дизестезии синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз 7 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность 1 нефрит 1, протеинурия 1 1 В клиническом исследовании PA.3. 2 В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц. 3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших препарат эрлотиниб для лечения НМРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»). 4 В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях — с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 5 В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Это явление было очень распространенным в клиническом исследовании PA.3 и распространенным в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень. 6 В том числе летальные случаи. Факторы, осложнявшие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксичных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). 7 В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

3 лет.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.