Флузамед 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства флузамед (FLUZAMED)

действующее вещество: флуконазол; 1 капсула содержит флуконазола 150 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал кукурузный, прежелатинизированный; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; состав капсулы твердой: азорубин (Е 122), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), патентованный синий V (Е 131), диамантовый черный BN (Е 151), желатин.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы № 1, колпачок зелёного цвета, корпус белого с желтоватым оттенком цвета, содержащие белый или почти белый порошок.

Противогрибковые средства системного действия. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Механизм действия. Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris are к нему резистентны. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. видами, отличными от C. albicans, которые часто имели сниженную чувствительность (C. glabrata) или были нечувствительными (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным средствам). На основании исследования фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство | Контрольные точки, связанные с определенным видом S ≤ / R > | Контрольные точки, не связанные с определенным видом a S ≤ / R > Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicalis Флуконазол 2/4 | IE -- | 2/4 | 2/4 | 2/4

S = чувствительный; R = резистентный; а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; IE – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, и уровень флуконазола в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при его внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 0,5–1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5 сутки лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2-й день лечения при применении на 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации флуконазола в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Метаболизм. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Выведение. Период полувыведения из плазмы крови ( t 1/2 ) составляет около 30 часов. Большая часть флуконазола выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный t 1/2 позволяет однократное применение флуконазола при вагинальном кандидозе, а также применение флуконазола 1 раз в неделю при других показаниях. Применение пациентам с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) t 1/2 увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Применение в период кормления грудью. Концентрации флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часов после приема дозы средняя С max в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая младенцем с материнским молоком (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней С max в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет примерно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек. Применение детям. Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследование однократного применения, 2 исследование многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний t 1/2 флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный t 1/2, составлявший примерно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с t 1/2 флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часов. Средний t 1/2 составлял 74 часа (44–185) на 1-й день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) на 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) на 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день. Применение пациентам пожилого возраста. Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. C max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний t 1/2 – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики.

Г острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия не является целесообразной. К андидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной. Терапию лекарственным средством можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по соответствующему применению противогрибковых средств.

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг/ сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4, например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжёлых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших азольные противогрибковые средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих средств. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинение интервала QTc не было выявлено. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что приём флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение с флуконазолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин. Одновременное применение с флуконазолом может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к увеличению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств не рекомендуется.

Галофантрин. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может приводить к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счёт подавления CYP3A4. Вызванное этим повышение концентрации галофантрина в плазме крови может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать одновременного применения этих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно при приёме высокой дозы флуконазола (800 мг). Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приёмом пищи, приёмом цimetидина, антацидов или последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин. Одновременное применение с рифампицином приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало t1/2 флуконазола на 20 %. При одновременном применении этих средств следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно принимающих мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтверждённых взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие средства одновременно с флуконазолом следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным t1/2 (см. раздел «Противопоказания»).

Альфентанил. Одновременное применение альфентанила (в дозе 20 мкг/кг) здоровым добровольцам приводило к двукратному увеличению AUC 10 флуконазола (в дозе 400 мг), возможно, вследствие ингибирования CYP 3 A4. При одновременном применении этих средств может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Абрацитиниб. Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышает экспозицию активной части абрацитиниба на 155 %. При одновременном применении этих средств следует уменьшить дозу абрацитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Амитриптилин, нортриптилин. Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина или нортриптилина. При одновременном применении этих средств рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм этих средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2C9. При одновременном применении флуконазола с кумариновыми антикоагулянтами или инданедионом следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Одновременное применение с флуконазолом приводило к значительному повышению концентрации перорального мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременный приём флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводил к повышению AUC и t1/2 мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременный приём флуконазола в дозе 200 мг/в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводил к повышению AUC и t1/2 триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. При одновременном применении флуконазола с бензодиазепинами следует уменьшить дозу бензодиазепинов и установить надлежащий мониторинг состояния пациента.

Карбамазепин. Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. При одновременном применении этих средств может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации и эффектов.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении этих средств рекомендуется тщательное наблюдение на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб. Одновременное применение с флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) повышало C max и AUC целекоксиба (в дозе 200 мг) на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении этих средств может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения плазменной концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил. Сообщалось о 1 летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. При одновременном применении этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих средств следует тщательно наблюдать пациента на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы в плазме крови. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ивакафтор. Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (усилителя муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметиливаkaftора (M1) – в 1,9 раза. При одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин, с ивакафтором рекомендуется снижение его дозы до 150 мг 1 раз в сутки.

Ибрутиниб. Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, повышает концентрацию ибрутиниба в плазме крови и может повышать риск токсичности. Если невозможно избежать такой комбинации, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Олапариб. Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, увеличивает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, приём олапариба ограничивают дозой 200 мг 2 раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин. Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном приёме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти средства можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови вследствие подавления CYP3A4.

Сиролимус. Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путём подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3 A4 и P-гликопротеином. Эти средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и его эффектов.

Такролимус. Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3 A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. При одновременном применении этих средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от его концентрации.

Лозартан. Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. При одновременном применении этих средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Лурасидон. Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию лурасидона в плазме крови. Если невозможно избежать применения такой комбинации, дозу лурасидона следует уменьшить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Метадон. Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении этих средств может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение с флуконазолом повышало C max и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВС, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). При одновременном применении этих средств следует проводить периодическое наблюдение на предмет развития побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина внутривенно в дозе 250 мг приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и C min на 128 %. При одновременном применении этих средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития его токсического действия.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трёхмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. При длительном одновременном применении этих средств следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При одновременном применении этих средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и C max саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. При одновременном применении этих средств может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. Одновременное применение с флуконазолом пролонгирует t1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. При одновременном применении этих средств рекомендуется частый контроль сахара в крови и соответствующее снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия лекарственных средств применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 суток привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. При одновременном применении этих средств у пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить наблюдение для выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). При одновременном применении с такими средствами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.

Толваптан. Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) значительно увеличивает (200 % AUC; 80 % C max) экспозицию толваптана (субстрата CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. При одновременном применении этих средств доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP3 A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 1 суток, затем в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 суток) и флуконазола (в дозе 400 мг в 1-е сутки, затем в дозе 200 мг каждые 24 часа в течение 4 суток) 8 здоровым добровольцам мужского пола приводило к повышению C max и AUC τ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Одновременное применение с флуконазолом повышает C max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. t1/2 зидовудина также был продлён примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. При одновременном применении этих средств следует проводить наблюдение на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. При одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Применение при инфекциях, вызванных видами Candida. Исследования показали увеличение распространённости инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто нечувствительны (например, C. krusei и C. auris) или имеют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. При назначении флуконазола следует принимать во внимание распространённость резистентности различных видов Candida к флуконазолу. Применение при дерматофитии. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому лекарственное средство не следует применять для лечения дерматофитии. Применение при криптококкозе. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет. Применение при глубоких эндемических микозах. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет. Влияние на почки. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Риск недостаточности надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, это также может относиться к флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Влияние на печень. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено её явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а её проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательный надзор на предмет развития более тяжёлого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём ингибирования выпрямляющего калиевого канала (I kr). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате ингибирования фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с галофантрином. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск дерматологических реакций. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение лекарственного средства следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение лекарственного средства следует прекратить. Риск гиперчувствительности. При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с ферментами цитохрома Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с терфенадином. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые предостережения относительно вспомогательных веществ. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство. Лекарственное средство также содержит азорубин (Е 122) и бриллиантовый черный BN (Е 151), которые могут вызывать аллергические реакции. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста. Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 недель (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»). В случае длительных курсов лечения женщинам детородного возраста следует рассмотреть использование контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы. Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с таковым у женщин, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период. Данные нескольких сотен беременных женщин, получивших суммарную дозу флуконазола ≤ 150 мг в течение I триместра, не свидетельствуют о повышении риска пороков развития плода. Обсервационное когортное исследование показало небольшое повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (приблизительно 1 дополнительный случай на 1000 женщин) при применении флуконазола в суммарной дозе ≤ 450 мг в течение I триместра беременности, по сравнению с женщинами, которые получали препараты местных азолов, и приблизительно 4 дополнительных случая на 1000 женщин – при применении флуконазола в кумулятивной дозе > 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для пероральной дозы флуконазола 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы флуконазола свыше 450 мг. Имеющиеся эпидемиологические исследования о развитии пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, которые получали флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у младенцев в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у младенцев, матери которых не получали флуконазол и/или использовали азолы для местного применения. В сообщениях описаны врождённые пороки развития у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг в сутки) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, – брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и лучево-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена. В период беременности не следует применять лекарственное средство в обычных дозах и для краткосрочных курсов лечения, за исключением крайней необходимости. Также не следует применять лекарственное средство в высоких дозах и/или для длительных курсов лечения, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни. Период грудного вскармливания. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы лекарственного средства, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении лекарственного средства или при применении высоких доз. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в лекарственном средстве и любые потенциальные побочные реакции флуконазола или основного заболевания матери для ребёнка, которого кормят грудью. Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения лекарственного средства. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует глотать целыми. Приём лекарственного средства не зависит от приёма пищи. Взрослые. Лекарственное средство следует применять перорально в дозе 150 мг однократно. Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых. Нарушение функции почек. Флуконазол выводится в основном и с мочой в неизменённом виде. При однократном применении лекарственного средства корректировать дозу данной категории пациентов не нужно. Нарушение функции печени. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола данной категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодня информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует неотложная необходимость применения лекарственного средства подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом, одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной степени экскретируется и с мочой; форсированный диурез может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Чаще всего (> 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, высыпания. Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – анемия; редко – агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – снижение аппетита; редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Со стороны психики: нечасто – бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса; редко – тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – вертиго. Со стороны сердца: редко – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны пищеварительного тракта: часто – боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»); редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»); редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

1 капсула твёрдая в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Капсулы № 1 – без рецепта. Капсулы № 2 – по рецепту.

К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л. / S.C. Rompharm Company S.R.L.

Отопени, ул. Эроилор № 1А, 075100, уезд Ильфов, Румыния/ Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania. Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИСИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.