Флузамед 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУЗАМЕД (FLUZAMED)

действующее вещество: флуконазол; 1 капсула содержит флуконазола 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магния стеарат; натрия лаурилсульфат; желатиновая капсула: железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы, размер № 1, крышечка и корпус матового светло-зелёного цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия: Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового цитохром Р450-опосредованного 14-альфа-ланостерол-деметилирования, являющегося неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственным за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол в большей степени селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro: Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris к нему резистентны. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологическое пороговое значение согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans. Также флуконазол in vitro проявляет активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств По результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По результатам клинических исследований существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным. Механизм резистентности Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. У обычно чувствительных видов Candida наиболее частым является механизм развития резистентности, в котором задействованы целевые ферменты азолов, ответственные за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усилением продукции фермента, механизмами эффлюкса препарата или развитием компенсаторных путей. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. видами, отличными от C. albicans, которые часто имели сниженную чувствительность (C. glabrata) или были нечувствительными (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не до конца изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida. Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам) На основании исследования фармакокинетической / фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (Сопроводительный разъяснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступил в силу 04.02.2020 г.). Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определённые виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже. Противогрибковое средство Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R > в мг/л Контрольные точки, не связанные с определённым видом a S ≤ / R > в мг/л Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Флуконазол 2/4 2/4 0, 001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 S = чувствительный; R = резистентный; а – контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определённые виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; * Все показатели C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку экспозиция лекарственного средства была увеличена за счёт коррекции режима дозирования или его концентрации в очаге инфекции. Фармакокинетика Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень флуконазола в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при его внутривенном введении. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание флуконазола при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 0,5–1,5 часа после приёма флуконазола натощак. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5 сутки лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2 -й день лечения при применении на 1 -й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией флуконазола в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Метаболизм Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённом виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Выведение Период полувыведения из плазмы крови ( t 1/2 ) составляет около 30 часов. Большая часть флуконазола выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный t 1/2 даёт возможность однократного применения флуконазола при вагинальном кандидозе, а также применения флуконазола 1 раз в неделю при других показаниях. Применение пациентам с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) t 1/2 увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа и в меньшей степени – путём интраперитониального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %. Применение в период кормления грудью

Концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В грудном молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приёма дозы средняя С max в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней С max в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет примерно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Применение детям

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследование однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний t 1/2 флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный t 1/2, составлявший примерно 24 часы, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с t 1/2 флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребёнка при применении первой дозы составлял 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часов. Средний t 1/2 составлял 74 часов (44–185) на 1-й день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) на 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) на 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день. Применение пациентам пожилого возраста Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. C max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний t 1/2 – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики Показания Флузамед показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»): – острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна; – кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна. Начинать терапию лекарственным средством можно до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по соответствующему применению противогрибковых средств. Противопоказания Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4, например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств противопоказано. Цизаприд Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терфенадин. Вследствие случаев развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих средств. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что приём флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол Одновременное применение с флуконазолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пимозид и хинидин Одновременное применение с флуконазолом может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эритромицин Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к увеличению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). О дночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендуется Галофантрин Одновременное применение флуконазола и галофантрина может приводить к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счёт подавления CYP3A4. Вызванное этим повышение концентрации галофантрина в плазме крови может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать одновременного применения этих средств (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности Амиодарон Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно в случае приёма высокой дозы флуконазола (800 мг). Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы Влияние других лекарственных средств на флуконазол Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приёмом пищи, приёмом циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола. Рифампицин Одновременное применение с рифампицином приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало t 1/2 флуконазола на 20 %. В случае одновременного применения этих средств следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Гидрохлоротиазид В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно принимающих мочегонные средства. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых / документально подтверждённых взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие средства одновременно с флуконазолом следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его продолжительным t 1/2 (см. раздел «Противопоказания»). Альфентанил Одновременное применение альфентанила (в дозе 20 мкг/кг) здоровым добровольцам приводило к двукратному увеличению AUC 10 флуконазола (в дозе 400 мг), возможно, вследствие ингибирования CYP 3 A 4. При одновременном применении этих средств может быть необходимой коррекция дозы альфентанила. Аброцитиниб Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышает экспозицию активной части аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении этих средств следует уменьшить дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Амитриптилин, нортриптилин Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина или нортриптилина. При одновременном применении этих средств рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина / нортриптилина. Амфотерицин В Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. албиканс, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм этих средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в процессе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина зафиксированы случаи развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP 2С9. В случае одновременного применения флуконазола с кумариновыми антикоагулянтами или инданедионом следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Одновременное применение с флуконазолом приводило к значительному повышению концентрации перорального мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводил к повышению AUC и t 1/2 мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводил к повышению AUC и t 1/2 триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. В случае одновременного применения флуконазола с бензодиазепинами следует уменьшить дозу бензодиазепинов и установить надлежащий мониторинг состояния пациента. Карбамазепин. Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В случае одновременного применения этих средств может быть необходимо корректирование дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и эффектов. Блокаторы кальциевых каналов Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется тщательное наблюдение на предмет развития побочных реакций. Целекоксиб Одновременное применение с флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) повышало C max и AUC целекоксиба (в дозе 200 мг) на 68 % и 134 % соответственно. В случае одновременного применения этих средств может быть необходимо уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза. Циклофосфамид Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения плазменной концентрации билирубина и креатинина. Фентанил Зафиксирован летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. В случае одновременного применения этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин (снижение печёночного метаболизма статина)), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (дозозависимо). При необходимости одновременного применения этих средств следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы в плазме крови. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию / рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникнуть необходимость снижения доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по медицинскому применению статинов. Ивакафтор (как монотерапия или в комбинации с препаратами такого же терапевтического класса): Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (усилителя муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметилivakaftора (M 1) – в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (как монотерапии или в комбинации), как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (как монотерапии или в комбинации). Ибрутиниб Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP 3 A 4, такими как флуконазол, повышает концентрацию ибрутиниба в плазме крови и может повышать риск токсичности. В случае невозможности избежать такой комбинации следует уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг. Олапариб Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, увеличивает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, приём олапариба ограничивают дозой 200 мг 2 раза в сутки. Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном приёме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти средства можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови посредством ингибирования CYP3А4. Сиролимус Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путём ингибирования метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3 A 4 и P-гликопротеином. Эти средства можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня его концентрации и его эффектов. Такролимус Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении вследствие ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP 3 A 4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значимых изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. В случае одновременного применения этих средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от его концентрации. Лозартан Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E‑3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Луразидон Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае невозможности избежать применения такой комбинации следует уменьшить дозу луразидона в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Метадон Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться корректировка дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) Одновременное применение с флуконазолом повышало C max и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). При одновременном применении этих средств следует проводить периодическое наблюдение на предмет развития побочных реакций, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина внутривенно в дозе 250 мг приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и С min на 128 %. При одновременном применении этих средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для предотвращения развития его токсического действия. Преднизон Зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. При длительном одновременном применении этих средств следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина зафиксированы случаи развития увеита. В случае одновременного применения этих средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и C max саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно через подавление метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром / ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины Одновременное применение с флуконазолом пролонгирует t 1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины. Теофиллин В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. В случае одновременного применения этих средств у пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить наблюдение с целью выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб Воздействие тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). В случае одновременного применения с такими средствами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки. Толваптан Одновременное применение с флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A4) значительно увеличивает (200 % AUC; 80 % C max ) экспозицию толваптана (субстрата CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения этих средств доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоиды барвинка Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP 3 A 4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А Сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4) Одновременное пероральное применение вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 1 суток, затем в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 суток) и флуконазола перорально (в дозе 400 мг в 1-е сутки, затем в дозе 200 мг каждые 24 часа в течение 4 суток) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению C max и AUC τ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом. Зидовудин Одновременное применение с флуконазолом повышает C max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. t 1/2 зидовудина был также удлинён примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. В случае одновременного применения этих средств следует проводить наблюдение на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрёстного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы Проводилось 2 фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива. Особенности применения Применение при инфекциях, вызванных видами Candida Исследования показали увеличение распространённости инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто нечувствительны (например, C. krusei и C. auris) или обладают сниженной чувствительностью к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии после неудачного лечения. При назначении флуконазола следует принимать во внимание распространённость резистентности различных видов Candida к флуконазолу. Применение при дерматофитии Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому лекарственное средство не следует применять для лечения дерматофитии. Применение при криптококкозе и Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет. Применение при глубоких эндемических микозах Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму лекарственного средства для лечения таких заболеваний нет. Влияние на почки Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Риск недостаточности надпочечников Кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Влияние на печень Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Влияние на сердечно-сосудистую систему Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем подавления выпрямляющего калиевого канала (I kr). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Зафиксированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с галофантрином Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск дерматологических реакций. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение лекарственного средства следует прекратить. Если у пациента с инвазивной / системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение лекарственного средства следует прекратить. Риск повышенной чувствительности. Во время применения флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с ферментами цитохрома Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP 2 C 9 и CYP 3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с терфенадином. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые указания относительно вспомогательных веществ. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный лекарственный препарат. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение во время беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 недель (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика») В случае длительных курсов лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть использование контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы. Беременность Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение I и/или II триместра, по сравнению с таковым у женщин, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период. Данные нескольких сотен беременных женщин, получивших совокупную дозу флуконазола ≤ 150 мг в течение I триместра, не свидетельствуют о повышении риска пороков развития плода. Обсервационное когортное исследование показало небольшое повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (приблизительно 1 дополнительный случай на 1000 женщин) при применении флуконазола в совокупной дозе ≤ 450 мг в течение I триместра беременности по сравнению с женщинами, получавшими препараты местных азолов, и приблизительно 4 дополнительных случая на 1000 женщин – при применении флуконазола в кумулятивной дозе > 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для пероральной дозы флуконазола 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы флуконазола свыше 450 мг. Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение I триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у новорождённых, матери которых не получали флуконазол и/или использовали азолы для местного применения. В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сутки) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, – брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и лучево-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена. Во время беременности не следует применять лекарственное средство в обычных дозах и для краткосрочных курсов лечения, за исключением крайней необходимости. Также не следует применять лекарственное средство в высоких дозах и/или для длительных курсов лечения, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни. Период грудного вскармливания Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сходной с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы лекарственного средства, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении лекарственного средства или при применении высоких доз. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в лекарственном средстве и любые потенциальные побочные реакции флуконазола или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения лекарственного средства. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует глотать целыми. Прием лекарственного средства не зависит от употребления пищи. Взрослые Лекарственное средство следует применять перорально в дозе 150 мг однократно. Пациенты пожилого возраста При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения этой категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых. Пациенты с нарушениями функции почек Флуконазол выводится в основном и с мочой в неизмененном виде. При однократном применении лекарственного средства корректировать дозу этой категории пациентов не нужно. Пациенты с нарушениями функции печени Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дети Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует неотложная необходимость применения лекарственного средства подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых. Передозировка Получены сообщения о передозировке флуконазолом, одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной мере экскретируется и с мочой; форсированный диурез может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Побочные реакции Чаще всего (> 1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, высыпания. Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – анемия; редко – агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – снижение аппетита; редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Со стороны психики: нечасто – бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса; редко – тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – вертиго. Со стороны сердца: редко – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»); редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение (см. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»); редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отёк, отёк лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия. Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в процессе клинических исследований с участием детей сравнительно с таковыми у взрослых. Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), связанных с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 5 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Упаковка По 1 капсуле в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке. Категория отпуска Без рецепта. Производитель УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш. / WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности 15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция / 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.