Флура-5 50 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУРА-5 (FLURA-5)

активное вещество: 1 мл раствора содержит 50 мг фторурацила; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, трометамин, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фторурацил – противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фтороуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Абсорбция Наблюдается большая инter- и интравариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0–80%. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила. 5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10–20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60–80 %). Также фторурацил выводится почками в виде неизмененного исходного соединения (7–20 %), примерно 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Клинические характеристики.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами). Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов лекарственного средства. · Значительные отклонения количества форменных элементов в крови. · Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами. · Псевдомембранозный энтероколит. · Миелосупрессия. · Значительные отклонения количества форменных элементов в крови. · Кровотечения. · Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта. · Тяжелая диарея. · Тяжелые нарушения функции печени и/или почек. · Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа). · Сильное истощение (кахексия). · Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л. · В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами. · Период беременности или грудного вскармливания. · Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), который разрушает фторурацил. У пациентов, имеющих дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызывать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьезные нежелательные эффекты, может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом. Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита. Примечание: Пациентам с дефицитом фермента ДПД не следует назначать фторурацил. Особые меры безопасности. Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила безопасности: использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки), по возможности работать в специально отведенном для этой цели помещении. Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это произошло, их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам не разрешается работать с препаратом. Инактивация: 700 °C; натрия гипохлорит (водный раствор natrii hypochlorosi), разведенный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов. Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления. В научной литературе описано снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацила в стеклянной таре для инфузии. Следует соблюдать регламенты по обращению и утилизации цитостатиков. Неиспользованный лекарственный препарат или загрязненный материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия флуороурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиевой кислотой). Клиническим последствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных случаев сообщалось, в частности, в связи с режимом применения внутривенной (в/в) болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на 1 м 2 поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом. Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении флуороурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиевой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз флуороурацила. Снижение доз также может потребоваться при сопутствующей или лучевой терапии. Флуороурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при совместном применении с флуороурацилом. Перед или во время лечения флуороурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии флуороурацилом могут снижаться. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом. Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса. Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином. Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повышать уровень концентрации флуороурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности флуороурацила. Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила. Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов. Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиевой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек. Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила. Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры для уменьшения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации. При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином. У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида. Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом. У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящий к летальному исходу. Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения. Общие предостережения относительно цитостатиков. Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики увеличивают риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восполнения потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи. Перед назначением терапии фторурацилом и во время нее необходимо проводить следующие клинические обследования: - ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки; - общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила; - анализ биохимических показателей водно-солевого обмена; - печеночные пробы; - определение уровня мочевой кислоты; - анализ кала на скрытую кровь. Следует немедленно прекратить лечение при возникновении следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы. Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновление терапии не рекомендуется. При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику). Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, получившими вакцинацию от полиомиелита. При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню. Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при снижении количества тромбоцитов до уровня < 100 × 10 9 /л, а лейкоцитов – < 3 × 10 9 /л. При снижении количества лейкоцитов ниже 2 × 10 9 /л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации. Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» – разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также с желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых при предыдущих курсах терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже у тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе. Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию). При комбинации с метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часов до приема 5-фторурацила (не наоборот!). Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ингибиторов ДПД, например эниluрацила или противовирусного лекарственного средства соривудина), имеют особенно высокий риск развития тяжелых и стойких побочных реакций при лечении 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести первичный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентам с дефицитом ДПД не следует назначать 5-фторурацил. Ввиду возможности возникновения анафилактической реакции перед применением 5-фторурацила должны быть обеспечены меры по контролю шока. 5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, проходящим лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не зачинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы ввиду возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациенткам женского пола не следует беременеть во время терапии 5-фторурацилом — следует применять эффективные средства контрацепции. При планировании ребенка после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика. Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например восполнения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этих средств недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени. Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, в желудочно-кишечном тракте). При появлении первых симптомов следует обратиться к врачу. Кардиотоксичность С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, стрессовую кардиомиопатию (синдром такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жаловавшихся на боль в груди во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить. Энцефалопатия Из постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатии (включая гипераммонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатию Вернике), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются изменённое психическое состояние, спутанность, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака и витамина В1. В случае повышенного содержания аммиака или дефицита витамина В1 в сыворотке крови необходимо начать соответствующую терапию. Часто гипераммониемическая энцефалопатия возникает одновременно с лактоацидозом. Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку у них может быть повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии. Синдром лизиса опухоли Из постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациенты с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть проведение профилактических мер (таких как гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты). Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность. Ввиду этого следует соблюдать интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, эниluрацила или аналогов. Тестирование для определения дефицита ДПД Рекомендуется проводить тестирование фенотипа и/или генотипа до начала лечения 5-фторурацилом, несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методик тестирования перед началом лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что увеличивает риск ошибок при диагностике у пациентов с дефицитом ДПД с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры. Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в ликвидации фторурацила, имеют повышенный риск тяжелых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сочетаниями гетерозиготной мутации в локусе гена DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют наибольший риск угрожающей жизни или летальной побочной реакции и не должны получать лечение 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендуемая дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД. Показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) повышен риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6–6,3% для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% для c.1679T>G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что и другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьезной токсичности. Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и когда польза от лечения 5-фторурацилом превышает риски (с учетом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с корректировкой дозы в соответствии с токсичностью. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьезной токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, проверенной специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодня неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьезной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжелых нежелательных эффектов. У пациентов с неопределенным дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть угрожающая жизни токсичность, проявляющаяся как острая передозировка. В случае острой токсичности 2–4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение перед началом лечения уровня в плазме крови эндогенного субстрата ДПД — урацила (U). Повышенные концентрации урацила до лечения связывают с увеличением риска токсичности. Хотя пороговые значения уровня урацила, определяющие полный и частичный дефицит ДПД, не установлены, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с риском угрожающей жизни или летальной токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови у пациентов с нарушением функции почек следует интерпретировать с осторожностью (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).

Беременность. Лекарственное средство нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил вызывает потенциально тяжёлое повреждение у плода в утробе матери, если его применять в период беременности. Грудное вскармливание. Препарат нельзя применять в период грудного вскармливания. Фертильность. Фторурацил может оказать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли Флюра-5 в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо уточнять по терапевтическим протоколам, которые оказались эффективными при лечении данного заболевания. Начинать лечение препаратом Флюра-5 необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г. Обычно взрослым дозы определяют из расчёта на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отёками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют из расчёта на 1 кг идеальной массы тела. Препарат вводить путём внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам. Лечение колоректального рака В ходе первоначального курса терапии лекарственное средство можно вводить путём внутривенных инфузий или инъекций. Инфузии предпочтительнее, так как при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов. Внутривенные инфузии. Суточная доза 15 мг/кг массы тела (600 мг/м 2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить в 300–500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводить внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12- 15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г флуороурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата откладывать до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно препарат можно вводить путём непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий. Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м 2 поверхности тела) вводить путём внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. В случае признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м 2 поверхности тела) на пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводить в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м 2 поверхности тела) 1 раз в неделю. При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата следует отложить до уменьшения проявлений токсических эффектов. Лечение рака молочной железы Для лечения рака молочной железы препарат применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например, метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом. При таких схемах лечения препарат вводить внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м 2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 суток. Препарат также можно вводить путём непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м 2 поверхности тела). Другие способы введения Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5–7,5 мг/кг массы тела (200–300 мг/м 2 поверхности тела) вводить путём непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях можно применять регионарные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов. Особые группы пациентов Снижение доз рекомендуется при кахексии, серьёзных хирургических вмешательствах в предыдущие 30 дней, угнетении функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек. При лечении пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется. Инструкции персоналу Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением. Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путём нагревания до 60 °C и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат следует охладить до температуры тела.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Симптомы Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя. Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция. Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки: - тошнота; - рвота; - диарея; - тяжелое воспаление слизистых оболочек; - образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; - миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью можно/следует применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. При гемодиализе обычно нет необходимости. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия. Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, если необходимо, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате. Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после того, как произошла передозировка. Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать сосудорасширяющие средства для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Наиболее распространёнными и серьёзными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Инфекции и инвазии: инфекции, лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжёлой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, фебрильная нейтропения, иммуносупрессия, носовые кровотечения и панцитопения. Лейкопения наиболее выражена на 9–14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме. Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсно или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9–14-й (20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня). Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций. Могут возникать генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок. Метаболические расстройства: гиперурикемия. Риск развития тяжёлых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом наиболее высок у пациентов с низкой активностью дигидropиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в том числе вследствие приёма ингибиторов ДПД типа эниуracила или противовирусного препарата соривудина). Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения. Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1. Расстройства психики: спутанность сознания. Со стороны нервной системы: возможен транзиторный обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикоспинальные расстройства, нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость, дезориентация, острый мозжечковый синдром. Дисгевзия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которая обратима после немедленного прекращения. Нарушения речи, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность, гипераммониемическая энцефалопатия. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии: потеря памяти, парестезия, летаргия, мышечная слабость, нарушение речи, кома, судороги. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно-взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в том числе фторурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга. Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатия Вернике. Офтальмологические расстройства: чрезмерное слезотечение и стеноз слёзных каналов, нечёткость зрения, нарушение моторики глаза, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, рубцовый эктропион, фиброз слёзных канальцев, катаракта, слепота (при высоких дозах). Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии, боль в груди, похожая на стенокардию, аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок, остановка сердца и внезапный сердечный летальный исход. Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла. Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов. Перикардит. Частота неизвестна: стрессовая кардиомиопатия (синдром такоцубо). Сосудистые расстройства: носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит, церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболии, расширение вен, периферическая нейропатия, васкулит. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, пневмопатия (кашель, одышка). Со стороны желудочно-кишечного тракта: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни. Воспаление слизистых оболочек (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит). Диарея, изжога, нарушение вкусовых ощущений, анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться противорвотными и противодиарейными средствами). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, обезвоживание, сепсис, а также образование язв и желудочно-кишечные кровотечения, отторжение некротических масс. Были сообщения о проктите и диарее тяжёлой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от лёгкой до очень тяжёлой степени. Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от способа введения препарата и от его дозировки. При выборе непрерывной инфузии в качестве способа введения фторурацила стоматит чаще становится причиной ограничения дозы, чем миелосупрессия. Частота неизвестна: кишечный пневматоз, энтероколит, колит (в том числе некротический колит). Гепатобилиарные расстройства: печёночный цитолитический синдром. Некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит. Наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (обратимая). Дерматит, медленное заживление ран, изменения кожи (в том числе сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпания, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация), выпадение ногтей, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевого валика (паронихия) и онихолиз, телеангиэктазия, крапивница). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, которая прогрессирует до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отёк и эритема ладоней и стоп. Так называемый «ладонно-подошвенный синдром» связан с дизестезией, покраснением, отёком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывной внутривенной инфузии и часто — после внутривенной болюсной инъекции. Частота неизвестна: кожная красная волчанка. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: некроз носовых костей, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность, гиперурикемия. Со стороны эндокринной системы: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны репродуктивной системы: нарушения сперматогенеза и овуляции. Общие эффекты и местные реакции: повышенная утомляемость, истощение, общая астения, апатия, лихорадка, реакции в месте введения. Частота неизвестна: местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отёк, эритема). Лабораторные показатели: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 o C. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Лекарственное средство необходимо разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Не было выявлено несовместимости ни с одним из испытанных растворов-носителей. Сообщалось о несовместимости со следующими веществами: Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорельбин. Совместимость с кальция фолинатом. Смесь 1000 мг кальция фолината (100 мл кальция фолината 10 мг/мл), 5000 мг Флури-5 (100 мл Флури-5 50 мг/мл) и 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в инфузионном насосе (например, типа «Easy pump») является стабильной при комнатной температуре в течение 48 часов. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одной емкости.

По 5 мл или по 10 мл во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Венус Ремедис Лимитед. Venus Remedies Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИП Фейз-I (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.