Флуороурацил фарес 50 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Флуороурацил ФаРес (Fluorouracil PhaRes)

действующее вещество: 5 - фторурацил; 1 мл раствора содержит 50 мг 5-фторурацила; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фторурацил – фторпроизводное пиримидина, не обладающее противоопухолевой активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фтороуридин (ФУТФ) и 5-фтордезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ). Предполагаются по меньшей мере три механизма действия: блокирование синтеза ДНК (ингибирование тимидилатсинтетазы ФдУМФ); ингибирование синтеза РНК (образование дефектно структурированной РНК путём включения ФУТФ); разрыв цепочки ДНК после встраивания в ДНК фтордезоксиуридинтрифосфата (фосфорилированный ФдУМФ). Ингибирующие эффекты особенно выражены в быстрорастущих клетках и, таким образом, в большей степени поглощают фторурацил.

После внутривенного введения фторурацила период полувыведения (первая фаза) составляет 10-20 минут и зависит от дозы; сообщалось, что период полувыведения во второй фазе составляет от 8 до 40 минут. Через 3 часа после внутривенного введения фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Распределение. После введения фторурацил распределяется по всем жидкостям организма. Фторурацил проходит через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация. Около 85 % введенной дозы метаболизируется. Фторурацил внутриклеточно превращается в активные метаболиты: 5-фтороуридин трифосфат (ФУТФ) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат (ФдУМФ). Помимо активных метаболитов, фторурацил превращается в неактивные метаболиты (основные метаболиты: 5-фтороуридин, 5-фтордезоксиуридин) и метаболизируется до урацила в печени. Также образуются диоксид углерода, мочевина и другие метаболиты. Элиминация. После внутривенного введения фторурацила примерно 15 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90 % дозы выводится из организма в течение первого часа. Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Адъювантное или паллиативное лечение: - прогрессирующего колоректального рака; - прогрессирующего рака желудка; - прогрессирующего рака поджелудочной железы; - прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или к другим компонентам препарата. Угнетение костного мозга. Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови. Тяжёлые нарушения функции печени. Тяжёлые инфекционные заболевания. Состояние тяжёлого истощения. Полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения») Период беременности или грудного вскармливания. Не применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторурацил). Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита. Особые меры безопасности. Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Флуороурацил Фарес необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), по возможности работать в специально отведённом для этой цели помещении. Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это произошло, необходимо поражённые участки тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, фторурацилом, тегафуром), возникающее в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Взаимодействие, приводящее к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально летально. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после применения последней дозы фторурацила. Все мероприятия лечения, которые ухудшают состояние пациента или ухудшают функцию костного мозга (например, другие цитостатики), могут увеличить токсичность фторурацила. Фторурацил может увеличить кожную токсичность лучевой терапии. Эффективность и токсичность 5-фторурацила могут повыситься, если 5-фторурацил применять в комбинации с фолиновой кислотой. Клиническим следствием такого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечной токсичности с тяжелой, опасной для жизни диареей. Сообщалось об увеличении летальных случаев при введении 600 мг/м² фторурацила (в/в болюсное введение 1 раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой. Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином. Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты. У пациентов, принимавших циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил, добавление тиазидных диуретиков приводило к более выраженному снижению количества гранулоцитов по сравнению с пациентами, не принимавшими тиазиды. В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и получавших фторурацил в качестве монотерапии или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени. Гепатотоксичность (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминазы или билирубина) часто наблюдалась у пациентов, принимавших 5-фторурацил в комбинации с левамизолом. У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений. В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящий к летальному исходу. Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения. Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила. В комбинации с другими миелосупрессивными веществами требуется коррекция дозы. Сопутствующая или предшествующая лучевая терапия может потребовать снижения дозы. Может повыситься кардиотоксичность антрациклинов. В процессе сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное снижение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих препаратов. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения фторурацилом. Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила. Эффективность фторурацила может быть снижена вследствие введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида. Сообщалось о возникновении гемолитико-уремического синдрома при лечении фторурацилом в сочетании с митомицином. При одновременной или предшествующей лучевой терапии требуется уменьшение дозы фторурацила. Общая информация для цитостатиков. Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение препаратом Фторурацил ФаРес необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов (в условиях стационара). Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню. Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкоцитопения (< 2000/мкл); тромбоцитопения (< 50000/мкл); стоматит, эзофагит; рвота, которая не контролируется введением противорвотных лекарственных средств; диарея; язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства. После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) при необходимости лечение можно возобновить сниженной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения лечения. Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без определенного токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. При тяжелой токсичности лечение следует прекратить. Кардиотоксичность С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жаловавшихся на боль в груди во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить. Энцефалопатия Из постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатии (включая гипераммонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются изменение психического состояния, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака. При повышенном содержании аммиака в сыворотке крови необходимо принять меры для его снижения. Часто гипераммониемическая энцефалопатия возникает одновременно с лактоацидозом. Синдром лизиса опухоли Из постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила. Следует тщательно наблюдать за пациентами с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, за пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Может быть целесообразным проведение профилактических мер (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты). Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма 5-фторурацила, поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД Полный дефицит ДПД возникает редко (0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять лекарственный препарат Фторурацил ФаРес. Частичный дефицит ДПД Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Снижение начальной дозы может влиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование для определения дефицита ДПД. Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала применения лекарственного препарата Фторурацил ФаРес, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации. Генотипическая характеристика дефицита ДПД Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианты DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, c.1679T>G – 0,07–0,1 %. Данные о частоте 4 вариантов DPYD у других рас, кроме европейской, ограничены. До настоящего времени 4 варианты DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила – эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о частичном дефиците ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о полном отсутствии ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов. Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила. Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получающих инфузии 5-фторурацила, снижению токсичности и повышению эффективности. Предполагается, что AUC составит от 20 до 30 мг ×ч/л. Бривудин. Фторурацил ФаРес не следует применять с бривудином. Сообщалось о летальных случаях в результате этого лекарственного взаимодействия. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина. Лечение бривудином можно начинать через 24 часов после применения последней дозы фторурацила. При применении бривудина пациентам, получающим фторурацил, необходимо принять эффективные меры для уменьшения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратации. За состоянием пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови. Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи. Перед назначением терапии фторурацилом и во время такого лечения необходимо проводить следующие клинические обследования: - ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки; - общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила; - анализ биохимических показателей водно-солевого обмена; - печеночные пробы. При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса. Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу. Комбинация фторурацила и фолиновой кислоты. Профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен при одновременном применении фолиновой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении фторурацила и фолиновой кислоты при развитии токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяется отдельно. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, наблюдавшемуся у пациентов, получавших только фторурацил. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях фторурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдается стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистый стул). Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации. Лекарственный препарат с осторожностью применять пациентам, получившим высокие дозы лучевой терапии на область таза. Особое внимание следует уделять при лечении пациентов пожилого возраста или истощенных пациентов, поскольку такие пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл.

Беременность. Фторурацил нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если Флуороурацил Фарес применять в период беременности или если пациентка забеременела во время приёма лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации. Грудное вскармливание. Флуороурацил Фарес нельзя применять в период грудного вскармливания. Фертильность. Фторурацил может иметь мутагенный эффект. Мужчинам, получающим фторурацил, рекомендуется использовать надёжные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после её прекращения. Вопрос криоконсервации спермы следует решить до начала лечения ввиду вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Фторурацил следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. Фторурацил используют как монотерапию и в составе комбинированной химиотерапии. Поскольку способ применения и рекомендации по дозированию фторурацила сильно отличаются, можно привести только общие рекомендации по дозированию. Точное дозирование необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными в лечении определенной болезни. Колоректальный рак Фторурацил применяется для лечения рака толстой кишки как монотерапия или в комбинации с другими видами терапии. Диапазон суточных разовых доз фторурацила, которые обычно применяются, варьирует от 370 - 600 мг/м 2 поверхности тела для внутривенной болюсной инъекции или от 200 -750 мг/м 2 поверхности тела для непрерывной внутривенной инфузии. Рак желудка Применять как монохимиотерапию или в рамках комбинированной химиотерапии в суточной разовой дозе 500‑600 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции. Рак поджелудочной железы Применять как монохимиотерапию в суточной разовой дозе 400‑500 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенной непрерывной инфузии. Рак молочной железы В составе полихимиотерапии применять в суточной разовой дозе 500‑600 мг/м 2 поверхности тела внутривенно. Прекращение лечения, снижение дозы. Лечение фторурацилом необходимо немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкопения (< 2000/мкл); тромбоцитопения (< 50000/мкл); стоматит, эзофагит; рвота, которая не контролируется путем введения противорвотных лекарственных средств; диарея; язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства. После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) при необходимости лечение можно возобновить сниженной дозой (см. Таблицу 1) при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения лечения. Таблица 1 Лейкоциты/мкл Тромбоциты/мкл Дозирование > 4000 > 100000 100 % 3000–4000 70000–100000 75 % 2000–3000 50000–70000 50 % < 2000 < 50000 Прекратить лечение Почечная или печеночная недостаточность Снижение дозы не требуется при нарушении функции печени или почек. Снижение дозы следует рассматривать только тогда, когда нарушения печеночной и почечной функции являются одновременными; в более тяжелых случаях дозу следует уменьшать на 1/3–1/2. Способ введения Фторурацил обычно следует вводить внутривенно в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии, выбранной схемы лечения. Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии. Продолжительность применения Решение о продолжительности лечения принимает врач в зависимости от протокола лечения. Терапию необходимо прекратить в случае отсутствия ответа на лечение, прогрессирования заболевания или возникновения нежелательных реакций, делающих невозможным продолжение терапии. Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием. Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 °C и интенсивного встряхивания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Рекомендаций по лечению детей нет, поэтому не следует применять лекарственное средство в педиатрической практике.

Симптомы. Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно схожи с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). Лечение. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия. Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, замещение утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате. Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Наиболее распространёнными и серьёзными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Далее приведены категории частоты нежелательных реакций: очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; единичные <1/10000; частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции. Часто: подавление иммунитета с повышенным риском инфекции. Редко: сепсис. Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжёлой степени тяжести), лейкопения, анемия, иммуносупрессия. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: агранулоцитоз, панцитопения. Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (-20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня). Со стороны иммунной системы Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок. Со стороны эндокринной системы Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T 4) и общего трийодтиронина (T 3) в сыворотке крови без повышения свободного T 4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза. Метаболические расстройства Часто: гиперурикемия. Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли. Со стороны нервной системы Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость. Очень редко: дисгевзия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которая обратима после немедленного прекращения. Нарушения речи, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, а также у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность. Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии. Со стороны органов зрения Редко: чрезмерное слезотечение, нечёткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слёзных желёз. Со стороны сердечной системы Часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии. Нечасто: боль в груди, похожая на боль при стенокардии. Редко: аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок. Очень редко: остановка сердца, внезапная сердечная смерть. Частота неизвестна: перикардит, стрессовая кардиомиопатия (синдром такоцубо). Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла. Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов. Со стороны сосудистой системы Редко: тромбофлебит. Частота неизвестна: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: бронхоспазм, носовые кровотечения. Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: мукозит (стоматит, эзофагит, проктит), водянистая диарея, тошнота, рвота. Редко: обезвоживание, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часты и могут угрожать жизни. Были сообщения о мукозите (стоматите, эзофагите, проктите), водянистой диарее, тошноте и рвоте с прогрессированием от лёгкой до очень тяжёлой степени, а также о холецистите без камней. Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной внутривенной инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, являющаяся дозолимитирующим фактором. Частота неизвестна: кишечный пневматоз. Со стороны печени и желчевыводящих путей Редко наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом. Нечасто: печёночный цитолитический синдром. Очень редко: некрозы печени (порой летальные), склероз желчных путей, холецистит. Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: алопеция (преимущественно обратимая). Редко: дерматит, экзантема, изменения кожи (в том числе сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпания), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой платины (паронихия) и онихолизис. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отёк и эритема ладоней и стоп. Частота неизвестна: кожная красная волчанка. Общие эффекты и местные реакции Часто: замедленное заживление ран, истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость. Психические расстройства Редко: спутанность сознания. Очень редко: дезориентация. Со стороны почек и мочевыводящей системы Нечасто: почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции. Лабораторные показатели: очень редко распространённые – отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина. Отчёты о нежелательных реакциях. Отчёты о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых побочных реакций следует сообщить работникам здравоохранения. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать. Несовместимость. Фторурацил необходимо разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Фторурацил Фарес не следует смешивать с другими веществами при инфузионном введении, поскольку может образоваться осадок. Сообщалось о несовместимости с такими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, кальция фолинат, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорельбин.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Пфаффенриедер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.