Флунол 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУНОЛ ® (FLUNOL ® )

Действующее вещество: fluconazole; 1 капсула содержит флуконазола 50 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; капсула желатиновая твёрдая: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 3 с крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета, содержащие однородный порошок белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Механизм действия

Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового цитохром Р450-опосредованного 14-альфа-ланостерол-деметилирования, которое является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метилстиролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственным за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

В соответствии с результатами исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. В соответствии с результатами клинических исследований существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, в отношении которых флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию в отношении штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто изначально имеют сниженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии.

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам)

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство | Контрольные точки, связанные с определенным видом S ≤ /R > | Контрольные точки, не связанные с определенным видом a S ≤ /R > Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicals Флуконазол 2/4 | IE -- | 2/4 | 2/4 | 2/4

S = чувствительный; R = резистентный; a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; IE – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, и уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Биотрансформация Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённом виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Выведение Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет приблизительно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также применять препарат 1 раз в неделю при других показаниях. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа и в меньшей степени путём перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %. Лактация Концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг препарата Флуконазол оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или полностью прекратили кормить своих младенцев грудью. В грудном молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часов после приёма дозы средняя максимальная концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней максимальной концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом <2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения слизистых оболочек. Дети Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследований однократного применения, 2 исследований многократного применения и 1 исследования недоношенных новорождённых. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составила приблизительно 38 мкг*час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 часами; объём распределения составил 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часов, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составил приблизительно 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорождённым ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации приблизительно 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составил 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составила 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часов. Средний период полувыведения составлял 74 часов (44–185) на 1-й день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*час/мл) составила 271 (173–385) на 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составил 1183 (1070–1470) на 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. C max составила 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составила 76,4±20,3 мкг*час/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизменённом виде (0–24 часов, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики.

Флунол ® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»): – криптококковый менингит; – кокцидиоидоз; – инвазивные кандидозы; – кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; – хронический атрофический кандидоз ротовой полости (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены ротовой полости или местной терапии; – вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не является целесообразной; – кандидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной; – дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия является целесообразной; – дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является целесообразным. Профилактика таких заболеваний у взрослых: – рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; – рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; – снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год); – профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтropenией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Дети Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет. Флунол ® можно применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития. Терапию препаратом Флунол ® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

– Гиперчувствительность к флуконазолу, к другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата. – Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). – Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано. Терфенадин. Вследствие случаев развития тяжёлых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не было выявлено. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано. Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано. Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счёт ингибирования CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств. Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что одновременный приём пищи, циметидин, антациды или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении. Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтверждённых взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его продолжительным периодом полувыведения. Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC 10, возможно, вследствие ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или индандион. Может потребоваться коррекция дозы варфарина. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального приёма мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, одновременно требуется назначить терапию бензодиазепинами, их дозу следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента. Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций. Celecoxib. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое. Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, приём олапариба ограничивают дозами 200 мг 2 раза в сутки. Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3А4. Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, предположительно путём подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата. Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует уменьшить в зависимости от концентрации такролимуса. Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E‑3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина. Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трёхмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать за пациентами, длительно одновременно применяющими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом. Теофиллин. В исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, приводящими к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами. Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом. Зидовудин. Флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинён примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трёхстороннего перекрёстного исследования оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы. Проводились исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоnorgestrel – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива. Ивакафтор. Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флунол ® не следует применять для лечения дерматофитии. Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Кандидоз. Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C.albicans. Они часто по своей природе устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности лечения. Таким образом, врачи рекомендуют учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida. Мочевыделительная система. Пациентам с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью. Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, это также может относиться к флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства». Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательный надзор на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем подавления выпрямляющего калиевого канала (I kr). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате подавления фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флунол ®. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Флунол ® следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение совместно с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано. Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется. Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о реакции на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций. Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют Флунол ® и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки. Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот препарат.

Женщины детородного потенциала. Перед началом лечения пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы до зачатия ребенка следует выдержать период выведения флуконазола — примерно 1 неделю, что соответствует 5–6 периодам полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»). При длительных курсах лечения женщинам детородного потенциала рекомендуется применение контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период. Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре, не показывают увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании воздействие перорального флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышенным риском развития опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ 1,05-1,58) для 150 мг перорального приема флуконазола и 1,98 (95% ДИ 1,23-3,17) для доз более 450 мг флуконазола. Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применяли и/или использовали азолы для местного применения. Известны случаи врожденных пороков развития у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сутки) флуконазола в период беременности в течение не менее 3 месяцев при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врожденных пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и лучево-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врожденными пороками не установлена. Не следует применять флуконазол в обычных дозах и назначать краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или назначать длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Грудное вскармливание. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери во флуконазоле и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния препарата Флунол ® на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Флунол ®. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Добавочная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Препарат применять перорально. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот. Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи. Взрослые. Криптококкоз. – Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200-400 мг в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. – Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг в сутки на неограниченное время. Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг в сутки. Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Кандидоз слизистых оболочек. – Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100-200 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг в сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить. – Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг в сутки в течение 14 дней. – Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета. Предотвращение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. – Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм 3. Генитальные кандидозы. – Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно. – Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз через 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1 день, 4 день и 7 день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Дерматомикозы. – Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель. – Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель. – Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть различной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно является возможным в возрасте от 5 лет. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флунол ® следует применять 1 раз в сутки. Дозирование препарата детям с нарушениями функции почек приведено ниже. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью. Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми пациентами. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении препарата Флунол ® детям. Если существует неотложная потребность в применении препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых. Дети в возрасте от 5 до 11 лет. Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза – 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации. Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых). Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже). Пациенты с почечной недостаточностью. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50 ‑ 400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с приведенной ниже таблицей: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендуемой дозы > 50 100 % ≤ 50 (без диализа) 50 % Регулярный диализ 100 % после каждого диализа Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина. Пациенты с нарушениями функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола данной категории пациентов недостаточно.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной мере экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часов снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, высыпания, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови. Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанной с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»). Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы. Редко: анафилаксия. Метаболические и алиментарные нарушения. Нечасто: снижение аппетита. Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия. Психические нарушения. Нечасто: бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса. Редко: тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы. Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина. Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: высыпания. Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция. Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: миалгия. Общие расстройства. Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 3 или 7 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

I can't identify what this text is. You've written it in Turkish, and the message reads "NOBEL İLAÇ SANAYİ VE TİCARET A.Ş.", which is the name of a Turkish pharmaceutical manufacturer, not a line from a drug instruction.

• If you meant to paste a section of a Ukrainian medical instruction for translation into Russian, please share the actual text.
• If you want this line translated from Turkish, I can do that. It would read roughly: "Nobel Pharmaceutical Industry and Trade Joint Stock Company."

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 м. Дюздже, Турция.