Флуконазол-Здоров’я 50 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВЬЕ (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

активное вещество: флуконазол; 1 капсула содержит флуконазола 50 мг или 100 мг, или 150 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал картофельный; повидон; кальция стеарат; оболочка капсулы содержит чернила черные (в случае нанесения торгового знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный) (все дозировки), титана диоксид (Е 171), желатин (дозировка 50 мг) или титана диоксид (Е 171), эритрозин (Е 127), хинолиновый желтый (Е 104), желатин (дозировка 100 мг) или диамантовый синий (E 133), хинолиновый желтый (E 104), желтый закат FCF (Е 110), титана диоксид (Е 171), желатин (дозировка 150 мг).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышкой белого цвета (дозировка 50 мг) или жёлтого цвета (дозировка 100 мг), или зелёного цвета (дозировка 150 мг). На капсулу допускается наносить товарный знак предприятия – ЗT. Содержимое капсул – порошок белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Механизм действия. Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450 (CYP), что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей утратой эргостерола мембраной грибковой клетки и может объяснять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин и на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200‒400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и С. auris к нему резистентны. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительно. Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida имеют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию в отношении штаммов грибов, имеющих один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. видами, отличными от C. albicans, которые часто имеют сниженную чувствительность (C. glabrata) или резистентны к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам). Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже. Противогрибковое средство Контрольные точки, связанные с определенным видом S ≤ / R > Контрольные точки, не связанные с определенным видом a S ≤ / R > Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Флуконазол 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4 S = чувствительный; R = резистентный; а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали только у микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; IE – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5‒1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4‒5 день лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение. Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11‒12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённом виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Экскреция. Т ½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % применённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный Т ½ препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также применять препарат 1 раз в неделю при других показаниях. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т ½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа, в меньшей степени – путём интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Лактация. Флуконазол проникает в грудное молоко.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший примерно 24 часа, был после однократного применения флуконазола. Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики.

Лечение таких грибковых инфекций у взрослых, как (см. раздел «Фармакодинамика»): – криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»); – кокцидиоидомикоз (см. раздел «Особенности применения»); – инвазивные кандидозы; – кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; – хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии; – вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия является неуместной; – кандидозный баланит, когда местная терапия является неуместной; – дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия является уместной; – дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств является неуместным. Профилактика таких заболеваний у взрослых: – рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; – рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития; – снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год); – профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к любым компонентам препарата/других азольных соединений. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше. Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано. Терфенадин: ввиду случаев развития тяжёлых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не было выявлено. Применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано. Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано. Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счёт подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств. Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности. Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять совместно с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не оказывают одновременный приём пищи, циметидин, антациды, а также лучевая терапия всей области тела (при пересадке костного мозга). Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало T ½ флуконазола на 20 %. Поэтому пациентам, применяющим рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Гидрохлоротиазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений режима дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо зафиксированных и описанных взаимодействий, которые приведены ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4, при их одновременном применении с флуконазолом. Поэтому такие комбинации препаратов следует применять с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. В связи с длительным T ½ флуконазола его ингибирующее действие на ферменты сохраняется в течение 4‒5 суток. Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг сопровождается двукратным увеличением показателя AUC 10 (возможно, из-за ингибирования CYP3A4). Это обусловливает необходимость коррекции дозы альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после её начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или индандион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T ½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T ½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента. Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск проявлений токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций. Celecoxib: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, но следует учитывать риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил: сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, приём олапариба следует ограничить дозами 200 мг два раза в сутки. Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3А4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путём подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приёма препарата. Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса. Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74). Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), метаболизирующихся CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина. Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трёхмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что ускорило метаболизм преднизона. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгации их T ½. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом. Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение для выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые вызывают умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами. Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, устраняет ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола такой эффект. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом. Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. T ½ зидовудина также был пролонгирован примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин: при одновременном пероральном разовом применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива. Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Пациентам, одновременно применяющим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей последний не превосходит гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии. Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например, C. krusei и C. auris) или проявляют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии дополнительно после неэффективности предыдущей терапии. Поэтому врачам, назначающим лечение, рекомендуется учитывать распространенность резистентности к различным видам Candida к флуконазолу. Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может относиться к флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства». Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем подавления выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщали о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3A4, противопоказано. Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется. Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщали о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла. Пациенты, больные СПИДом, более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Гиперчувствительность. В редких случаях сообщали о развитии анафилактических реакций. CYP. Флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки. Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Женщины детородного возраста. Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола продолжительностью приблизительно 1 недель (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»). При более продолжительных курсах лечения женщинам детородного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы. Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение I и/или II триместра беременности, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период. Данные нескольких тысяч женщин, которые получали суммарную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска возникновения пороков развития у плода. В одном крупном обсервационном когортном исследовании воздействие перорального применения флуконазола в I триместре беременности ассоциировалось с небольшим повышением риска развития нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, которые получали суммарную терапевтическую дозу ≤450 мг, по сравнению с женщинами, которые получали местные азолы, и примерно 4 дополнительных случая на 1000 женщин, которые получали кумулятивные дозы свыше 450 мг. Относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для перорального приема флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для доз свыше 450 мг. Имеющиеся эпидемиологические исследования относительно развития пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако мета-анализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, которые получали флуконазол в течение I триместра беременности, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8-2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применяли и/или использовали местные азолы. В сообщениях о случаях описаны врожденные пороки развития у новорожденных, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сутки) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Врожденные пороки, наблюдавшиеся у этих детей, включали брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и радиоульнарный синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врожденными пороками не установлена. Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или продолжительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни. Грудное вскармливание. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Препарат применять перорально. Капсулы следует глотать целиком. Приём препарата не зависит от приёма пищи. Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Взрослым. Криптококкоз. – Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200‒400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6‒8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. – Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 1 раз в сутки в течение неограниченного времени. Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200‒400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11 ‒ 24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки. Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг 1 раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии после получения отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии составляет 2 недели. Кандидоз слизистых оболочек. – Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200‒400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100‒200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7‑21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом. – Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200‒400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100‒200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14 ‑ 30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом. – Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200‒400 мг 1 раз в сутки в течение 7 ‑ 21 дня. Для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена. – Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. – Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50‒100 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета. Предотвращение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития. – Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100‒200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200‒400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм 3. Генитальные кандидозы. – Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно. – Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Дерматомикозы. – Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2 ‒ 4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель. – Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300‒400 мг 1 раз в неделю в течение 1‒3 недель или 50 мг в сутки в течение 2‒4 недель. – Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3 ‑ 6 месяца и 6 ‒ 12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть различной и зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остаётся изменённой.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение. Лечение: симптоматическое (в том числе промывание желудка и поддерживающая терапия). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часов снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Чаще всего (>1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь. Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: анафилаксия. Метаболические и алиментарные расстройства: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия. Психические нарушения: бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго. Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Гепатобилиарные расстройства: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение, синдром Лайелла, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия. Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 50 мг или 100 мг № 7, № 10 в блистере в коробке или по 150 мг № 1 ´ 2, № 1 ´ 3, № 3, № 7 в блистере в коробке.

За рецептом

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье». Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЭКС ГРУП».

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22. (Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье») Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100. (Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП»)