Флуконазол-Дарниця 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУКОНАЗОЛ-ДАРНИЦА (FLUCONAZOLE-DARNITSA)

действующее вещество: флуконазол; 1 мл раствора содержит флуконазола 2 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Механизм действия. Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов, мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственна за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei к нему резистентна. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Фармакодинамика – Фармакокинетика. Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогичное лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным. Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию в отношении штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что оказывает негативное влияние на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. другими, отличными от C. Albicans, видами, которые часто нечувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Распределение. Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией лекарственного средства в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Метаболизм. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в неизменённом виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изофермента CYP2С19. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Экскреция. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть лекарственного средства выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови даёт возможность его однократного применения при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа и в меньшей степени – путём интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследование однократного применения, 2 исследование многократного применения и 1 исследование с участием недоношенных новорождённых. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составила около 38 мкг × час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 часами; объём распределения составил 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорождённым ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг /кг вводили каждые 72 часов. Средний период полувыведения составлял 74 часов (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг × час/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетическое исследование проводилось с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 участников одновременно принимали диуретики. C max составила 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг × час/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводящегося с мочой в неизменённом виде (0 – 24 часов, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики.

Флуконазол-Дарница показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: – криптококковый менингит; – кокцидиоидоз; – инвазивные кандидозы; – кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; – хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии. Флуконазол-Дарница показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: – рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; – рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; – профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Флуконазол-Дарница применяют детям с рождения для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Лекарственное средство можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития. Терапию лекарственным средством можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Гиперчувствительность к флуконазолу, к другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, получающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Цизаприд. Сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терфенадин. Ввиду случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не выявлено. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих лекарственных средств. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано. Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано. Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Галофантрин. Флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств. Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять совместно с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг). Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или с последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола. Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения. Аброцитиниб. Флуконазол (ингибитор CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению аброцитиниба. Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровыми добровольцами наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, вследствие ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщали о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или индандион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, одновременно необходимо назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента. Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарственного средства. Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций. Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое. Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, уделяя особое внимание риску повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил. Сообщали об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин (снижение печеночного метаболизма статина)), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (дозозависимо). В случае необходимости одновременного применения этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникнуть необходимость в снижении доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по медицинскому применению статинов. Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если нельзя избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг. Ивакафтор (как монотерапия или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса). Одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (как монотерапии или в комбинации), как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (как монотерапии или в комбинации). Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба следует ограничивать дозами 200 мг 2 раза в сутки. Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти лекарственные средства можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови вследствие подавления CYP3А4. Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти лекарственные средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата. Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови в 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса. Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Лурасидон. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию лурасидона в плазме крови. Если нельзя избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу лурасидона, как указано в инструкции по медицинскому применению лурасидона. Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина. Преднизолон. Сообщали о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизолона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизолона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного периода одновременно применяют флуконазол и преднизолон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщали о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом. Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия лекарственных средств применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение для выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими лекарственными средствами. Толваптан. Экспозиция толваптана значительно возрастала (200 % AUC, 80 % Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, применяли одновременно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно возрастал риск возникновения побочных реакций, в частности значительного увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. При одновременном назначении следует уменьшить дозу толваптана в соответствии с указаниями, изложенными в инструкции по медицинскому применению, и регулярно проверять состояние пациента на наличие любых побочных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А. Сообщали, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует наблюдать за развитием побочных эффектов, связанных с вориконазолом. Зидовудин. Флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором участвовали 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы. Проводили 2 фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому лекарственное средство не следует применять для лечения дерматофитии. Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек лекарственное средство следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, также может вызывать недостаточность флуконазола, хотя это наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизолоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства». Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени лекарственное средство следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было выявлено ее определенной зависимости от общей суточной дозы лекарственного средства, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования выпрямляющего калиевого канала (I kr ). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться путем ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщали о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано. Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется. Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщали о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение лекарственного средства следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Гиперчувствительность. В редких случаях сообщали о развитии анафилактических реакций. Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки. Кандидоз. Исследования продемонстрировали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются природно устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии после неудачного лечения. Поэтому врачам, назначающим средство, рекомендуется учитывать распространенность устойчивости различных видов Candida к флуконазолу. Важная информация о вспомогательных веществах. Лекарственное средство содержит 0,9 % раствор натрия хлорида. Каждые 200 мг (флакон по 100 мл) содержат по 15 ммоль ионов натрия (0,145 ммоль натрия в 1 мл) и хлора, что следует учитывать при назначении пациентам, которым необходимо ограничить потребление натрия и жидкости.

Женщины детородного возраста. Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы необходимо выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. подраздел «Фармакокинетика»). При длительных курсах лечения женщинам детородного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы. Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в тот же период. Данные о нескольких тысячах беременных женщин, которые получали лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие роста общего риска пороков развития плода. В одном большом обсервационном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышением риска возникновения пороков развития скелетно-мышечной системы, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг. Имеющиеся эпидемиологические исследования относительно развития пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, которые получали флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у младенцев в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у младенцев, матери которых не применяли флуконазол и/или использовали азолы для местного применения. В сообщениях описаны врождённые пороки развития у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сутки) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, – брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и лучеплечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена. Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения жизнеугрожающих инфекций. Период грудного вскармливания. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери во флуконазоле и любые потенциальные побочные эффекты флуконазола или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения лекарственного средства. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Лекарственное средство применять внутривенно путем инфузии. Нет необходимости в изменении суточной дозы лекарственного средства при изменении пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот. Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин. Совместимость лекарственного средства. Лекарственное средство совместимо со следующими растворами: – 5 % и 20 % раствор глюкозы; – раствор Рингера; – раствор Хартмана; – раствор калия хлорида в глюкозе; – 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната; – 3,5 % раствор аминозина; – 0,9 % раствор натрия хлорида; – диалафлекс (6,36 % раствор для интраперитониального диализа). Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости лекарственного средства с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол с другими лекарственными средствами перед инфузией. Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки лекарственного средства необходимо уничтожить. Взрослые. Криптококкоз. – Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза – 200–400 мг/сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно увеличить до 800 мг. – Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени. Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сутки. Продолжительность лечения – 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита может быть целесообразно применение дозы 800 мг/сутки. Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза – 400 мг/сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Кандидоз слизистых оболочек. – Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100–200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100–200 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сутки в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить. – Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сутки в течение 14 дней. – Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сутки. Продолжительность лечения – до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета. Предотвращение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития. – Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм 3. Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже). Пациенты с почечной недостаточностью. Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать согласно таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендуемой дозы > 50 100 % ≤ 50 (без гемодиализа) 50 % Гемодиализ 100 % после каждого гемодиализа Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной мере экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение лекарственного средства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові, реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), що пов’язана з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»). Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних). З боку органів слуху та вестибулярного апарату: Нечасто: вертиго. З боку шлунково-кишкового тракту: Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання. Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті. З боку печінки і жовчовивідних шляхів: Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази. Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну. Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження. З боку обміну речовин, метаболізму : Нечасто: зниження апетиту. Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія. З боку нервової системи: Часто: головний біль. Нечасто: судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку. Рідко: тремор. З боку психіки: Нечасто: безсоння, сонливість. З боку серцево-судинної системи: Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT. З боку крові та лімфатичної системи: Нечасто: анемія. Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія. З боку імунної системи: Рідко: анафілаксія. З боку шкіри та підшкірної клітковини: Часто: висипання. Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення. Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція. Невідомо: реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: Нечасто: міалгія. Загальні розлади та реакції у місці введення: Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Особенностей в отношении несовместимости лекарственного средства не отмечено. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мл во флаконе; по 1 флакона в упаковке; по 100 мл во флаконах.

По рецепту

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.