Флударабін-Віста 50 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУДАРАБИН-ВИСТА (FLUDARABINE - VISTA)

активное вещество: флударабина фосфат; 1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Фludарабин. Код АТХ L01B B05.

Примечание: "Флударабин" в русском написании — Флударабин (правильно: Флударабин).

Исправленный вариант:

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флударабин. Код АТХ L01B B05.

Лекарственное средство Флударабин-Виста содержит фторфосфат флударабина, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. Фосфат флударабина быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, тем самым ингибируя синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка. Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших через апоптоз клеток.

Клиническая эффективность и безопасность. В 3-й фазе исследования, проводившегося с участием пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом флударабин и лечение хлорамбуцилом (40 мг / м 2 каждые 4 недель) у 195 и 199 пациентов соответственно, был получен следующий результат: статистически значимо большие общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после проведения терапии первого ряда препаратом флударабин по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61, 1 % против 37, 6 % и 14, 9 % против 3, 4 % соответственно); статистически значимо более длительная продолжительность ответа на лечение (19 против 12, 2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 против 13, 2 мес.) у пациентов из группы, где проводилось лечение флударабином. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56, 1 месяца для группы, где применяли флударабин, и 55, 1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сопоставим с таковым у пациентов, которых лечили флударабином (89, 7 %), и пациентов, которых лечили хлорамбуцилом (89, 9 %). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p =0, 0054) и лимфоцитов (p =0, 0240) по сравнению с пациентами группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значимо ниже в группе, где применяли флударабин (p <0, 0001, p <0, 0001 и p =0, 0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значимо меньшем проценте токсического поражения печени (p =0, 0487) у пациентов из группы, где применяли флударабин, по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил. У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, вероятна хорошая реакция на монотерапию препаратом флударабин в дальнейшем. В процессе рандомизированного исследования препарата флударабин по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизолоном (ЦАП) с участием 208 пациентов с ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее проводилось лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение были выше при применении препарата флударабин по сравнению с ЦАП (45 % vs 26 % и 13 % vs 6 % соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были сходными при применении препарата флударабин и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных случаев составило 9 (флударабин) vs 4 (ЦАП). Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором использовались только данные за 6 месяцев после начала лечения, выявлена разница между кривыми выживаемости в группе с применением препарата флударабин и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, ранее получавших лечение.

Фармакокинетические параметры флударабина (2F-ara-A) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2F-ara-A) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2F-ara-AMF). Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2F-ara-A и эффективностью лечения пациентов, больных раком. Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы подавление гемопоэза вследствие цитотоксичности флударабина фосфата. Распределение и метаболизм 2F-ara-AMF являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2F-ara-A), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2F-ara-A). Другой метаболит, 2F-ara-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах. После проведения инфузии однократной дозы 2F-ara-AMF, составлявшей 25 мг/м 2 пациентам с ХЛЛ, в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2F-ara-A в плазме составило 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2F-ara-A после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В ходе лечения по пятидневной схеме самые низкие уровни 2F-ara-A в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопления 2F-ara-A после нескольких циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, составляющим примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 часа и конечным периодом полувыведения – примерно 20 часов. Сравнение фармакокинетических данных 2F-ara-A, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляющую 79±40 мл/мин/м 2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), и среднее значение объема распределения, составляющее 83±55 л/м 2 (2,4±1,6 л/кг). Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2F-ara-A в плазме и площадь под фармакокинетической кривой зависимости уровня в плазме от времени (AUC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы. Выведение из организма Выведение 2F-ara-A из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции. 40-60 % введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3 H-2F-ara-AMF указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой. Особенности у некоторых пациентов У лиц с нарушениями функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили явной тенденции связывания 2F-ara-A с белками. Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке 2F-ara-A активно транспортируется в лейкозные клетки, где он ре­фосфорилируется до монофосфата, а затем – до ди- и трифосфата. Трифосфат 2F-ara-ATF является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, обладает цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2F-ara-ATF в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пациентов наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составлявшей примерно 20 мкМ. Уровень 2F-ara-ATF в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2F-ara-A в плазме, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным воздействием 2F-ara-A (вследствие концентрации 2F-ara-A и длительности инкубации) и внутриклеточным накоплением 2F-ara-ATF. Выведение 2F-ara-ATF из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равным 15 и 23 часа. Доклинические данные по безопасности Системная токсичность При проведении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летального исхода. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата негативно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы самцов. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближавшейся к рекомендованной терапевтической дозе (фактор 3-4), и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»). Исследования системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышавшей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и продолжительности применения; наблюдавшиеся изменения в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на сходный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные побочные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»). Эмбриотоксичность Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным (крысам и кроликам) показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, проявлявшееся в мальформациях скелета, потере массы плода и постимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Учитывая небольшой предел безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференцировки, терапевтическое применение флударабина фосфата связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Генотоксическое действие, онкогенность Было выявлено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждению при исследовании сестринского хроматидного обмена, вызывает хромосомные аберрации при цитогенетическом исследовании in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилось в ходе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных летальных мутаций у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках. Известная активность флударабина фосфата на уровне ДНК, а также результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, непосредственно направленных на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение о большем риске возникновения других опухолей вследствие терапии флударабина фосфатом можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных. Местная переносимость В соответствии с результатами, полученными в ходе исследований на животных с внутривенным введением флударабина фосфата, никакого значимого раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже при ненадлежащем введении никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержавшего 7,5 мг флударабина фосфата/мл, не наблюдалось. Сходство природы поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, позволяет предположить, что энтерит, вызванный флударабина фосфатом, является системным эффектом. Клинические характеристики.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга. Терапию первого ряда препаратом флударабин следует проводить только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Райе (стадия С по Binet) или стадии I/II по Райе (стадия А/В по Binet), у которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Декомпенсированная гемолитическая анемия. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности. С флударабином не должны работать беременные медработники. Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих. Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, очками, чтобы избежать воздействия в случае разбития флакона или другого случайного разлива. При попадании приготовленного раствора флударабина для инфузий или инъекций на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть поражённый участок водой с мылом. В случае контакта с глазами необходимо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать ингаляционного попадания флударабина. Утилизация. Лекарственное средство предназначено только для однократного использования. Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для разведения и введения флударабина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

В ходе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином. Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина. Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличивать внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara - CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara - C в плазме и скорость элиминации Ara - CTP не отмечалось.

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, леченных флударабином. В 1-й фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения наименьшего количества гранулоцитов составило 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предшествующего лечения, которое вызвало миелосупрессию. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей. Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, получающих препарат флударабин, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в сообщённых случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, ранее получавших лечение, так и у тех, кто ранее не лечился. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует внимательно подходить к вопросу о последующем взятии образцов гемопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении угрожающих жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса. За пациентами, получающими флударабин, следует тщательно наблюдать на предмет признаков гемолиза. В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом флударабин. Наиболее распространённым лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облучённой, см. ниже) и применение адренокортикоидных препаратов.

Нейротоксичность

Влияние длительного применения препарата флударабин на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии). Пациентов необходимо тщательно обследовать на предмет признаков неврологических эффектов. При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабина сопровождалось серьёзными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжёлое токсическое поражение центральной нервной системы наблюдалось у 36 % пациентов, которым вводили внутривенно дозы, примерно в четыре раза превышающие дозу (96 мг/м² 2/сутки в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжёлые токсические поражения центральной нервной системы возникали редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания). Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, возникавших ранее или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными в ходе клинических исследований. Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Это может произойти: – при соблюдении рекомендованной дозы: · когда флударабин вводят после или в комбинации с препаратами, которые, как известно, связаны с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии; · когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или всего тела, гемопоэтическая клеточная трансплантация, болезнь «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печёночная энцефалопатия; – при дозах выше, чем рекомендованная доза. Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения (потеря зрения, изменённое светоощущение, неврологические расстройства). Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадриparez, мышечную спастичность и недержание мочи. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить лечение флударабином. Пациенты должны находиться под наблюдением и проходить исследования головного мозга, преимущественно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата флударабин может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам может быть рекомендована госпитализация.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлучённой крови пациентам, которых лечили флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Учитывая это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которым требуется переливание крови и которые проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облучённую кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих кожных раковых поражений, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом флударабин.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьёзными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось большее общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Имеется ограниченное количество клинических данных о пациентах с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, препарат следует с осторожностью применять этой категории пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Беременность

Было показано, что флударабина фосфат является генотоксичным. Также было показано, что флударабина фосфат является как эмбриотоксичным, так и фетотоксичным у кроликов и крыс. Флударабин может навредить плоду при применении беременным женщинам. Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Из-за генотоксического риска флударабина фосфата женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время и не менее 6 месяцев после прекращения терапии. Мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять эффективные методы контрацепции и им рекомендуется не планировать рождение ребёнка во время лечения и не менее 3 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прививки

Во время и после лечения флударабином следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после первоначального лечения препаратом флударабин

Следует избегать перехода от первоначальной терапии препаратом флударабин на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, резистентных к лечению препаратом флударабин, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества

Флакон препарата содержит менее 5 мг (а значит, менее 1 моль) ионов натрия, то есть флударабин является безнатриевым препаратом.

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Из-за генотоксического риска флударабина фосфата женщины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции и рекомендуется им не планировать рождение ребёнка во время лечения флударабином и по меньшей мере в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Данные о применении флударабина фосфата беременным женщинам ограничены. Было показано, что флударабина фосфат является генотоксичным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод. Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста, получающим флударабин, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу, если это произойдёт.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко. Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Флударабин влияет на фертильность как мужчин, так и женщин. Перед началом лечения флударабином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться к генетическому консультанту. Перед началом лечения флударабином пациенты мужского пола должны проконсультироваться о возможностях сохранения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м 2 площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата. Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение примерно 30 мин. Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения. Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50 %, а для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»). Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени Нет никаких данных о применении препарата флударабин пациентам с нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов. Пациенты пожилого возраста Поскольку данные о применении флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»). Способ применения Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин-Виста только внутривенно. Сообщений о случаях, которые бы привели к тяжелым местным побочным реакциям при паравенозном применении препарата флударабина, не поступало. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата. Растворение Для приготовления раствора препарата Флударабин-Виста для парентерального применения во флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться за 15 секунд или менее. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола и натрия гидроксид (для доведения рН до 7,7). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2. Разведение Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин. В процессе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Проверка перед применением Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Безопасность и эффективность применения флударабина детям в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсориума и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарезис, спастичность мышц, недержание мочи. Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, приводившим к замедленной слепоте, коме и летальному исходу. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга. Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

С учётом опыта применения флударабина, наиболее распространёнными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщалось, являются простуда, отёки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и кожные высыпания. У пациентов, получавших флударабин, наблюдались случаи серьёзных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии серьёзных побочных реакций. Побочные реакции, приведённые ниже в таблице, классифицированы по системам и органам и по частоте их возникновения. Частоты основаны на данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с флударабином. Редкие побочные реакции были выявлены в основном из постмаркетингового опыта. Системы и органы Очень частые ( ≥ 1/10 ) Частые ( ≥ 1/100 – < 1/10 ) Нечастые ( ≥ 1/1000 – < 1/100 ) Единичные ( ≥ 1/10000 – < 1/1000 ) Частота неизвестна Инфекции и инвазии Инфекционные заболевания/ оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, опоясывающий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна – Барр, пневмония). Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барр) Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциированные с предшествующей, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией) Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы Нейтропения, анемия, тромбоцитопения Миелосупрессия Со стороны иммунной системы Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретённую гемофилию, пемфигус) Со стороны обмена веществ и метаболизма Анорексия Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию) Со стороны нервной системы Периферическая невропатия Спутанность сознания Кома, судороги, тревожное возбуждение. Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Со стороны органов зрения Нарушения зрения Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия Со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недостаточность, аритмия Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель Лёгочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, одышку) Лёгочное кровотечение Со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота, диарея, тошнота Стоматит Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы Со стороны печени и желчевыводящих путей Изменения уровня ферментов печени Со стороны кожи и подкожных тканей Кожные высыпания Рак кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла) Со стороны почек и мочевыводящих путей Геморрагический цистит Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка, утомляемость, слабость Отёки, мукозит, недомогание, простуда

4 года. Стабильность химических и физических показателей приготовленного раствора после растворения (в воде для инъекций, в 0,9 % растворе натрия хлорида, в 5 % растворе глюкозы) продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5 + 3 ° C и 8 часов при температуре 25 ° C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата несёт пользователь. Время хранения разведённого препарата не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С или 8 часов при температуре 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Ввиду отсутствия данных о совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

По 50 мг во флаконе; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

По рецепту

Синдан Фарма С.Р.Л.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.