Флударабін Аккорд 25 мг/мл, концентрат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУДАРАБИН АККОРД (FLUDARABINE ACCORD)

действующее вещество: флударабина фосфат; 1 мл концентрата содержит флударабина фосфата 25 мг; флакон объемом 2 мл содержит 50 мг флударабина фосфата; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), динатрия фосфата дигидрат, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый раствор во флаконе из прозрачного стекла. Раствор должен быть практически свободен от частиц.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Код ATC L01B B05.

Механизм действия Лекарственное средство Флударабин Аккорд содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка. Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших через апоптоз клеток.

Клиническая эффективность и безопасность В третьей фазе исследования, которое проводилось с участием пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом Флударабин Аккорд и лечение хлорамбуцилом (40 мг / м 2 каждые 4 недель) у 195 и 199 пациентов соответственно, был получен следующий результат: статистически значимо больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после проведения терапии первого ряда препаратом Флударабин Аккорд по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61, 1 % против 37, 6 % и 14, 9 % против 3, 4 % соответственно); наблюдалась статистически значимо более длительная продолжительность ответа на лечение (19 против 12, 2 месяца) и время до прогрессирования заболевания (17 против 13, 2 месяца) в группе пациентов, которым применяли флударабин. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56, 1 месяца для группы пациентов, которым применяли флударабин, и 55, 1 месяца для группы пациентов, которым применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована в отношении общего состояния пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сопоставим с таковым у пациентов, которым применяли флударабин (89, 7 %), и у пациентов, которым применяли хлорамбуцил (89, 9 %). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которые применяли флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p = 0, 0054) и лимфоцитов (p = 0, 0240) по сравнению с группой пациентов, которым применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе пациентов, которым применяли флударабин (p < 0, 0001, p < 0, 0001 и p = 0, 0489 соответственно), чем в группе пациентов, которым применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p = 0, 0487) в группе пациентов, которым применяли фосфат флударабина, по сравнению с группой пациентов, которым применяли хлорамбуцил. У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение флударабином, вероятна хорошая реакция на монотерапию препаратом Флударабин Аккорд и в дальнейшем.

В процессе рандомизированного исследования флударабина по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП) с участием 208 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в стадии B или C по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее проводилось лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение были выше при применении флударабина по сравнению с ЦАП (45 % против 26 % и 13 % против 6 % соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были сходными при применении флударабина и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных случаев составило 9 (флударабин) против 4 (ЦАП). Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, выявлена разница между кривыми выживаемости в группе с применением флударабина и в группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией C по Binet, которые ранее получали лечение.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, краткосрочной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ). Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком. Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетение гемопоэза вследствие цитотоксичности флударабина фосфата. Распределение и метаболизм 2Ф-ара-АМФ является водорастворимым пролекарством флударабина (2Ф-ара-А), который быстро и количественно дефосфорилируется в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А). Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах. После проведения инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг/м 2, пациентам с ХЛЛ в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме крови составило 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В ходе лечения по пятидневной схеме наименьший уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается примерно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А после нескольких циклов лечения не происходит. Постмаксимальный уровень снижается в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, составляющим примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 часа и конечным периодом полувыведения – примерно 20 часов. Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы крови, составляющую 79±40 мл/мин/м 2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), и среднее значение объема распределения, составляющее 83±55 л/м 2 (2,4±1,6 л/кг). Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы крови и объем распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы. Выведение Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции. 40-60 % введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3 Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченных веществ с мочой. Особенности у некоторых пациентов У лиц с нарушениями функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили выраженной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками. Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке 2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он ребфосфорилируется до монофосфата, а затем – до ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, обладает цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составлявшей примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным воздействием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2Ф-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточным накоплением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равным 15 и 23 часа. Доклинические данные по безопасности Системная токсичность При проведении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, в два раза превышавших терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальному исходу. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение данного препарата негативно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы самцов. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближавшейся к рекомендованной терапевтической дозе (фактор 3-4), и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»). Исследования системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышавшей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и продолжительности применения; наблюдаемые изменения в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на схожий токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные побочные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»). Эмбриотоксичность Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным (крысам и кроликам) показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, которое проявлялось в виде malформаций скелета, потери массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Учитывая небольшой запас безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференцировки, терапевтическое применение препарата Флударабин Аккорд связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Генотоксическое действие, онкогенность Было выявлено, что флударабина фосфат приводит к повреждению ДНК в ходе исследования сестринского хроматидного обмена, вызывает хромосомные аберрации в ходе цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилось в ходе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных летальных мутаций у самцов мышей. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках. Известная активность флударабина фосфата на уровне ДНК и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, которые были бы непосредственно направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии флударабина фосфатом можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных. Местная переносимость В соответствии с результатами, полученными в ходе исследований на животных с внутривенным введением флударабина фосфата, никакого значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае неправильного введения никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержавшего 7,5 мг флударабина фосфата/мл, не наблюдалось. Сходство характера поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, позволяет предположить, что энтерит, вызванный флударабина фосфатом, является системным эффектом. Клинические характеристики.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у взрослых пациентов с достаточным резервом костного мозга. Терапию первой линии препаратом Флударабин Аккорд следует проводить только взрослым пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Райе (стадия С по Бине) или стадии I/II по Райе (стадия А/В по Бине), у которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного средства. Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Декомпенсированная гемолитическая анемия. Период грудного вскармливания.

В процессе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется применять препарат Флударабин Аккорд в комбинации с пентостатином. Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина. Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличивать внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CTP не отмечалось.

Миелосупрессия Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, леченных флударабином. В первой фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения наименьшего количества гранулоцитов составляло 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения вследствие заболевания или в результате предшествующего лечения, которое вызвало миелосупрессию. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей. Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом Флударабин Аккорд, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях трехлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в сообщенных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, ранее получавших лечение, так и у тех, кто ранее не лечился. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятии образцов гемопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления Независимо от каких-либо аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса, сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. раздел «Побочные реакции») во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабин Аккорд наблюдался рецидив гемолитического процесса. В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить применение флударабина фосфата. Наиболее распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной, см. ниже) и применение адренокортикоидных препаратов.

Нарушение функции печени Флударабина фосфат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени из-за риска гепатотоксичности. Флударабина фосфат следует применять только тогда, когда предполагаемая польза превышает любой потенциальный риск. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами для выявления признаков повышенной токсичности и, при наличии показаний, изменить дозу или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность Влияние длительного применения флударабина фосфата на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии). Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов. При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабина сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы зафиксировано у 36 % пациентов, которым вводили внутривенно дозы, примерно в четыре раза превышающие дозу (96 мг/м 2 /сутки в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы встречалось редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочные реакции»). Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые возникали раньше или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными в ходе клинических исследований. Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Это может произойти: – при соблюдении рекомендованной дозы: · когда флударабин вводят после или в комбинации с препаратами, которые, как известно, связаны с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии; · когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или всего тела, гемопоэтическая клеточная трансплантация, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия; – при дозах выше рекомендованной. Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсорной системы и очаговый неврологический дефицит. Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность и недержание мочи. Лейкоэнцефалопатия/острая токсическая лейкоэнцефалопатия/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить применение лекарственного средства Флударабин Аккорд. Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга, предпочтительно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ с большой массой опухоли. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция «трансплантат против хозяина» Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, леченным флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Учитывая это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которым требуется переливание крови и которые проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих кожных раковых поражений, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд.

Ослабленное состояние здоровья Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось большее общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных о пациентах с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом Флударабин Аккорд противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста Поскольку данные о применении флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет необходимо измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Беременность Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, опасная для жизни ситуация, никакое альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечение нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прививки Во время и после лечения флударабином следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после первоначального лечения флударабином Следует избегать перехода от первоначальной терапии препаратом Флударабин Аккорд на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были резистентны к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества Каждый флакон лекарственного средства Флударабин Аккорд содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть фактически «не содержит натрия».

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Женщины и мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, проводившихся на крысах, продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер. Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»). Существуют очень ограниченные данные о применении флударабина беременным женщинам в I триместре беременности.

Флударабина фосфат не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, ситуация, угрожающая жизни, никакое альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечение нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, флударабин противопоказан к применению женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Дозирование Рекомендуемая доза составляет 25 мг фludarабина фосфата на 1 м 2 площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение примерно 30 мин. Продолжительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата. Пациентам с ХЛЛ препарат флударабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата нужно уменьшить до 50 %, а для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»). Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени Нет никаких данных о применении препарата Флударабин Аккорд пациентам с нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов (см. также раздел «Особенности применения»). Дети Безопасность и эффективность флударабина детям в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому лекарственный препарат Флударабин Аккорд не рекомендуется применять детям. Способ применения Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Настоятельно рекомендуется применять лекарственный препарат Флударабин Аккорд только внутривенно. О случаях, которые привели бы к тяжелым местным побочным реакциям при применении флударабина паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата. Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед работой с лекарственным препаратом Разведение Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин. В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Проверка перед применением Разведенный раствор прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый. Перед использованием его следует визуально осмотреть. Следует использовать только прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый раствор без частиц. Лекарственный препарат Флударабин Аккорд не применять, если он хранился в поврежденном контейнере. Обработка и утилизация Флударабин не должен использоваться беременным персоналом. Необходимо соблюдать процедуры надлежащего обращения в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим препаратам. Следует быть осторожными при работе и приготовлении раствора флударабина фосфата. Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки, чтобы избежать воздействия в случае разбития флакона или другого случайного разлива. Если раствор попал на кожу или слизистые оболочки, это место следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать воздействия при вдыхании. Лекарственный препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный продукт, пролитый раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность флударабина детям в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому лекарственное средство Флударабин Аккорд не рекомендуется применять детям.

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсорной системы и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадриparesis, спастичность мышц, недержание мочи. Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, которое приводило к замедленной слепоте, коме и летальному исходу. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга. Специфический антидот флударабина до настоящего времени неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Краткое описание профиля безопасности. Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространёнными нежелательными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими нежелательными реакциями, о которых часто сообщается, являются простуда, отёки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, наблюдались случаи серьёзных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии серьёзных нежелательных реакций.

Табличный перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, приведённые ниже в таблице, классифицированы по классам систем органов MedDRA (MedDRA SOC). Частоты основаны на данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с флударабином. Редкие нежелательные реакции в основном были выявлены по данным постмаркетингового опыта.

Системы и органы | Очень частые (1/10) | Частые (1/100 – < 1/10) | Нечастые (1/1000 – < 1/100) | Редкие (1/10000 – < 1/1000) | Частота неизвестна

Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные заболевания/оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, опоясывающий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна – Барра, пневмония) | Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барра) | | |

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | | | | | Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (в основном ассоциированные с предшествующей, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)

Со стороны кровеносной и лимфатической систем | Нейтропения, анемия, тромбоцитопения | Миелосупрессия | | |

Со стороны иммунной системы | | | | | Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретённую гемофилию, пемфигус)

Метаболические и алиментарные нарушения | Анорексия | | | | Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)

Со стороны нервной системы | Периферическая невропатия | Спутанность сознания | Кома, судороги, тревожное возбуждение | Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») |

Со стороны органов зрения | Нарушения зрения | | Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия | |

Со стороны сердечно-сосудистой системы | | | | Сердечная недостаточность, аритмия |

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения | Кашель | | Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, диспноэ) | Легочное кровотечение |

Со стороны желудочно-кишечного тракта | Рвота, диарея, тошнота | Стоматит | | Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы |

Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | | Изменения уровня ферментов печени |

Со стороны кожи и подкожных тканей | Высыпания | | | Рак кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла) |

Общие расстройства и нарушения в месте введения | Лихорадка, утомляемость, слабость | Отёки, мукозит, недомогание, простуда | | |

Приведены наиболее подходящие термины MedDRA для описания конкретной нежелательной реакции. Синонимы или связанные состояния не перечислены, но также должны учитываться. Отображение терминов нежелательных реакций основано на MedDRA версии 16.1. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Химическая и физическая стабильность в процессе использования раствора была продемонстрирована при 0,2 мг/мл и 6,0 мг/мл после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида в течение 7 дней при температуре 2-8 °C и 5 дней при температуре 20-25 °C в не-ПВХ пакетах и стеклянных флаконах. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °С, если только разведение не осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике (2-8 °С). Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 2 мл (50 мг/2 мл) во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

За рецептом

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Склад Импортёра/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Бяла-Пабяницкая, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.