Фленокс, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛЕНОКС ® (FLENOX)

действующее вещество: эноксапарин натрий; 1 мл раствора содержит эноксапарина натрия 10000 анти-Ха МЕ; вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин. Код АТХ B01AB05.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрий проявляет высокую анти-Xa-активность (примерно 100 МО/мг) и низкую анти-IIa- (или антитромбиновую) активность (примерно 28 МО/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa-активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении с целью профилактики эноксапарин натрий существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата. Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами. Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1. Показатель Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к n (%), Плацебо один раз в сутки п/к n (%), Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики 90 (100) 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) 6 (6,6) 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) 6 (6,6) * 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537. В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрий — 21 [16 %], плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрий — 8 [6,1 %], плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо. Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрий (4000 МО (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6 - 10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 суток. Между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтверждённых результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [соответственно 13,8 % и 5,5 % (n = 23 и 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода дальнейшего наблюдения. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрий в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при условии наличия как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). Всего в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получили 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 - 14 дней (медиана продолжительности составила 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2. Показатель Эноксапарин натрий 2000 МО (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо n (%) Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемую профилактику на фоне острого заболевания 287 (100) 291 (100) 288 (100) Общее количество ВТЭ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) Общее количество ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Количество проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) ВТЭ — венозные тромбоэмболические явления, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и летальные случаи, расцененные как обусловленные тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002. Примерно через 3 месяцев после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота крупных кровотечений составили соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг). Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без неё. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрием в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, либо эноксапарином натрием в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к, либо гепарином в виде внутривенного (в/в) болюса (5000 МО) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). Всего в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрий (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрий или стандартная терапия гепарином назначались не менее чем на 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3. Показатель Эноксапарин натрий 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрий 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки п/к, n (%) Гепарин в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение 298 (100) 312 (100) 290 (100) Общее количество ВТЭ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9) * 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Количество проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составили: - для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от –3,0 до 3,5; - для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от –4,2 до 1,7. Частота крупных кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST. В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включённый во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 - 325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрий статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще. Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI). В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, пригодных для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единственного в/в болюса 3000 МО (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к и последующим применением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что произошло раньше). 4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрий, ЧКВ выполняли на фоне приёма эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведённых исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона. По сравнению с НФГ эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая представляла собой комбинацию случаев смерти от любой причины и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001). Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001). Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был подобным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесённого инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом. Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенёсших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или которым проводилось медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия). Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия. Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8 % на фоне приёма эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приёма гепарина). Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения. Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B - C по классификации Чайлд—Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. Однако исследования, описанные в литературе, могут иметь определённые ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проведено никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлд—Пью).

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa-активности в плазме крови, а также влияния на анти-IIa-активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов. Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa-активности приближается к 100 %. Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата. Средний максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови наблюдается в течение 3 - 5 часов после п/к инъекции и достигает примерно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МО анти-Xa-активности на миллилитр после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг и 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно. После введения 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов исходный максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови составлял 1,16 МО/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата. После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МО (40 мг) один раз в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa-активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МО/мл соответственно. Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100 - 200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев. В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной. Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается. Анти-IIa-активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa-активность. Средний максимальный уровень анти-IIa-активности наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МО/мл и 0,19 МО/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно. Распределение. Объем распределения анти-Xa-активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови. Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью. Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Xa-активности составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг). Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от примерно 5 часов после однократного п/к введения до примерно 7 часов после многократного введения. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает примерно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена. Однако, учитывая, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa-активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлд — Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa-активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация/время»), в равновесном состоянии в предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МО (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) показатель AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако показатель AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой. Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний показатель AUC анти-Xa-активности в предельной степени был выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30 - 48 кг/м 2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa-активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними. Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян. Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не влияет на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано для применения взрослым: - Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе по поводу онкологических заболеваний. - Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и пониженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии. - Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимо проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства. - Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. - При остром коронарном синдроме: - для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты; - для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам со следующими состояниями: - Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). - Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»). - Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов. - Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»). - Повышенная чувствительность к бензиловому спирту. Ввиду содержания бензилового спирта (см. раздел «Состав») лекарственное средство в форме выпуска во флаконах не применяют недоношенным детям и новорожденным. Может вызвать токсические и аллергические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрий необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге. К таким препаратам относятся: - салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; - другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности. Указанные ниже лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью. - Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как: - ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме (из-за риска возникновения кровотечения); - декстран 40; - глюкокортикоиды для системного применения. - Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови. Эти лекарственные средства могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa- и анти-IIa-активностями, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.

Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения «польза/риск» и после того, как было рассмотрено возможное применение альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина). Мониторинг содержания тромбоцитов. Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им следует сообщить об этом своему врачу. В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30 – 50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические осложнения. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, повышающих вероятность кровотечения, таких как: – нарушения гемостаза; наличие в анамнезе пептической язвы; – недавно перенесенный ишемический инсульт; – тяжелая артериальная гипертензия; – недавнее развитие диабетической ретинопатии; – оперативное вмешательство на нервной системе или глазах; – одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между возрастанием АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МО (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, в анамнезе которых имеются оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установку или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низок, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любых из указанных выше симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо незамедлительно начать надлежащие меры диагностики и лечения, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6 – 8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения «польза/риск».

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца надлежащим образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, когда тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца надлежащим образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца существует повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось возрастания склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг, также может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa-активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) ввиду существенного возрастания экспозиции эноксапарина натрия рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa-активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что повышает риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое наименование и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) с неизвестной частотой в связи с лечением эноксапарином. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, эноксапарин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Данный лекарственный препарат содержит бензиловый спирт, не применяют недоношенным детям и новорожденным. Может вызвать токсические и аллергические реакции у младенцев и детей до 3 лет.

Беременность. Отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместров беременности у людей. Информация относительно первого триместра на данный момент отсутствует. В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Проникновение эноксапарина через плаценту у животных было минимальным. Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также нужно предупредить таких пациенток о риске геморрагических осложнений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее проведением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким. Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время грудного вскармливания. Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность на данный момент отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Дозирование. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. - Для пациентов с умеренным риском тромбоэмболических осложнений рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском. У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение по меньшей мере 7 - 10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность. - Для пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость начать профилактическое применение эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства. - Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель. - Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель. Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6 - 14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней на данный момент не определена. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрий необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки. Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует использовать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрий применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела). Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрий следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных о применении эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). - Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней. - Для всех пациентов, которые не имеют осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 - 325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения. - Для лечения острого STEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия — однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении совместно с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрий следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии до 30 минут после начала фибринолитической терапии. - Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»). - Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не нужны. Если последнее п/к введение лекарственного средства было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам на данный момент не установлены. Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МО (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени. На данный момент доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). прямой шрифт Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрий не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Таблица 4. Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования на центр Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к один раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Рекомендованная коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа. - Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, необходимо тщательное клиническое наблюдение состояния таких пациентов. Способ применения. Лекарственное средство ФЛЕНОКС® нельзя вводить внутримышечно. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрий следует вводить путем п/к инъекций. - Для лечения острого STEMI применение лекарственного средства следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. - Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура. Техника выполнения п/к инъекции. При введении лекарственного средства желательно, чтобы пациент находился в положении лежа. Эноксапарин натрий вводится путем глубокой п/к инъекции. С целью избежания потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество лекарственного средства, показанное для введения, ввиду массы тела пациента, нужно использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки. Вводить лекарственное средство нужно поочередно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота. Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения лекарственного средства. Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции. Если пациент вводит лекарственное средство себе самостоятельно, ему следует посоветовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению лекарственного средства ФЛЕНОКС® в шприц-дозе с защитной системой иглы. В/в (болюсная) инъекция [только при применении лекарственного средства по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)]. Для лечения острого STEMI применение лекарственного средства следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции, с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц. Эноксапарин натрий следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для избежания возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрий можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы. Начальный болюс 3000 МО (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МО (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось лишь 3000 МО (30 мг). После этого дозу 3000 МО (30 мг) можно непосредственно вводить в/в. Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение лекарственного средства выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение лекарственного средства выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется разводить лекарственное средство до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Набрать нужный объем разведенного раствора шприцем для введения в систему для в/в инфузий. После разведения объем для введения можно рассчитать с помощью такой формулы: [объем разведенного раствора (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,1] — или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением лекарственного средства. Масса тела Нужная доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг)/мл кг МЕ мг мл 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Таблица 5. Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения лекарственного средства до концентрации 300 МО (3 мг)/мл. Введение в артериальную часть диализного контура. Лекарственное средство вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК. Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Пациентам, которые получают в настоящее время АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые получают в настоящее время эноксапарин натрий, его нужно отменить и начать применение ППОА за 0 - 2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, которые получают в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при нейроаксиальной анестезии. Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часа между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часа до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением два раза в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) два раза в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В этих временных точках все еще обнаруживаются анти-Xa-уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы. Соответственно, не следует применять эноксапарин натрий в течение по меньшей мере 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Определение этого интервала времени должно основываться на результатах оценки соотношения «польза/риск», которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при этой процедуре ввиду факторов риска, имеющихся у данного пациента.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам на данный момент не установлены. Лекарственное средство ФЛЕНОКС® содержит бензиловый спирт и не должно применяться новорождённым и недоношенным новорождённым (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия вследствие внутривенного, экстракорпорального или подкожного введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После приёма внутрь даже довольно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в пределах предыдущих 8 часов.
• Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем за 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужно. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Действие эноксапарина натрия изучали более чем у 15000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения лекарственного средства для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения лекарственного средства для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения лекарственного средства для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10176 случаев применения лекарственного средства для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или для пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МО (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов. В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были геморрагические осложнения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже). Сообщалось об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) в связи с лечением эноксапарином (см. раздел «Особенности применения»). Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период послерегистрационного применения лекарственного средства, подробно описаны ниже (знаком «*» отмечены побочные реакции в период послерегистрационного применения лекарственного средства). Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: геморрагические осложнения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз. Редко: эозинофилия*. Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: аллергическая реакция. Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль*. Нарушения со стороны сосудов. Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения. Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы). Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*. Редко: холестатическое поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: крапивница, зуд, эритема. Нечасто: буллезный дерматит. Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой нekистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, иная реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или иные реакции). Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований. Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Описание отдельных нежелательных реакций. Геморрагические осложнения. Наблюдались серьезные геморрагические осложнения, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое осложнение обусловливало значимое клиническое явление или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические осложнения при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 6. Система органов Профилактика у хирургических пациентов по центру Профилактика у терапевтических пациентов Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q Лечение у пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система Очень часто: геморрагические осложнения α Редко: забрюшинное кровоизлияние Часто: геморрагические осложнения α Очень часто: геморрагические осложнения α Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, забрюшинное кровоизлияние Часто: геморрагические осложнения α Редко: забрюшинное кровоизлияние Часто: геморрагические осложнения α Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, забрюшинное кровоизлияние α Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдаемого в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение. шрифт 10 Таблица 7. Тромбоцитопения и тромбоцитоз. Система органов Профилактика у хирургических пациентов Профилактика у терапевтических пациентов Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q Лечение у пациентов с острым STEMI Кровь и лимфатическая система Очень часто: тромбоцитоз β Часто: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Очень часто: тромбоцитоз β Часто: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Часто: тромбоцитоз β тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения β Увеличение количества тромбоцитов > 400 Г/л. шрифт 10 Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодня не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение «польза/риск» для этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

2 лет. Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней. Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 3 мл в многодозовом флаконе; по 1 флакона в пачке.

По рецепту

АО «Фармак». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.