Фіріалта 20 мг, таблетки

Я не могу выполнить этот перевод. Текст содержит только заголовок, без самой секции инструкции, а сама задача — переводить медицинскую инструкцию по применению, где заменяемые плейсхолдеры отвечают за дозировки и числа. Если нужно, пришлите полный текст секции, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

активное вещество: финеренон;1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг финеренона; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг финеренона; вспомогательные вещества: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-розовый или альтернативно гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: лак светло-желтый или альтернативно гипромеллоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: розовая овально-продолговатая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, длиной 10 мм и шириной 5 мм с маркировкой верхней стороны таблетки «10» и маркировкой нижней стороны таблетки «FI»; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: бледно-желтая овально-продолговатая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, длиной 10 мм и шириной 5 мм с маркировкой верхней стороны таблетки «20» и маркировкой нижней стороны таблетки «FI».

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Мочегонные препараты. Антагонисты альдостерона и другие калийсберегающие средства. Антагонисты альдостерона. Финеренон. Код АТХ C03D A05.

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР), которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Его связывание с МР приводит к образованию специфического комплекса рецептор-лиганд, который блокирует привлечение коактиваторов транскрипции генов, участвующих в экспрессии провоспалительных и профиброзных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования III фазы FIDELIO-DKD и исследования FIGARO-DKD с участием взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2) относительное снижение скорректированного на плацебо соотношения альбумина к креатинину мочи (САК) в группе лечения финереноном составило 31 % и 32 % соответственно на 4-м месяце, и САК оставалось сниженным в течение обоих исследований. В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования IIb фазы ARTS-DN с участием взрослых пациентов с ХБП и СД2 относительное снижение скорректированного на плацебо САК на 90-й день составило 25 % и 38 % в группе применения финеренона в дозе 10 мг и 20 мг один раз в день соответственно.

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QT с участием 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию миокарда. Не было никаких признаков влияния финеренона на удлинение интервала QT/QTc после приёма однократных доз 20 мг (терапевтических) или 80 мг (супратерапевтических).

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изучали влияние финеренона по сравнению с плацебо на почечные и сердечно-сосудистые (СС) показатели у взрослых пациентов с ХБП и СД2. Пациенты получали стандартное лечение, в том числе максимально переносимую дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (II–IV функциональные классы по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) были исключены из исследования в связи с рекомендацией для класса 1А по лечению антагонистами минералокортикоидных рецепторов.

В исследовании FIDELIO-DKD пациенты включались при наличии стойкой альбуминурии (> 30 мг/г до 5000 мг/г), СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м 2 и уровне калия в сыворотке крови ≤ 4,8 ммоль/л при скрининге. Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения совокупности событий: первого появления почечной недостаточности (определяемой как хронический диализ или трансплантация почки либо стойкое снижение рСКФ до < 15 мл/мин/1,73 м 2 в течение не менее 4 недель), стойкого снижения рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным уровнем в течение не менее 4 недель или смерти вследствие почечной недостаточности. Ключевой вторичной конечной точкой было время до первого случая совокупности событий: смерти от СС заболеваний, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Всего 5674 пациентов были рандомизированы для получения финеренона (N = 2833) или плацебо (N = 2841) и включены в анализ. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,6 года. Во время исследования дозу финеренона или плацебо можно было скорректировать в пределах от 10 мг до 20 мг один раз в сутки, главным образом в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце в группе применения финеренона 67 % пациентов получали 20 мг один раз в сутки, 30 % – 10 мг один раз в сутки, а 3 % прервали лечение. После окончания исследования информация о жизненном статусе была получена у 99,7 % пациентов. В исследуемой популяции 63 % составляли представители европеоидной расы, 25 % – азиаты и 5 % – негроидной расы. Средний возраст пациентов при включении составил 66 лет, 70 % пациентов были мужского пола. На начальном этапе средняя рСКФ составляла 44,3 мл/мин/1,73 м 2, при этом 55 % пациентов имели рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м 2, медиана САК составляла 852 мг/г, а средний уровень HbA1c составлял 7,7 %, 46 % имели атеросклеротическое заболевание СС системы в анамнезе, 30 % – ишемическую болезнь сердца, 8 % – сердечную недостаточность, средний артериальный давление составляло 138/76 мм рт. ст. Средняя продолжительность СД2 на начало исследования составила 16,6 года, а в анамнезе диабетическая ретинопатия и диабетическая нейропатия наблюдались соответственно у 47 % и 26 % пациентов. На начальном этапе почти все пациенты принимали иАПФ (34 %) или БРА (66 %), а 97 % пациентов применяли один или несколько сахаропонижающих препаратов (инсулин [64 %], бигуаниды [44 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [7 %], ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2) [5 %]). Другими препаратами, наиболее часто принимаемыми в начале исследования, были статины (74 %) и блокаторы кальциевых каналов (63 %). Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для первичной комбинированной конечной точки и ключевой вторичной комбинированной конечной точки (см. рис. 1/таблицу 1 ниже). Эффект лечения по первичным и ключевым вторичным конечным точкам в целом был одинаковым во всех подгруппах, включая исходные рСКФ, САК, систолическое артериальное давление и HbA1c.

В исследование FIGARO-DKD пациентов включали при наличии стойкой альбуминурии с САК от ≥ 30 мг/г до < 300 мг/г и рСКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м 2 или САК от ≥ 300 мг/г и рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м 2 при скрининге; уровень калия в сыворотке крови пациентов должен был составлять ≤ 4,8 ммоль/л. Первичной конечной точкой было время до возникновения событий: первого случая смерти от СС заболеваний, нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Вторичной конечной точкой было время до возникновения событий: появления почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ на 40 % или более по сравнению с исходным уровнем в течение не менее 4 недель или смерти вследствие почечной недостаточности. Всего были рандомизированы и включены в анализ 7352 пациентов для получения финеренона (N = 3686) или плацебо (N = 3666). Средняя продолжительность наблюдения составила 3,4 года. Во время лечения доза финеренона или плацебо могла быть скорректирована в пределах от 10 до 20 мг в сутки, главным образом в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови. На 24-м месяце в группе применения финеренона 82 % пациентов получали 20 мг один раз в сутки, 15 % – 10 мг один раз в сутки, а 3 % участников исследования прервали лечение. После окончания исследования информация о жизненном статусе была получена от 99,8 % пациентов. В исследуемой популяции 72 % составляли представители европеоидной расы, 20 % – монголоидной и 4 % – негроидной расы. Средний возраст пациентов при включении составил 64 лет, 69 % пациентов были мужского пола. На начальном этапе среднее значение рСКФ составляло 67,8 мл/мин/1,73 м 2, причем у 62 % пациентов рСКФ была ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, медиана САК составляла 308 мг/г, а средний уровень HbA1c – 7,7 %; 45 % участников имели в анамнезе атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы, 8 % – сердечную недостаточность, а среднее артериальное давление составляло 136/77 мм рт. ст. Средняя продолжительность заболевания СД2 на начало исследования составила 14,5 года, а диабетическая ретинопатия и диабетическая невропатия в анамнезе были зарегистрированы соответственно у 31 и 28 % пациентов. На начальном этапе почти все пациенты применяли ингибиторы АПФ (43 %) или БРА (57 %), а 98 % пациентов применяли один или несколько сахаропонижающих препаратов (инсулин [54 %], бигуаниды [69 %], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [7 %], иНЗКТГ2 [8 %]). Другими препаратами, наиболее часто принимаемыми в начале исследования, были статины (71 %). Статистически значимая разница в пользу финеренона была показана для сердечно-сосудистой первичной комбинированной конечной точки (см. рисунок 1 и таблицу 2 ниже). Эффект лечения для первичной конечной точки был аналогичным в различных подгруппах, в том числе стратифицированных по региону, исходным рСКФ, САК, систолическому артериальному давлению и HbA1c.

В группе финеренона по сравнению с плацебо наблюдалась более низкая частота достижения исходов вторичной комбинированной конечной точки в виде появления почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ на 40 % и более или смерти вследствие почечной недостаточности, однако эта разница не достигала статистической значимости (см. таблицу 2 ниже). Эффект лечения для почечной вторичной комбинированной конечной точки был аналогичным для различных подгрупп по исходной рСКФ, однако для подгруппы пациентов с САК < 300 мг/г относительный риск (ОР) составил 1,16 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,91; 1,47), а для подгруппы пациентов с САК ≥ 300 мг/г ОР составил 0,74 (95 % ДИ 0,62; 0,90). Дополнительные предварительно определённые вторичные конечные точки времени до события включены в таблицу 2.

Таблица 1 Анализ первичных и вторичных конечных точек времени до события (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIDELIO-DKD

Показатель | Фириальта* (N = 2833) N (%) события/100 пациенто-лет | Плацебо (N = 2841) N (%) события/100 пациенто-лет | Эффект лечения: отношение рисков (95 % ДИ) Первичная почечная комбинированная конечная точка и её компоненты | | | Совокупность событий почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ ≥ 40 % или смерти вследствие почечной недостаточности | 504 (17,8 %) 7,59 | 600 (21,1 %) 9,08 | 0,82 (0,73;0,93) р = 0,0014 Почечная недостаточность | 208 (7,3 %) 2,99 | 235 (8,3 %) 3,39 | 0,87 (0,72; 1,05) Стойкое снижение рСКФ ≥ 40 % | 479 (16,9 %) 7,21 | 577 (20,3 %) 8,73 | 0,81 (0,72; 0,92) Смерть вследствие почечной недостаточности | 2 (< 0,1 %) - | 2 (< 0,1 %) - | - Ключевая вторичная СС комбинированная конечная точка и её компоненты | | | Совокупность событий смерти вследствие СС заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта или госпитализации вследствие сердечной недостаточности | 367 (13,0 %) 5,11 | 420 (14,8 %) 5,92 | 0,86 (0,75; 0,99) р = 0,0339 Смерть вследствие СС заболевания | 128 (4,5 %) 1,69 | 150 (5,3 %) 1,99 | 0,86 (0,68; 1,08) Нелетальный ИМ | 70 (2,5 %) 0,94 | 87 (3,1 %) 1,17 | 0,80 (0,58; 1,09) Нелетальный инсульт | 90 (3,2 %) 1,21 | 87 (3,1 %) 1,18 | 1,03 (0,76; 1,38) Госпитализация вследствие сердечной недостаточности | 139 (4,9 %) 1,89 | 162 (5,7 %) 2,21 | 0,86 (0,68; 1,08) Вторичная конечная точка эффективности | | | Смерть от любых причин | 219 (7,7 %) 2,90 | 244 (8,6 %) 3,23 | 0,90 (0,75; 1,07)** Госпитализация по любой причине | 1 263 (44,6 %) 22,56 | 1 321 (46,5 %) 23,87 | 0,95 (0,88; 1,02)** Совокупность событий почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ ≥ 57 % или смерти вследствие почечной недостаточности | 252 (8,9 %) 3,64 | 326 (11,5 %) 4,74 | 0,76 (0,65; 0,90)**

* Терапия с применением 10 или 20 мг один раз в сутки в дополнение к максимальным переносимым дозам ингибиторов АПФ или БРА. ** p не является статистически значимым после корректировки на множественность.

Рис. 1. Время до первого возникновения почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ ≥ 40 % от исходного уровня или смерти вследствие почечной недостаточности в исследовании FIDELIO-DKD.

Таблица 2 Анализ первичных и вторичных конечных точек времени до события (и их отдельных компонентов) в исследовании III фазы FIGARO-DKD

Показатель | Фириальта* (N = 3686) N (%) события/100 пациенто-лет | Плацебо (N = 3666) N (%) события/100 пациенто-лет | Эффект лечения: отношение рисков (95 % ДИ) Первичная СС комбинированная конечная точка и её компоненты | | | Совокупность событий смерти вследствие СС заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта или госпитализации вследствие сердечной недостаточности | 458 (12,4) 3,87 | 519 (14,2) 4,45 | 0,87 (0,76; 0,98) p = 0,0264 Смерть вследствие СС заболевания | 194 (5, 3) 1, 56 | 214 (5, 8) 1, 74 | 0, 90 (0, 74; 1, 09) Нелетальный ИМ | 103 (2, 8) 0, 85 | 102 (2.8) 0, 85 | 0, 99 (0, 76; 1, 31) Нелетальный инсульт | 108 (2, 9) 0, 89 | 111 (3, 0) 0, 92 | 0, 97 (0, 74; 1, 26) Госпитализация вследствие сердечной недостаточности | 117 (3, 2) 0, 96 | 163 (4, 4) 1, 36 | 0, 71 (0, 56; 0, 90) Вторичная почечная комбинированная конечная точка и её компоненты | | | Совокупность событий почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ ≥ 40 % или смерти вследствие почечной недостаточности | 350 (9,5) 3, 15 | 395 (10, 8) 3, 58 | 0, 87 (0, 76; 1, 01) p = 0, 0689 ** Почечная недостаточность | 46 (1, 2) 0, 40 | 62 (1, 7) 0, 54 | 0, 72 (0,49;1,05) Стойкое снижение рСКФ ≥ 40 % | 338 (9, 2) 3, 04 | 385 (10, 5) 3, 49 | 0, 87 (0, 75; > 1, 00) Смерть вследствие почечной недостаточности | 0 - | 2 (< 0, 1) - | - Вторичная конечная точка эффективности | | | Смерть от любых причин | 333 (9, 0) 2, 68 | 370 (10, 1) 3, 01 | 0, 89 (0, 77; 1, 04) ** Госпитализация по любой причине | 1573 (42, 7) 16, 91 | 1605 (43, 8) 17, 52 | 0, 97 (0, 90; 1, 04) ** Совокупность событий почечной недостаточности, стойкого снижения рСКФ ≥ 57 % или смерти вследствие почечной недостаточности | 108 (2, 9) 0, 95 | 139 (3, 8) 1, 23 | 0, 77 (0, 60; 0, 99) **

* Терапия с применением 10 или 20 мг один раз в сутки в дополнение к максимальным переносимым дозам ингибиторов АПФ или БРА. ** p не является статистически значимым после корректировки на множественность.

Рис. 2. Время до первого случая смерти от СС заболеваний, нелетального ИМ, нелетального инсульта или госпитализации вследствие сердечной недостаточности в исследовании FIGARO-DKD.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Фириальта в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронической болезни почек (для получения информации о применении в педиатрии см. «Способ применения и дозы»).

Абсорбция

Финеренон почти полностью всасывается после перорального приёма. Всасывание происходит быстро, максимальная концентрация в плазме (Cₘₐₓ) достигается через 0,5–1,25 часа после приёма таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43,5 % благодаря метаболизму первого прохождения в стенке кишечника и печени. In vitro финеренон является субстратом транспортёра оттока Р-гликопротеина, который, однако, не считается релевантным для его поглощения in vivo вследствие высокой проницаемости финеренона.

Влияние приёма пищи. Приём пищи с высоким содержанием жиров и высокой калорийностью повышал AUC финеренона на 21 %, снижал Cₘₐₓ на 19 % и удлинял время достижения Cₘₐₓ до 2,5 часа. Поскольку это не считается клинически значимым, финеренон можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии (Vₛₛ) финеренона составляет 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91,7 %, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.

Биотрансформация

Приблизительно 90 % метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4 и 10 % — CYP2C8. В плазме было обнаружено четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Выведение финеренона из плазмы происходит быстро, период полувыведения (t½) составляет приблизительно от 2 до 3 часов. Системный клиренс финеренона в крови составляет приблизительно 25 л/ч. Около 80 % введённой дозы выводилось с мочой и приблизительно 20 % — с калом. Выведение происходило почти исключительно в форме метаболитов, тогда как экскреция неизменённого финеренона является второстепенным путём (< 1 % дозы — с мочой вследствие клубочковой фильтрации, < 0,2 % — с калом).

Линейность

Фармакокинетика финеренона является линейной в исследованном диапазоне доз от 1,25 до 80 мг таблеток, назначенных в однократной дозировке.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58 % были в возрасте от 65 лет, а 15 % — от 75 лет. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52 % были в возрасте от 65 лет, а 13 % — от 75 лет. В целом различий в безопасности или эффективности финеренона у этих пациентов и пациентов более молодого возраста в обоих исследованиях не наблюдалось. В исследовании I фазы (N = 48) здоровые участники пожилого возраста (≥ 65 лет) имели более высокие концентрации финеренона в плазме, чем более молодые здоровые участники (≤ 45 лет), при этом средние значения AUC и Cₘₐₓ были на 34 % и 51 % выше у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Популяционный фармакокинетический анализ не определил возраст как ковариату для AUC или Cₘₐₓ финеренона.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина (КлКр) от 60 до < 90 мл/мин) не влияло на AUC и Cₘₐₓ финеренона. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КлКр ≥ 90 мл/мин) влияние почечной недостаточности умеренной (КлКр от 30 до < 60 мл/мин) и тяжёлой (КлКр < 30 мл/мин) степени на AUC финеренона было сходным, с увеличением на 34–36 %. Нарушение функции почек умеренной или тяжёлой степени не влияло на Cₘₐₓ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вследствие высокого уровня связывания с белками плазмы не ожидается, что финеренон подвергается диализу.

Нарушение функции печени. Экспозиция финеренона у пациентов с циррозом и лёгким поражением печени не изменялась (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени умеренной степени нарушения функции печени по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы общая AUC финеренона и AUC несвязанного финеренона увеличивались на 38 % и 55 % соответственно, тогда как изменений Cₘₐₓ не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данных о пациентах с тяжёлой степенью нарушения функции печени нет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела. Популяционный фармакокинетический анализ определил массу тела как ковариату для Cₘₐₓ финеренона. У пациента с массой тела 50 кг по сравнению с пациентом, масса тела которого 100 кг, Cₘₐₓ оценивается как более высокая на 38–51 %. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не является оправданной (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Взаимосвязь «концентрация–эффект» для показателя соотношения альбумина и креатинина в моче (САК) во времени была охарактеризована моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высокой экспозиции. Предсказанное моделью время достижения полного (99 %) эффекта лекарственного средства в равновесном состоянии на САК составляло 138 дней. Фармакокинетический (ФК) период полувыведения составлял 2–3 часов, а ФК равновесное состояние достигалось через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические эффекты.

Клинические исследования без существенных взаимодействий между лекарственными средствами

Одновременное применение гемфиброзила (600 мг два раза в сутки), сильного ингибитора CYP2C8, повышало среднюю AUC и Cₘₐₓ финеренона в 1,1 и 1,2 раза соответственно. Это не считается клинически значимым. Предшествующая и сопутствующая терапия ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг один раз в сутки) не влияла на среднюю AUC и среднюю Cₘₐₓ финеренона. Одновременное применение антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мВ-экв) не влияло на среднюю AUC финеренона и снижало среднее значение Cₘₐₓ на 19 %. Это не считается клинически значимым. In vivo режим многократного приёма 20 мг финеренона один раз в сутки в течение 10 дней существенно не влиял на AUC субстрата CYP3A4 мидазолама. Таким образом, можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном. Однократная доза 20 мг финеренона также не имела клинически значимого влияния на AUC и Cₘₐₓ репаглинида, субстрата CYP2C8. Следовательно, финеренон не ингибирует CYP2C8. Было продемонстрировано отсутствие фармакокинетического взаимодействия между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-gp дигоксином. Многократные дозы финеренона 40 мг один раз в сутки не оказывали клинически значимого влияния на AUC и Cₘₐₓ розувастатина, субстрата белка резистентности рака молочной железы и органического анионтранспортного полипептида.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особого риска для человека на основе общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Препарат Фириалта показан для лечения хронической болезни почек (с альбуминурией), связанной с сахарным диабетом 2 типа, у взрослых. Результаты исследований в отношении почечных и сердечно-сосудистых событий см. в разделе «Фармакодинамика».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), например с итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном. Болезнь Аддисона. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Финеренон выводится почти исключительно путем окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 [90 %] с небольшим вкладом CYP2C8 [10 %]). Одновременное применение противопоказано. Сильные ингибиторы CYP3A4. Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Фириалта с итраконазолом, кларитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) (см. раздел «Противопоказания»), поскольку ожидается заметное увеличение экспозиции финеренона. Одновременное применение не рекомендуется. Сильные и умеренные индукторы CYP3A4. Не следует применять лекарственное средство Фириалта одновременно с рифампицином и другими сильными индукторами CYP3A4 (например с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, зверобоем) или с эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 заметно снизят концентрацию финеренона в плазме крови и приведут к снижению терапевтического эффекта (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови. Не следует применять лекарственное средство Фириалта одновременно с калийсберегающими диуретиками (например с амилоридом, триамтереном) и другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов (такими как эплеренон, есаксеренон, спиронолактон, канренон). Ожидается, что эти лекарственные средства повышают риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»). Грейпфрут. Грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять во время терапии финереноном, поскольку ожидается, что это приведет к увеличению концентрации финеренона в плазме крови за счет подавления CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение с оговорками. Умеренные ингибиторы CYP3A4. В клиническом исследовании одновременное применение эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводило к 3,5-кратному увеличению AUC финеренона и 1,9-кратному увеличению его Cₘₐₓ. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетки с контролируемым высвобождением по 240 мг 1 раз в сутки) привел к увеличению AUC и Cₘₐₓ финеренона в 2,7 и 2,2 раза соответственно. Уровень калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно при начале или изменении дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Слабые ингибиторы CYP3A4. Фармакокинетическое физиологически обоснованное моделирование показывает, что флувоксамин (100 мг два раза в сутки) увеличивает AUC финеренона (в 1,6 раза) и Cₘₐₓ (в 1,4 раза). Уровень калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно в начале терапии или при изменении дозы финеренона или ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Определенные лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Фириалта с препаратами калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови. Может потребоваться временное прекращение приема лекарственного средства Фириалта во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Антигипертензивные лекарственные средства. Риск артериальной гипотензии увеличивается при одновременном применении нескольких других антигипертензивных лекарственных средств. Таким пациентам рекомендуется контроль артериального давления.

Гиперкалиемия У пациентов, получавших терапию финереноном, наблюдалась гиперкалиемия (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии. Факторы риска включают низкую рСКФ, высокий уровень калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность более частого наблюдения за состоянием этих пациентов. Начало и продолжение терапии (см. раздел «Способ применения и дозы») Если уровень калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, не следует начинать терапию финереноном. Если уровень калия в сыворотке крови > 4,8 – 5,0 ммоль/л, может быть рассмотрено начало терапии финереноном с дополнительным контролем уровня калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови. Если уровень калия в сыворотке > 5,5 ммоль/л, лечение финереноном следует приостановить. Необходимо соблюдать стандартные рекомендации по лечению гиперкалиемии. Как только уровень калия в сыворотке крови составит ≤ 5,0 ммоль/л, лечение финереноном можно возобновить в дозировке 10 мг один раз в день. Контроль Повторно измеряют уровень калия в сыворотке крови и рСКФ у всех пациентов через 4 недель после начала терапии, возобновления терапии или увеличения дозы финеренона. После этого следует периодически и при необходимости оценивать уровень калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сопутствующая терапия Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при одновременном приеме лекарственных средств, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). См. также «Одновременное применение веществ, влияющих на экспозицию финеренона». Не следует одновременно применять финеренон с: - калийсберегающими диуретиками (например, амилорид, триамтерен) и - другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов ((АМКР), например, эплеренон, есаксеренон, спиронолактон, канренон). С осторожностью применяют финеренон и контролируют уровень калия в сыворотке крови при одновременном приеме с: - препаратами калия; - триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона. Нарушение функции почек Риск гиперкалиемии возрастает при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный контроль функции почек в соответствии со стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Начало терапии Не следует начинать терапию финереноном пациентам с рСКФ < 25 мл/мин/1,73 м 2, поскольку клинические данные ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Продолжение терапии Терапию финереноном следует прекратить у пациентов, у которых почечная недостаточность прогрессировала до терминальной стадии (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2), поскольку клинические данные ограничены. Нарушение функции печени Не следует начинать терапию финереноном пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата этим пациентам не изучалось (см. «Фармакокинетика»), но ожидается значительное увеличение экспозиции финеренона. Применение финеренона пациентам с умеренной печеночной недостаточностью может потребовать дополнительного контроля в связи с увеличением экспозиции финеренона. Следует рассмотреть возможность дополнительного контроля уровня калия в сыворотке крови и адаптацию мониторинга в соответствии с характеристиками пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Сердечная недостаточность Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (II–IV функциональные классы по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) были исключены из клинических исследований III фазы (см. «Фармакодинамика»). Одновременное применение веществ, влияющих на экспозицию финеренона Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 Не следует одновременно применять финеренон с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Грейпфрут Грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять во время лечения финереноном. (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эмбриофетальная токсичность Финеренон не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда тщательно взвешена польза для матери и риски для плода. Если женщина забеременела во время применения финеренона, её следует проинформировать о потенциальных рисках для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время терапии финереноном. Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии финереноном. Дополнительную информацию см. в разделах «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Доклинические данные по безопасности». Информация о вспомогательных веществах Лекарственный препарат Фириалта содержит лактозу Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, например с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат. Лекарственный препарат Фириалта содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии финереноном (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Нет данных о применении финеренона беременными женщинами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Лекарственный препарат Фириалта не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения финереноном. Если женщина забеременела во время приема финеренона, её следует проинформировать о потенциальных рисках для плода (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли финеренон или его метаболиты с грудным молоком. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные показали экскрецию финеренона и его метаболитов в молоко у животных. У крыс, подвергавшихся воздействию лекарственного средства этим путём, наблюдались побочные явления. Существование риска для новорождённых/младенцев нельзя исключать. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от терапии финереноном с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Нет данных о влиянии финеренона на фертильность у человека. Исследования на животных показали снижение фертильности самок при экспозициях, превышающих максимальные экспозиции у человека, что имеет низкую клиническую значимость.

Лекарственное средство Фириалта не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дозировка Рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона один раз в день. Начало терапии Необходимо измерить уровень калия в сыворотке крови и рСКФ, чтобы определить, можно ли начинать лечение финеренoном, и рассчитать начальную дозу. Если уровень калия в сыворотке крови ≤ 4,8 ммоль/л, можно начинать терапию финеренoном. Для контроля уровня калия в сыворотке крови см. ниже «Продолжение терапии». Если уровень калия в сыворотке крови > 4,8–5,0 ммоль/л, можно рассмотреть начало терапии финеренoном с дополнительным контролем уровня калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Если уровень калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л, то терапию финеренoном не следует начинать (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза финеренона основана на рСКФ и представлена в таблице 3. Таблица 3 Начало терапии финеренoном и рекомендуемая доза рСКФ (мл/мин/1,73 м 2) Начальная доза (один раз в день) ≥ 60 20 мг ≥ 25 до < 60 10 мг < 25 не рекомендуется Продолжение терапии Через 4 недели после начала или возобновления терапии финеренoном или увеличения дозы необходимо повторно измерить уровень калия и рСКФ в сыворотке крови (см. таблицу 4 для определения продолжения терапии финеренoном и корректировки дозы). После этого необходимо периодически и при необходимости измерять уровень калия в сыворотке крови в зависимости от характеристик пациента и уровня калия в сыворотке крови. Дополнительную информацию см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Таблица 4 Продолжение терапии финеренoном и корректировка дозы Текущая доза финеренона (один раз в день) 10 мг 20 мг Текущий уровень калия в сыворотке крови (ммоль/л) ≤ 4,8 Повысить до 20 мг финеренона один раз в день* Поддерживать дозировку 20 мг один раз в день > 4,8 до 5,5 Поддерживать дозировку 10 мг один раз в день Поддерживать дозировку 20 мг один раз в день > 5,5 Приостановить применение финеренона. Возможность возобновления терапии в дозе 10 мг 1 раз в день следует рассмотреть при уровне калия в сыворотке крови ≤ 5,0 ммоль/л. Приостановить применение финеренона. Возобновление терапии в дозе 10 мг 1 раз в день при уровне калия в сыворотке крови ≤ 5,0 ммоль/л. * Поддерживать дозировку 10 мг один раз в сутки, если рСКФ снизится > 30 % по сравнению с предыдущим измерением Пропущенная доза Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит, но только в тот же день. Пациент не должен принимать 2 дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Начало лечения Пациентам с рСКФ < 25 мл/мин/1,73 м 2 терапию финеренoном не следует начинать из-за ограниченных клинических данных (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Продолжение лечения Пациентам с рСКФ ≥ 15 мл/мин/1,73 м 2 терапию финеренoном можно продолжить с коррекцией дозы в зависимости от уровня калия в сыворотке крови. рСКФ следует измерить через 4 недели после начала терапии, чтобы определить, можно ли повысить начальную дозу до рекомендуемой суточной дозы 20 мг (см. «Дозировка, продолжение терапии» и таблицу 4). Из-за ограниченных клинических данных терапию финеренoном следует прекратить пациентам, у которых почечная недостаточность прогрессировала до терминальной стадии (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью: не следует начинать применение финеренона (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нет данных о применении. - умеренной печеночной недостаточностью: коррекция начальной дозы не требуется. Следует рассмотреть дополнительный контроль уровня калия в сыворотке крови и адаптировать контроль в соответствии с характеристиками пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). - легкой печеночной недостаточностью: коррекция начальной дозы не требуется. Сопутствующая терапия Для пациентов, принимающих финеренон одновременно с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4, препаратами калия, триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом, следует рассмотреть дополнительный контроль уровня калия в сыворотке крови и адаптацию контроля в соответствии с характеристиками пациента (см. раздел «Особенности применения»). Решение о терапии финеренoном следует принимать в соответствии с указаниями в таблице 4 («Дозировка, продолжение терапии»). Может потребоваться временное прекращение применения финеренона, если пациентам приходится принимать триметоприм или триметоприм/сульфаметоксазол. Дополнительную информацию см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Масса тела Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Применять перорально. Таблетки можно принимать, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Измельчение таблеток Пациентам, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Фириалта можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, например с яблочным пюре, непосредственно перед пероральным приемом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения финеренона детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

Наиболее вероятным проявлением передозировки, как ожидается, будет гиперкалиемия. Если развивается гиперкалиемия, следует начать стандартное лечение. Маловероятно, что финерентон будет эффективно выводиться с помощью гемодиализа, поскольку его фракция связывания с белками плазмы крови составляет примерно 90 %.

Резюме профиля безопасности Наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся при терапии лекарственным средством Фириалта, была гиперкалиемия (≥ 14 %), см. «Гиперкалиемия» ниже и раздел «Особенности применения». Безопасность применения лекарственного средства Фириалта пациентам с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа оценивали в ходе 2 ключевых исследований III фазы FIDELIO-DKD (диабетическая болезнь почек) и FIGARO-DKD. В исследовании FIDELIO-DKD 2827 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг один раз в день), а 2831 – плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 2,2 года. В исследовании FIGARO-DKD 3683 пациентов получали финеренон (10 или 20 мг один раз в сутки) со средней продолжительностью лечения 2,9 года. Побочные реакции, о которых сообщали, приведены в таблице 5 соответственно системе MedDRA по классам систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции сгруппированы в соответствии с их частотой в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 5 Побочные реакции MedDRA Система органов Очень часто Часто Нечасто Нарушения обмена веществ и питания Гиперкалиемия Гипонатриемия, гиперурикемия Сосудистые нарушения Артериальная гипотензия Патология кожи и подкожной клетчатки Зуд Результаты исследований Снижение скорости клубочковой фильтрации Снижение уровня гемоглобина Описание отдельных побочных реакций Гиперкалиемия В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD гиперкалиемия была зарегистрирована у 14 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 6,9 % пациентов, получавших плацебо. На первом месяце лечения в группе финеренона по сравнению с группой плацебо наблюдалось повышение среднего уровня сывороточного калия на 0,17 ммоль/л относительно исходного уровня, который в дальнейшем оставался стабильным. У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев гиперкалиемии были от легкой до умеренной степени и прошли. О серьезных случаях гиперкалиемии сообщалось чаще при применении финеренона (1,1 %), чем при применении плацебо (0,24 %). Концентрации калия в сыворотке > 5,5 ммоль/л и > 6,0 ммоль/л были зарегистрированы у 16,8 % и 3,3 % пациентов, получавших финеренон, и у 7,4 % и 1,24 % пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гиперкалиемия, приведшая к окончательному прекращению лечения, у пациентов, получавших финеренон, составила 1,7 % против 0,6 % в группе плацебо. Частота госпитализации из-за гиперкалиемии в группе финеренона составила 0,9 % против 0,2 % в группе плацебо. Для получения конкретных рекомендаций см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Артериальная гипотензия В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD артериальная гипотензия была зарегистрирована у 4,6 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,04 % пациентов, получавших плацебо. У 3 пациентов (< 0,1 %) лечение финереноном было окончательно прекращено из-за артериальной гипотензии. Частота госпитализации из-за артериальной гипотензии была одинаковой в группе финеренона и в группе плацебо (< 0,1 %). У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев артериальной гипотензии были легкой или умеренной степени и прошли. Средний систолический артериальный давление снизилось на 2–4 мм рт. ст., а средний диастолический артериальное давление снизилось на 1–2 мм рт. ст. через 1 месяц, оставаясь стабильным в дальнейшем. Гиперурикемия В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD явления гиперурикемии наблюдались у 5,1 % пациентов, получавших финеренон, по сравнению с 3,9 % пациентов, получавших плацебо. Ни одно из явлений не было оценено как серьезное и не привело к окончательному прекращению применения финеренона пациентами. В группе финеренона по сравнению с группой плацебо до 16-го месяца наблюдалось повышение среднего уровня мочевой кислоты на 0,3 ммоль/дл относительно исходного уровня, этот уровень со временем снизился. Не наблюдалось никакой разницы между группами финеренона и плацебо в отношении сообщений о явлениях подагры (3,0 %). Сниженная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD снижение СКФ было зарегистрировано у 5,3 % пациентов, принимавших финеренон, по сравнению с 4,2 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших финеренон, снижение СКФ, приводившее к окончательному прекращению приема препарата, было таким же, как у пациентов группы плацебо (0,2 %). Частота госпитализации из-за снижения СКФ была одинаковой в группе финеренона и в группе плацебо (< 0,1 %). У пациентов, получавших финеренон, большинство случаев снижения СКФ были легкой или умеренной степени и прошли. У пациентов, получавших финеренон, отмечено первоначальное снижение СКФ (в среднем на 2 мл/мин/1,73 м 2), которое со временем уменьшилось, по сравнению с соответствующим показателем в группе применения плацебо. Это снижение оказалось обратимым при непрерывном лечении. Снижение уровня гемоглобина В объединенных данных исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD применение финеренона было связано с абсолютным снижением среднего уровня гемоглобина, скорректированным по плацебо, на 0,154 г/дл и среднего гематокрита на 0,5 % через 4 месяца терапии. Частота случаев анемии сопоставима у пациентов, принимавших финеренон (6,5 %), и у пациентов, получавших плацебо (6,1 %). Частота серьезных случаев анемии была низкой у пациентов, получавших финеренон, и у пациентов, получавших плацебо (0,5 %). Изменения уровней гемоглобина и гематокрита были временными и соответствовали значениям, наблюдавшимся в группе, получавшей плацебо, примерно через 24–32 месяца. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров с календарной шкалой в картонной пачке. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров с календарной шкалой в картонной пачке.

По рецепту

Байер АГ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.