Фінмод 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФИНМОД ( FI NMOD )

действующее вещество: финголимод (fingolimod); 1 капсула содержит финголимода гидрохлорид, что эквивалентно 0,5 мг финголимода; вспомогательные вещества: целлюлоза порошкообразная, титана диоксид (Е 171), магния стеарат; твердая желатиновая капсула (состав: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула размером «4» с ярко-жёлтой крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «Н» на крышечке, нанесённой чёрными чернилами, и с надписью «F 7» на корпусе, нанесённой синими чернилами; заполнена порошком от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A A27.

Механизм действия Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита – финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th 17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках. Фармакодинамические эффекты В течение 4-6 часов после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества примерно 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного количества. 18 % пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл хотя бы однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Примерно 15-20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторной памяти, клеток, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта субгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного количества. Моноциты не подвергаются действию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются воздействию при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro на морских свинках и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Был сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована активацией внутрипрямляющего калиевого канала или G-белка, активируемого внутрипрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho киназы и кальцийзависимым механизмом. Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым соответственно по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилатирующую реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является фингомода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция фингомода происходит медленно (Т max – 12-16 часов) и экстенсивно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79-111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни приблизительно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы. Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию (С max ) или площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) фингомода. C max фингомода фосфата была увеличена на 34 %, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финмод можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Фингомод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови – 86 %. Фингомода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – < 17 %. Фингомод и фингомода фосфат активно связываются с белками (> 99 %). Фингомод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет приблизительно 1200±260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, которые получили однократно внутривенно дозу меченного радиоактивным йодом аналога фингомода, показало, что фингомод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали перорально препарат по 0,5 мг в сутки, средняя količество фингомода (и фингомода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была приблизительно в 10000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация фингомода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера фингомода фосфата. Фингомод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов фингомода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме фингомода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4. После однократного перорального приема [ 14 C] фингомода основными связанными с фингомодом компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются фингомод (23 %), фингомода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса фингомода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т 1/2 ) составляет 6–9 дней. Уровень фингомода и фингомода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения. После перорального применения приблизительно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Фингомод и фингомода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дней выведение принятой дозы составляет 89 %.

Линейность

Концентрации фингомода и фингомода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушения функции почек

Фармакокинетика фингомода и фингомода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду–Пью) не наблюдали изменений C max фингомода, но AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду–Пью) C max фингомода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика фингомода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Кажущийся период полувыведения фингомода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился приблизительно на 50 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Фингомод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду–Пью). Фингомод необходимо с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет ограничены, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация фингомода фосфата, очевидно, пропорционально увеличивается между 0,25 мг и 0,5 мг. Концентрация фингомода фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг фингомода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших фингомод 0,5 мг 1 раз в сутки. Нет данных о детях в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Фингомод показан в качестве монотерапии для модификации высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего течения рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет: - Пациенты с высокой активностью К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения как минимум одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде отмены приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта. - Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление при МРТ головного мозга одного или более очагов, накапливающих гадолиний, либо увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.

С индромом иммунодефицита. Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом до терапии). Тяжёлые и острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз). Противопоказано пациентам с новообразованиями. Противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью). Инфаркт миокарда, произошедший в период последних 6 месяцев. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia и класса III. Существующая или имеющаяся в анамнезе атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) второй степени типа Мобитц II или АВ-блокада третьей степени. Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал QTc ≥ 500 мс. Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). Существуют данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций. Вакцинация Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения препаратом Финмод, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Препараты, индуцирующие развитие брадикардии Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15 % в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финмод, следует обратиться за консультацией к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга не менее чем в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено. Введение однократной дозы финголимода вместе с изопреналином или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего. Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин). Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, efavirenz и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита как минимум в такой же степени. Поскольку это может потенциально влиять на эффективность, сопутствующее применение этих лекарственных средств следует назначать с осторожностью. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, перечисленные ниже лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы. Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими лекарственными средствами Транспортные белки. Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков. Циклоспорин. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода зафиксировано не было. Поэтому не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Пероральные контрацептивы. Вследствие сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию. Влияние на лабораторные тесты Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови вследствие их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Брадиаритмия Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). После применения первой дозы лекарственного средства снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 часу. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены меньше и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата в среднем частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были обычно временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение всех пациентов с ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода. Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. В случае развития симптомов послепрофильной брадиаритмии при необходимости следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема финголимода. Если частота сердечных сокращений на 6-м часу является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часов и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений будет составлять < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ покажет возникновение АВ-блокады второй степени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи). Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения препаратом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала применения препарата. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Финмод противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующей потерей сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (мужчины и дети мужского пола)), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»). Лечение препаратом Финмод у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение препарата Финмод пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения лекарственного средства пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения лекарственного средства также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале лечения препаратом Финмод может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Финмод в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами. Назначение препарата этим пациентам возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения препаратом Финмод рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Удлинение интервала QT Сообщалось о влиянии финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода; применение этого лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнала, указывающего на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, нет. Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT. Иммуносупрессия Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, повышающее у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в том числе на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае. Инфекции Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30 % от исходных значений. Это возникает вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. До начала лечения препаратом должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и не менее чем ежегодно далее, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2×10 9 /л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2×10 9 /л. Начало лечения лекарственным средством следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения. Действие препарата на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, нужно рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение применения лекарственного средства Финмод пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза-риск. После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение с целью выявления инфекции. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом. Герпесвирусные инфекции Серьезные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита применение препарата следует прекратить и назначить необходимое лечение соответствующей инфекции. До начала терапии препаратом Финмод необходимо оценить статус иммунитета пациентов к Varicella zoster virus, VZV (вирус ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против VZV, прошли тест на выявление антител к VZV. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения препаратом пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Финмод следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации. Криптококковые инфекции Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговом периоде, примерно после 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом необходимо. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия При лечении финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предшествующего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указать на заболевание до клинических признаков или симптомов. При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Вирус папилломы человека Зафиксировано возникновение инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода. Макулярный отек У 0,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения препарата пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациентов рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Поражение печени Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимом поражении печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после первой дозы, а также при длительном применении. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом. Действие финголимода не изучалось у пациентов с тяжелыми предсуществующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью), поэтому назначать его этим пациентам нельзя (см. раздел «Противопоказания»). Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения. Последние (полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения, а затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата. При отсутствии клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВГН в ˃ 3, но ˂ 5 раз без повышения уровня билирубина в сыворотке крови, требуется более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее повышение, и для того, чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз как минимум в 5 раз превышают ВГН или как минимум в 3 раз выше ВГН, что связано с любым повышением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Финмод следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (в том числе если обнаружена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата может быть возобновлен на основе тщательной оценки пользы и риска для пациента. У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота неясной причины, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов и уровень билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени отменить терапию. Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени. Хотя данных, позволяющих установить возрастание риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата у пациентов с предсуществующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финмод пациентам, имеющим в анамнезе значимое заболевание печени. Влияние на артериальное давление Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не допускались к участию в предрегистрационных клинических исследованиях, и следует соблюдать особые меры предосторожности при применении препарата Финмод пациентам с неконтролируемой гипертензией. У пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Поэтому во время лечения препаратом Финмод необходим регулярный мониторинг артериального давления. Респираторные эффекты Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата с 1-го месяца лечения и сохранялись стабильными впоследствии. Препарат Финмод следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких. Синдром обратимой задней энцефалопатии Зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно обратимы, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на PRES препарат следует отменить. Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на финголимод необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранен. Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат Обычно приём препарата Финмод можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Финмод. Натализумаб или терифлуномид Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финмод. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае. Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2‒3 месяцев после прекращения применения лекарственного средства. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации либо, как альтернатива, период вымывания не менее 3,5 месяца. Алемтузумаб Алемтузумаб оказывает глубокое и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого действия неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента. Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить. Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450 Следует с осторожностью применять финголимод совместно с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Новообразования Новообразования кожи Фиксировались случаи базальноклеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши и карциномы Меркеля, у пациентов, получавших финголимод (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6-12 месяцев, с учетом клинической оценки. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу. Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать о недопустимости избыточного воздействия солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фototерапию с УФ-B-излучением или PUVA-фотохимиотерапию. Лимфомы Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна–Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение финголимода. Женщины репродуктивного возраста Из-за риска для плода финголимод противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Тумефактивные поражения Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение приема финголимода врач должен рассматривать в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков. Возврат активности болезни (рикошет) после прекращения лечения финголимодом В постмаркетинговых наблюдениях тяжелое обострение заболевания наблюдалось редко – у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение до 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива очень высокой активности заболевания, а пациентов контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже). Прекращение терапии При принятии решения о прекращении лечения препаратом Финмод необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения ввиду периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения, хотя некоторым пациентам для полного выздоровления может понадобиться значительно больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему с финголимодом воздействию. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. выше). Если прекращение приема финголимода считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение периода прекращения терапии на наличие признаков возможного рикошета. Интерференция с серологическими тестами Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгрупп лимфоцитов у пациентов, применявших Финмод. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов. Дети Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таковым у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям. В частности, при назначении лекарственного средства Финмод детям следует отметить следующее: - Необходимо быть осторожными при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия» выше). Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. - В контролируемом педиатрическом исследовании D 2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетенного настроения и депрессии с большей частотой заболеваний у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции»). - Зафиксировано легкое изолированное повышение билирубина у детей, применявших данное лекарственное средство. - Педиатрическим пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финмод (см. «Инфекции» выше). - Есть очень ограниченное количество данных о применении препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2. В этих подгруппах необходима осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся из опыта клинических исследований. - Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения финголимодом женщины детородного возраста должны быть проинформированы о серьёзном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата, поскольку выведение финголимода из организма после прекращения лечения занимает примерно 2 месяцы, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода. При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возобновление активности заболевания. Беременность Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врождённых пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT). Чаще всего сообщалось о следующих основных дефектах: - врождённые заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло; - нарушения функции почек; - нарушения опорно-двигательного аппарата. Данных о влиянии финголимода на схватки и роды нет. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который воздействует финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в период эмбриогенеза. Итак, финголимод противопоказан в период беременности. Приём финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приёма препарата, рекомендуется прекратить применение финголимода. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование. Период грудного вскармливания Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2-3 раз превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьёзных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью. Фертильность Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности. Данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин нет.

Финголимод не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако головокружение или сонливость иногда могут возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение первых 6 часов применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование Рекомендуемая доза препарата Финмод – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки. Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела: - для детей с массой тела ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) внутрь 1 раз в сутки; - для детей с массой тела > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Детей, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг. При переходе суточной дозы с 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, что и в начале лечения. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае перерыва в лечении: • на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; • более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недель лечения; • более чем на 2 недели после одного месяца лечения. Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Препарат Финмод можно применять независимо от приема пищи. Капсулы всегда следует глотать неповрежденными, не открывая их. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Дозирование для отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста Препарат необходимо с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности его применения данной категории пациентов. Нарушение функции почек Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени. Нарушение функции печени Препарат Финмод не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с диабетом Применение финголимода у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Финмод следует с осторожностью применять пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Необходимо проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Безопасность и эффективность применения финголимода детям (в возрасте до 10 лет) не установлены. Имеющихся данных нет. Существуют ограниченные данные применения лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Однократные дозы, в 80 раз превышающие рекомендуемую дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приёма дозы 40 мг у 5 из 6 человек наблюдалось лёгкое ощущение сдавления или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей. Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приёма препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о замедленной атриовентрикулярной проводимости наряду с отдельными сообщениями о развитии временной полной АВ-блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особые указания» и «Нежелательные реакции»). Если передозировка происходит при первом применении препарата Финмод, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления не менее в течение первых 6 часов (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет или если на ЭКГ через 6 часов после приёма первой дозы выявлена АВ-блокада второй степени или выше, либо если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить не менее в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи. Диализ или заместительная плазмаферез не приводят к выведению финголимода из организма.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата финголимод в дозе 0,5 мг. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Внутри каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их серьезности. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы): часто – базальноклеточный рак; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточный рак****; очень редко – саркома Капоши****; неизвестно – карцинома Меркеля***. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения; неизвестно – аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***. Со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***. Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – подавленное настроение. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судороги; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*; неизвестно – тяжелое обострение заболевания (рикошет) после отмены финголимода***. Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек. Кардиологические нарушения: часто – брадикардия, АВ-блокада; очень редко – инверсия зубца T***. Со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто – кашель; часто – одышка. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея; нечасто – тошнота***. Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – острая печеночная недостаточность***. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экзема, алопеция, зуд. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в спине; часто – миалгия, артралгия. Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто – астения. Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: очень часто – повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ, АСТ); часто – снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови; нечасто – уменьшение количества нейтрофилов. *Категория частоты основана на расчетной экспозиции примерно 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. **ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. ***Побочные реакции из спонтанных сообщений и литературы. ****Категория определения частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг (mg) более чем у 24 000 пациентов во время клинических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций Инфекции Общая частота возникновения инфекций при применении финголимода в дозе 0,5 мг была схожей с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, получавших финголимод. Несколько случаев дисseminированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг. В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из которых были летальными. Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной ВПЧ, включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. Ввиду иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода. Макулярный отек Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг и в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены финголимода. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался. Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском развития макулярного отека, не изучали. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2,5 мг у 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза. Брадиаритмия Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений – на 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия обычно была бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада первой степени (длительные PR-интервалы на ЭКГ) возникала после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов во время проведения клинических испытаний задержка атриовентрикулярной проводимости встречалась у 4,7 % пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8 % пациентов, получавших внутримышечно интерферон бета‑1а, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада второй степени наблюдалась у менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматичной атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I. Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы наблюдали возникновение единичных отсроченных явлений, в том числе временную асистолию и летальный случай по неустановленной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом финголимода не определена. Артериальное давление Сообщалось, что применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, наблюдавшимся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, что могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»). Функция печени Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. У пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровня трансаминаз отмечалось в любой момент в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения применения финголимода. У небольшого количества пациентов, у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к нормальному в течение примерно 5 месяцев. Нарушения со стороны нервной системы Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях. Сосудистые реакции У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий. Респираторная система Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялось стабильным впоследствии. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7 % для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % – для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составило 3,3 % для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % – для пациентов, получавших плацебо. Лимфомы Были случаи развития лимфом различных видов, включая летальный случай у пациента с В-клеточной лимфомой, позитивной на вирус Эпштейна–Барр (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимода остается неопределенной. Гемофагоцитарный синдром Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями. Дети В контролируемом педиатрическом исследовании D 2311 профиль безопасности детей (в возрасте от 10 до 18 лет), получавших 0,25 мг финголимода или 0,5 мг ежедневно, в целом был схож с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. В этой подгруппе требуется осторожность ввиду очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании. В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета‑1а. Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты в популяции пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод. Отмечено легкое изолированное повышение билирубина у детей, применявших финголимод. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формуляйшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/ Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.